糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展課件

糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展AdvancesinResearchonNeuralMechanismofDiabeticGastroparesis糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展AdvancesinRese1目錄摘要前言正文問題和展望目錄摘要21.摘要（abstract）探討糖尿病胃輕癱的神經(jīng)機制相關(guān)理論，總結(jié)其研究進展，為現(xiàn)代臨床治療該病提供理論依據(jù)。目的01查閱近十年（2007-2017）有關(guān)該病的國內(nèi)外相關(guān)文獻，結(jié)合近年來腸道動力研究的進展，分析其發(fā)病的神經(jīng)機制。方法02目前關(guān)于DGP發(fā)病的確切神經(jīng)機制仍未完全明確,現(xiàn)主要認為與自主神經(jīng)、內(nèi)在神經(jīng)、受體及信號傳導功能病變、胃非神經(jīng)細胞有關(guān)。結(jié)果03糖尿病胃輕癱是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥，其神經(jīng)機制是一個復雜的病理生理過程，其病變不僅局限于神經(jīng)本身，也可出現(xiàn)在突觸、受體及神經(jīng)遞質(zhì)等相關(guān)調(diào)控因素，是多種因素共同作用的結(jié)果。結(jié)論041.摘要（abstract）探討糖尿病胃輕癱的神經(jīng)機制相關(guān)理32.前言1.糖尿病胃輕癱概況2.發(fā)病機制及神經(jīng)機制1.定義2.主要癥狀3.影響4.流行病學研究2.前言1.定義4糖尿病胃輕癱1.定義：糖尿病胃輕癱（DiabeticGastroparesis，DGP）又稱糖尿病胃麻痹，是1958年由Kassander首先明確定義的糖尿病常見的消化道慢性并發(fā)癥，是在糖尿病病程中出現(xiàn)的以非機械性梗阻所致的胃排空延遲為主要特點的癥候。2.主要癥狀主要表現(xiàn)為厭食、噯氣、嘔吐、惡心、嘔吐、早飽、腹脹及上腹部疼痛等。3.影響胃輕癱不僅導致患者營養(yǎng)不良，還會影響藥物吸收，導致血糖控制不佳，影響患者的生活質(zhì)量。糖尿病胃輕癱1.定義：5糖尿病胃輕癱4.流行病學研究國外文獻：30%～50%病史較長的T1DM和2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)患者存在胃排空延遲。有報道顯示，T1DM患者胃動力障礙的發(fā)生率(33.3%)顯著高于T2DM患者(7．5%)。DGP的消化道不適癥狀與血糖控制不佳及其晚期并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，影響近10%的T1DM患者。國內(nèi)文獻:2型糖尿病住院患者的胃排空延遲發(fā)生率為50％，其中伴有胃腸道癥狀和心血管自主神經(jīng)病變的糖尿病患者的胃輕癱發(fā)病率分別高達69.9％和80％。糖尿病胃輕癱4.流行病學研究6糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展課件7糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展課件83.正文1.自主神經(jīng)病變2.內(nèi)在神經(jīng)病變3.受體及信號傳導功能病變4.胃非神經(jīng)細胞病變迷走神經(jīng)病變神經(jīng)細胞變性肌間神經(jīng)元損傷NO的調(diào)節(jié)作用M受體的特異性改變胃SMCs信號通路異常ICCs減少或缺失3.正文1.自主神經(jīng)病變迷走神經(jīng)病變肌間神經(jīng)元損傷M受93.1自主神經(jīng)病變自主神經(jīng)又稱植物神經(jīng)，是內(nèi)臟神經(jīng)中的運動神經(jīng)，可根據(jù)功能和藥理特點分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。交感神經(jīng)對胃腸運動及分泌起抑制作用，副交感神經(jīng)有興奮胃腸運動及分泌的作用，可見自主神經(jīng)在胃腸運動過程中起重要調(diào)控作用。自主神經(jīng)病變也可影響胰高血糖素、生長抑素、腎上腺素和皮質(zhì)激素等從胰、腸、肝的釋放,導致胃動力異常。3.1自主神經(jīng)病變103.1自主神經(jīng)病變1.迷走神經(jīng)病變2.神經(jīng)細胞變性3.1自主神經(jīng)病變111.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)病變可能是導致糖尿病胃輕癱的重要因素。1.病理學改變：2.實驗研究：給糖尿病胃輕癱病人進行假飼試驗，顯示胃酸分泌減少或反應遲鈍，但五肽胃泌素激發(fā)試驗時胃酸可達正常水平，因假飼刺激胃酸分泌是通過迷走神經(jīng)反射完成，而五肽胃泌素則直接刺激壁細胞分泌，所以假飼試驗胃酸分泌下降可認為是迷走神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，迷走神經(jīng)受損是引起胃固體食物潴留的關(guān)鍵。[1]DGP的胃排空延緩常與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后患者表現(xiàn)類似，其機制可能與迷走神經(jīng)脫髓鞘病變致傳導障礙有關(guān)。[1]藍宇．糖尿病胃輕癱．神經(jīng)胃腸病學與動力:基礎(chǔ)與臨床．2007:729－743迷走神經(jīng)的無髓鞘軸突密度降低，殘留的軸突直徑變小，被大量膠原包圍1.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)病變可能是導致糖尿病胃輕癱的重要因121.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)軸突發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘病變胃的基本電節(jié)律傳播減慢胃底緊張性收縮減弱引起胃蠕動和分泌功能下降胃排空延遲1.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)軸突發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘病變胃的基本電節(jié)133.1自主神經(jīng)病變1.迷走神經(jīng)病變2.神經(jīng)細胞變性3.1自主神經(jīng)病變142.神經(jīng)細胞變性糖尿病胃輕癱患者血糖增高會引起山梨醇旁路代謝增強,從而使山梨醇增多導致神經(jīng)細胞變性。因此神經(jīng)細胞變性可能成為引起糖尿病胃輕癱機制之一。組織學改變：實驗研究：有研究證實高血糖可通過激活葡萄糖多元醇通路產(chǎn)生大量山梨醇、競爭性抑制肌醇的攝入以及氧化應激等途徑對神經(jīng)產(chǎn)生毒害作用[2]Vitta發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，高血糖誘導氧化應激會引起神經(jīng)細胞的侵襲性退化及凋亡[3]Torres發(fā)現(xiàn)該機制可能通過多元醇途徑的作用,細胞內(nèi)的山梨醇增加和肌醇減少,導致神經(jīng)細胞變性、神經(jīng)細胞中的氧化氮合酶表達缺失、胃腸道神經(jīng)元表達缺失,進而導致自主神經(jīng)發(fā)生階段性脫髓鞘的改變。[4]［3］VittalH，F(xiàn)arrugiaG，GomezG，etal．Mechanismsofdisease:thepathologicalbasisofgastroparesis—areviewofexperimentalandclinicalstudies［J］．NatClinPractGastroenterolHepatol，2007，4(6):336－346．

[4]TorresMP，ChakrabortyS，SouchekJ，etal．Mucin－basedtargetedpancreaticcancertherapy［J］．CurrPharmDes，2012，18(17):2472－2481神經(jīng)叢變性，神經(jīng)元和軸突減少，淋巴細胞和漿細胞等炎癥細胞浸潤，神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生。2.神經(jīng)細胞變性糖尿病胃輕癱患者血糖增高會引起山梨醇旁路代152.神經(jīng)細胞變性對動對動力協(xié)調(diào)有重要影對動力協(xié)調(diào)有重要影響的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)元響力協(xié)調(diào)有重要影響細胞變性神經(jīng)元數(shù)目減少神經(jīng)元表達缺失胃蠕動和分泌功能下降胃排空延遲對動力協(xié)調(diào)有重要影響的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)元2.神經(jīng)細胞變性對動對動力協(xié)調(diào)有重要影對動力協(xié)調(diào)有重要影響163.2.內(nèi)在神經(jīng)病變DGP神經(jīng)損傷不僅存在于自主神經(jīng)，還存在于胃腸內(nèi)神經(jīng)。內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)又稱腸神經(jīng)系統(tǒng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem,ENS)是胃腸壁內(nèi)獨立于大腦,控制胃腸運動,調(diào)節(jié)胃腸分泌和吸收的神經(jīng)系統(tǒng),含有大量腦腸肽的神經(jīng)元.ENS受損直接影響胃腸蠕動功能，DGP作為糖尿病并發(fā)癥與ENS受損密不可分。3.2.內(nèi)在神經(jīng)病變172.內(nèi)在神經(jīng)病變1.肌間神經(jīng)元損傷2.NO的調(diào)節(jié)作用2.內(nèi)在神經(jīng)病變181.肌間神經(jīng)元損傷病理學改變：糖尿病患者內(nèi)在神經(jīng)軸突出現(xiàn)階段性脫髓鞘病變，神經(jīng)節(jié)超微結(jié)構(gòu)和非特異性樹突腫脹，腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)存在結(jié)構(gòu)上的細微變化。實驗研究：Pasricha等取一確診的DGP患者和一對照病例的全層胃組織，分別對其神經(jīng)纖維、抑制性神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元進行標記，結(jié)果顯示，抑制性神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的標記物表達較對照組明顯降低，表明DGP患者主要為肌間神經(jīng)叢抑制性神經(jīng)元的損傷。[5]DU發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠結(jié)腸中抑制性神經(jīng)元一氧化氮合成酶(neuronalnitricoxidesynthase,nNOS)、激動性神經(jīng)元乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（cholineacetyltransferase,CHAT)、參與調(diào)節(jié)腸神經(jīng)元成熟及存活的膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）激磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase,PI3K)顯著減少.[6]1.肌間神經(jīng)元損傷病理學改變：192.內(nèi)在神經(jīng)病變1.肌間神經(jīng)元損傷2.NO的調(diào)節(jié)作用2.內(nèi)在神經(jīng)病變202.NO的調(diào)節(jié)作用正常的胃腸功能需要胃腸內(nèi)神經(jīng)元釋放的抑制神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）和血管活性腸肽，興奮神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和P物質(zhì)，相互維持在一個平衡狀態(tài).DGP患者和動物模型中胃內(nèi)神經(jīng)產(chǎn)生NO低于正常水平，提示NO與DGP的發(fā)病機制密切相關(guān)。目前認為一氧化氮（NO）在神經(jīng)病變發(fā)生過程中有重要作用。在鏈唑霉素造模的糖尿病大鼠模型中存在胃的舒張功能下降、nNOs的表達下降以及胃腸肌叢神經(jīng)元的活性降低[7]。一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，nNOs）是NO合成的關(guān)鍵酶，糖尿病患者胃內(nèi)神經(jīng)元nNOs表達及其活性下降，均可使胃腸神經(jīng)產(chǎn)生的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO合成減少.Korenaga等[6]發(fā)現(xiàn)，糖基化終末產(chǎn)物可抑制胃腸神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）的活性。[8][7]ChandrasekharanB，SrinivasanS.Diabetesandtheentericnervoussystem[J].NeurogastroenterolMotil，2007，19：951-960.KorenagaSuppressionofnNOSexpressioninratentericneuronesbythereceptorforadvancedglycationend-products[J].[8]NeurogastroenterolMotil$2006$18"5&392-400.

2.NO的調(diào)節(jié)作用正常的胃腸功能需要胃腸內(nèi)神經(jīng)元釋放的抑制神212.內(nèi)在神經(jīng)病變內(nèi)在神經(jīng)病變的致病機制肌間神經(jīng)元損傷抑制神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）減少胃腸道內(nèi)的自主神經(jīng)功能發(fā)生變化胃腸道功能紊亂2.內(nèi)在神經(jīng)病變內(nèi)在神經(jīng)病變的致病機制肌間神經(jīng)元損傷胃腸道內(nèi)223.3受體及信號傳導功能病變1.M受體的特異性改變2.胃SMCs信號通路異常3.3受體及信號傳導功能病變231.M受體的特異性改變DGP患者胃竇部動力減低是由于該部位對乙酰膽堿所致收縮效益減弱所致，因為胃竇動力降低同突觸后水平受體的特異性改變以及同受體耦聯(lián)的鳥苷酸義宏結(jié)合蛋白的改變有關(guān)。這從另一方面說明胃腸道神經(jīng)病變不僅存在于自主神經(jīng)或內(nèi)在神經(jīng)本身高也可存在于受體部位。Soulie利用鏈脲佐菌素腹腔注射誘導的糖尿病大鼠及自然的db/db糖尿病小鼠離體胃竇部平滑肌細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)胃竇部動力降低是由于該部位對乙酰膽堿的收縮效應減弱所致。因為胃竇部動力降低同突觸后水平M受體的特異性改變以及同M受體偶聯(lián)的GTP結(jié)合蛋白的改變有關(guān)。這進一步說明胃腸道神經(jīng)病變不僅存在于自主神經(jīng)或內(nèi)在神經(jīng)本身，也可能存在于受體部位。1.M受體的特異性改變DGP患者胃竇部動力減低是由于該部位243.3受體及信號傳導功能病變1.M受體的特異性改變2.胃SMCs信號通路異常3.3受體及信號傳導功能病變252.胃SMCs信號通路異常近年來發(fā)現(xiàn)，DGP胃腸道平滑肌舒張的信號通路上存在異常。形態(tài)學改變：實驗研究：胥建輝發(fā)現(xiàn)大鼠胃平滑肌細胞BKCa開放概率及開放幅度增加，平滑肌細胞KCNMB1蛋白表達增加。DGP發(fā)病與胃平滑肌細胞BKCaβ1亞基蛋白表達上調(diào)及通道功能活動增強有關(guān)，β1亞基蛋白可能通過調(diào)節(jié)BKCa功能活動，BKCa功能活動增強，可能引起平滑肌張力下降，大鼠胃排空延遲，參與DGP的發(fā)生。[11]。Bhetwal研究證明胃平滑肌信號轉(zhuǎn)導受損是導致胃腸動力的重要因素，但具體機制目前仍在進行研究。[12][10]趙宏賢，陳霞，楊燕，等．糖尿病胃輕癱大鼠胃平滑肌細胞超微結(jié)構(gòu)變化［J］．現(xiàn)代預防醫(yī)學，2008，35(9):1764－1766[11]胥建輝，糖尿病胃輕癱大鼠胃平滑肌細胞BKCa通道的變化[J]中國病理生理雜志2015，31(7):1288-1293[12]BhetwalBP，AnC，BakerSA，etal．ImpairedcontractileresponsesandalteredexpressionandphosphorylationofCa2+sensitizationproteinsingastricantrumsmoothmusclesfromob/obmice［J］胃平滑肌層變薄，平滑肌細胞空泡變性、胞質(zhì)溶解、線粒體腫脹，并有不同程度的肌細胞排列紊亂等。平滑肌舒張異常，導致胃排空延遲。[10]2.胃SMCs信號通路異常近年來發(fā)現(xiàn)，DGP胃腸道平滑肌舒張262.胃SMCs信號通路異常

β1亞基蛋白BKCa胃SMCs↑↓DGP2.胃SMCs信號通路異常β1亞基蛋白BKCa胃SMC273.4胃非神經(jīng)細胞病變主要為Cajal間質(zhì)細胞缺失或減少，Cajal細胞(interstitialcellsofcajal，ICC)是分布于消化道自主神經(jīng)末梢和平滑肌細胞之間的一類以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于胃腸道、具有產(chǎn)生并傳播慢波、介導神經(jīng)傳導的特殊細胞。Cajal間質(zhì)細胞是胃腸道的起搏細胞其不僅能起搏有節(jié)律的胃電活動，還能將產(chǎn)生的電節(jié)律傳遞給平滑肌細胞。現(xiàn)普遍認為Cajal間質(zhì)細胞缺失或減少在糖尿病性胃輕癱的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。3.4胃非神經(jīng)細胞病變主要為Cajal間質(zhì)細胞缺失或減少283.4胃非神經(jīng)細胞病變Grover等對40例胃輕癱患者的胃組織研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)ICC細胞數(shù)量減少，殘余ICC細胞損傷。[13]Wang等對STZ誘導的糖尿病大鼠胃竇進行免疫組化及電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，胃竇ICC細胞明顯減少。殘余ICC細胞呈現(xiàn)板層小體及部分空泡性改變并具有纖維樣改變趨勢，此外，ICC與神經(jīng)之間的連接明顯減少。因此推測ICC細胞損傷與糖尿病胃腸動力障礙有直接關(guān)系。[14]CC引發(fā)DGP的神經(jīng)機制：ICC的起搏或者傳導功能發(fā)生了改變ICC數(shù)目減少ICC與平滑肌細胞以及神經(jīng)末梢之間縫隙連接減少胃電解率紊亂DGP3.4胃非神經(jīng)細胞病變Grover等對40例胃輕癱患者的29神經(jīng)機制

血糖神經(jīng)細胞內(nèi)的糖醇堆集，循環(huán)系統(tǒng)障礙血氧、營養(yǎng)供應↓受體及信號傳導功能病變胃非神經(jīng)細胞病變自主神經(jīng)病變內(nèi)在神經(jīng)病變迷走神經(jīng)軸突節(jié)段性脫髓鞘病變

胃電節(jié)律傳播↓細胞變性神經(jīng)元數(shù)目↓神經(jīng)元表達↓胃蠕動和分泌功能↓

（NO）↓肌間神經(jīng)元損傷胃腸道功能紊亂M受體異常BKCa↑胃排空延遲胃ＳＣＭｓ↓ICC↓胃電解率紊亂DGP神經(jīng)機制血糖神經(jīng)細胞內(nèi)的糖醇堆集，循環(huán)系統(tǒng)障礙血氧、營養(yǎng)供304.問題與展望

綜上所述，DGP的神經(jīng)機制是多種因素共同作用的結(jié)果。胃腸神經(jīng)病變可能與糖尿病患者體內(nèi)氧化應激、多元醇代謝增強和蛋白激酶C的激活導致微血管病變和神經(jīng)功能異常有關(guān)。神經(jīng)病變被認為是引發(fā)ＤＧＰ的重要因素之一。其神經(jīng)機制主要包括自主神經(jīng)病變、胃腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)病變、ICC結(jié)構(gòu)和功能異常等，自主神經(jīng)和ICC在DGP發(fā)病機制中的作用已基本闡明，受體及信號傳導功能病變機制尚不清楚，深入研究該機制將成為今后研究DGP發(fā)病機制和治療的重點和方向?？傊?，隨著糖尿病的高發(fā)，DGP發(fā)病率越來越高，嚴重影響到糖尿病患者的血糖控制及生活質(zhì)量。糖尿病胃輕癱的治療沒有特異性藥物，目前使用的治療藥物多是對癥治療。中藥因其副作用小、療效顯著得到越來越多的關(guān)注。因此治療DGP中西醫(yī)結(jié)合治療DGP的前景是誘人的，相信通過將新技術(shù)新方法逐步運用在治療DGP研究中，必將進一步加深對DGP的認識，從而尋找出治療DGP的最佳途徑。4.問題與展望綜上所述，DGP的神經(jīng)機制是多種因素共同31糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展課件32糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展AdvancesinResearchonNeuralMechanismofDiabeticGastroparesis糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展AdvancesinRese33目錄摘要前言正文問題和展望目錄摘要341.摘要（abstract）探討糖尿病胃輕癱的神經(jīng)機制相關(guān)理論，總結(jié)其研究進展，為現(xiàn)代臨床治療該病提供理論依據(jù)。目的01查閱近十年（2007-2017）有關(guān)該病的國內(nèi)外相關(guān)文獻，結(jié)合近年來腸道動力研究的進展，分析其發(fā)病的神經(jīng)機制。方法02目前關(guān)于DGP發(fā)病的確切神經(jīng)機制仍未完全明確,現(xiàn)主要認為與自主神經(jīng)、內(nèi)在神經(jīng)、受體及信號傳導功能病變、胃非神經(jīng)細胞有關(guān)。結(jié)果03糖尿病胃輕癱是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥，其神經(jīng)機制是一個復雜的病理生理過程，其病變不僅局限于神經(jīng)本身，也可出現(xiàn)在突觸、受體及神經(jīng)遞質(zhì)等相關(guān)調(diào)控因素，是多種因素共同作用的結(jié)果。結(jié)論041.摘要（abstract）探討糖尿病胃輕癱的神經(jīng)機制相關(guān)理352.前言1.糖尿病胃輕癱概況2.發(fā)病機制及神經(jīng)機制1.定義2.主要癥狀3.影響4.流行病學研究2.前言1.定義36糖尿病胃輕癱1.定義：糖尿病胃輕癱（DiabeticGastroparesis，DGP）又稱糖尿病胃麻痹，是1958年由Kassander首先明確定義的糖尿病常見的消化道慢性并發(fā)癥，是在糖尿病病程中出現(xiàn)的以非機械性梗阻所致的胃排空延遲為主要特點的癥候。2.主要癥狀主要表現(xiàn)為厭食、噯氣、嘔吐、惡心、嘔吐、早飽、腹脹及上腹部疼痛等。3.影響胃輕癱不僅導致患者營養(yǎng)不良，還會影響藥物吸收，導致血糖控制不佳，影響患者的生活質(zhì)量。糖尿病胃輕癱1.定義：37糖尿病胃輕癱4.流行病學研究國外文獻：30%～50%病史較長的T1DM和2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)患者存在胃排空延遲。有報道顯示，T1DM患者胃動力障礙的發(fā)生率(33.3%)顯著高于T2DM患者(7．5%)。DGP的消化道不適癥狀與血糖控制不佳及其晚期并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，影響近10%的T1DM患者。國內(nèi)文獻:2型糖尿病住院患者的胃排空延遲發(fā)生率為50％，其中伴有胃腸道癥狀和心血管自主神經(jīng)病變的糖尿病患者的胃輕癱發(fā)病率分別高達69.9％和80％。糖尿病胃輕癱4.流行病學研究38糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展課件39糖尿病胃輕癱神經(jīng)機制研究進展課件403.正文1.自主神經(jīng)病變2.內(nèi)在神經(jīng)病變3.受體及信號傳導功能病變4.胃非神經(jīng)細胞病變迷走神經(jīng)病變神經(jīng)細胞變性肌間神經(jīng)元損傷NO的調(diào)節(jié)作用M受體的特異性改變胃SMCs信號通路異常ICCs減少或缺失3.正文1.自主神經(jīng)病變迷走神經(jīng)病變肌間神經(jīng)元損傷M受413.1自主神經(jīng)病變自主神經(jīng)又稱植物神經(jīng)，是內(nèi)臟神經(jīng)中的運動神經(jīng)，可根據(jù)功能和藥理特點分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。交感神經(jīng)對胃腸運動及分泌起抑制作用，副交感神經(jīng)有興奮胃腸運動及分泌的作用，可見自主神經(jīng)在胃腸運動過程中起重要調(diào)控作用。自主神經(jīng)病變也可影響胰高血糖素、生長抑素、腎上腺素和皮質(zhì)激素等從胰、腸、肝的釋放,導致胃動力異常。3.1自主神經(jīng)病變423.1自主神經(jīng)病變1.迷走神經(jīng)病變2.神經(jīng)細胞變性3.1自主神經(jīng)病變431.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)病變可能是導致糖尿病胃輕癱的重要因素。1.病理學改變：2.實驗研究：給糖尿病胃輕癱病人進行假飼試驗，顯示胃酸分泌減少或反應遲鈍，但五肽胃泌素激發(fā)試驗時胃酸可達正常水平，因假飼刺激胃酸分泌是通過迷走神經(jīng)反射完成，而五肽胃泌素則直接刺激壁細胞分泌，所以假飼試驗胃酸分泌下降可認為是迷走神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，迷走神經(jīng)受損是引起胃固體食物潴留的關(guān)鍵。[1]DGP的胃排空延緩常與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后患者表現(xiàn)類似，其機制可能與迷走神經(jīng)脫髓鞘病變致傳導障礙有關(guān)。[1]藍宇．糖尿病胃輕癱．神經(jīng)胃腸病學與動力:基礎(chǔ)與臨床．2007:729－743迷走神經(jīng)的無髓鞘軸突密度降低，殘留的軸突直徑變小，被大量膠原包圍1.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)病變可能是導致糖尿病胃輕癱的重要因441.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)軸突發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘病變胃的基本電節(jié)律傳播減慢胃底緊張性收縮減弱引起胃蠕動和分泌功能下降胃排空延遲1.迷走神經(jīng)病變迷走神經(jīng)軸突發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘病變胃的基本電節(jié)453.1自主神經(jīng)病變1.迷走神經(jīng)病變2.神經(jīng)細胞變性3.1自主神經(jīng)病變462.神經(jīng)細胞變性糖尿病胃輕癱患者血糖增高會引起山梨醇旁路代謝增強,從而使山梨醇增多導致神經(jīng)細胞變性。因此神經(jīng)細胞變性可能成為引起糖尿病胃輕癱機制之一。組織學改變：實驗研究：有研究證實高血糖可通過激活葡萄糖多元醇通路產(chǎn)生大量山梨醇、競爭性抑制肌醇的攝入以及氧化應激等途徑對神經(jīng)產(chǎn)生毒害作用[2]Vitta發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，高血糖誘導氧化應激會引起神經(jīng)細胞的侵襲性退化及凋亡[3]Torres發(fā)現(xiàn)該機制可能通過多元醇途徑的作用,細胞內(nèi)的山梨醇增加和肌醇減少,導致神經(jīng)細胞變性、神經(jīng)細胞中的氧化氮合酶表達缺失、胃腸道神經(jīng)元表達缺失,進而導致自主神經(jīng)發(fā)生階段性脫髓鞘的改變。[4]［3］VittalH，F(xiàn)arrugiaG，GomezG，etal．Mechanismsofdisease:thepathologicalbasisofgastroparesis—areviewofexperimentalandclinicalstudies［J］．NatClinPractGastroenterolHepatol，2007，4(6):336－346．

[4]TorresMP，ChakrabortyS，SouchekJ，etal．Mucin－basedtargetedpancreaticcancertherapy［J］．CurrPharmDes，2012，18(17):2472－2481神經(jīng)叢變性，神經(jīng)元和軸突減少，淋巴細胞和漿細胞等炎癥細胞浸潤，神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生。2.神經(jīng)細胞變性糖尿病胃輕癱患者血糖增高會引起山梨醇旁路代472.神經(jīng)細胞變性對動對動力協(xié)調(diào)有重要影對動力協(xié)調(diào)有重要影響的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)元響力協(xié)調(diào)有重要影響細胞變性神經(jīng)元數(shù)目減少神經(jīng)元表達缺失胃蠕動和分泌功能下降胃排空延遲對動力協(xié)調(diào)有重要影響的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)元2.神經(jīng)細胞變性對動對動力協(xié)調(diào)有重要影對動力協(xié)調(diào)有重要影響483.2.內(nèi)在神經(jīng)病變DGP神經(jīng)損傷不僅存在于自主神經(jīng)，還存在于胃腸內(nèi)神經(jīng)。內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)又稱腸神經(jīng)系統(tǒng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem,ENS)是胃腸壁內(nèi)獨立于大腦,控制胃腸運動,調(diào)節(jié)胃腸分泌和吸收的神經(jīng)系統(tǒng),含有大量腦腸肽的神經(jīng)元.ENS受損直接影響胃腸蠕動功能，DGP作為糖尿病并發(fā)癥與ENS受損密不可分。3.2.內(nèi)在神經(jīng)病變492.內(nèi)在神經(jīng)病變1.肌間神經(jīng)元損傷2.NO的調(diào)節(jié)作用2.內(nèi)在神經(jīng)病變501.肌間神經(jīng)元損傷病理學改變：糖尿病患者內(nèi)在神經(jīng)軸突出現(xiàn)階段性脫髓鞘病變，神經(jīng)節(jié)超微結(jié)構(gòu)和非特異性樹突腫脹，腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)存在結(jié)構(gòu)上的細微變化。實驗研究：Pasricha等取一確診的DGP患者和一對照病例的全層胃組織，分別對其神經(jīng)纖維、抑制性神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元進行標記，結(jié)果顯示，抑制性神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的標記物表達較對照組明顯降低，表明DGP患者主要為肌間神經(jīng)叢抑制性神經(jīng)元的損傷。[5]DU發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠結(jié)腸中抑制性神經(jīng)元一氧化氮合成酶(neuronalnitricoxidesynthase,nNOS)、激動性神經(jīng)元乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（cholineacetyltransferase,CHAT)、參與調(diào)節(jié)腸神經(jīng)元成熟及存活的膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）激磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase,PI3K)顯著減少.[6]1.肌間神經(jīng)元損傷病理學改變：512.內(nèi)在神經(jīng)病變1.肌間神經(jīng)元損傷2.NO的調(diào)節(jié)作用2.內(nèi)在神經(jīng)病變522.NO的調(diào)節(jié)作用正常的胃腸功能需要胃腸內(nèi)神經(jīng)元釋放的抑制神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）和血管活性腸肽，興奮神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和P物質(zhì)，相互維持在一個平衡狀態(tài).DGP患者和動物模型中胃內(nèi)神經(jīng)產(chǎn)生NO低于正常水平，提示NO與DGP的發(fā)病機制密切相關(guān)。目前認為一氧化氮（NO）在神經(jīng)病變發(fā)生過程中有重要作用。在鏈唑霉素造模的糖尿病大鼠模型中存在胃的舒張功能下降、nNOs的表達下降以及胃腸肌叢神經(jīng)元的活性降低[7]。一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，nNOs）是NO合成的關(guān)鍵酶，糖尿病患者胃內(nèi)神經(jīng)元nNOs表達及其活性下降，均可使胃腸神經(jīng)產(chǎn)生的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO合成減少.Korenaga等[6]發(fā)現(xiàn)，糖基化終末產(chǎn)物可抑制胃腸神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）的活性。[8][7]ChandrasekharanB，SrinivasanS.Diabetesandtheentericnervoussystem[J].NeurogastroenterolMotil，2007，19：951-960.KorenagaSuppressionofnNOSexpressioninratentericneuronesbythereceptorforadvancedglycationend-products[J].[8]NeurogastroenterolMotil$2006$18"5&392-400.

2.NO的調(diào)節(jié)作用正常的胃腸功能需要胃腸內(nèi)神經(jīng)元釋放的抑制神532.內(nèi)在神經(jīng)病變內(nèi)在神經(jīng)病變的致病機制肌間神經(jīng)元損傷抑制神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）減少胃腸道內(nèi)的自主神經(jīng)功能發(fā)生變化胃腸道功能紊亂2.內(nèi)在神經(jīng)病變內(nèi)在神經(jīng)病變的致病機制肌間神經(jīng)元損傷胃腸道內(nèi)543.3受體及信號傳導功能病變1.M受體的特異性改變2.胃SMCs信號通路異常3.3受體及信號傳導功能病變551.M受體的特異性改變DGP患者胃竇部動力減低是由于該部位對乙酰膽堿所致收縮效益減弱所致，因為胃竇動力降低同突觸后水平受體的特異性改變以及同受體耦聯(lián)的鳥苷酸義宏結(jié)合蛋白的改變有關(guān)。這從另一方面說明胃腸道神經(jīng)病變不僅存在于自主神經(jīng)或內(nèi)在神經(jīng)本身高也可存在于受體部位。Soulie利用鏈脲佐菌素腹腔注射誘導的糖尿病大鼠及自然的db/db糖尿病小鼠離體胃竇部平滑肌細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)胃竇部動力降低是由于該部位對乙酰膽堿的收縮效應減弱所致。因為胃竇部動力降低同突觸后水平M受體的特異性改變以及同M受體偶聯(lián)的GTP結(jié)合蛋白的改變有關(guān)。這進一步說明胃腸道神經(jīng)病變不僅存在于自主神經(jīng)或內(nèi)在神經(jīng)本身，也可能存在于受體部位。1.M受體的特異性改變DGP患者胃竇部動力減低是由于該部位563.3受體及信號傳導功能病變1.M受體的特異性改變2.胃SMCs信號通路異常3.3受體及信號傳導功能病變572.胃SMCs信號通路異常近年來發(fā)現(xiàn)，DGP胃腸道平滑肌舒張的信號通路上存在異常。形態(tài)學改變：實驗研究：胥建輝發(fā)現(xiàn)大鼠胃平滑肌細胞BKCa開放概率及開放幅度增加，平滑肌細胞KCNMB1蛋白表達增加。DGP發(fā)病與胃平滑肌細胞BKCaβ1亞基蛋白表達上調(diào)及通道功能活動增強有關(guān)，β1亞基蛋白可能通過調(diào)節(jié)BKCa功能活動，BKCa功能活動增強，可能引起平滑肌張力下降，大鼠胃排空延遲，參與DGP的發(fā)生。[11]。Bhetwal研究證明胃平滑肌信號轉(zhuǎn)導受損是導致胃腸動力的重要因素，但具體機制目前仍在進行研究。[12][10]趙宏賢，陳霞，楊燕，等．糖尿病胃輕癱大鼠胃平滑肌細胞超微結(jié)構(gòu)變化［J］．現(xiàn)代預防醫(yī)學，2008，35(9):1764－1766[11]胥建輝，糖尿病胃輕癱大鼠胃平滑肌細胞BKCa通道的變化[J]中國病理生理雜志2015，31(7):1288-1293[12]BhetwalBP，AnC，BakerSA，etal．ImpairedcontractileresponsesandalteredexpressionandphosphorylationofCa2+sensitizationproteinsingastricantrumsmoothmusclesfromob/obmice［J］胃平滑肌層變薄，平滑肌細胞空泡變性、胞質(zhì)溶解、線粒體腫脹，并有不同程度的肌細胞排列紊亂等。平滑肌舒張異常，導致胃排空延遲。[10]2.胃SMCs信號通路異常近年來發(fā)現(xiàn)，DGP胃腸道平滑肌舒張58