硝酸酯類何心課件

硝酸酯類藥物應用黑龍江省醫(yī)院何心硝酸酯類藥物應用黑龍江省醫(yī)院內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥物及代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯注射劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥物發(fā)展和應用簡史1768年英國皇家醫(yī)學院醫(yī)師WilliamHeberder首次描述了心絞痛的癥狀1847年合成炸藥-硝酸甘油1867年首次應用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛1879年WilliamMurrell首次應用硝酸甘油治療心絞痛,論文發(fā)表在Lancet雜志1950年增加了用于預防心絞痛發(fā)作的適應癥1970年開始用于新的適應癥：心力衰竭、心肌梗死

硝酸酯類藥物發(fā)展和應用簡史1768年英國皇家醫(yī)學院醫(yī)師Wil7.1980年發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常抑制血管平滑肌增生

8.1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯細胞水平的作用機理：硝酸酯是EDRF的前體藥物硝酸酯所產生的NO

能替代EDRF

9.1999年在德國柏林舉行“硝酸酯120年”大會

硝酸酯類藥物發(fā)展和應用簡史7.1980年發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：2022/12/155WilliamMurrellWilliamHeberder2022/12/125WilliamMurrellWill何謂心絞痛?何謂心絞痛?硝酸酯類藥物的作用機理SmoothmusclecellEndothelialcell硝酸酯+-SHNO

不能產生NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管內皮破壞×擴張血管硝酸酯類藥物的作用機理SmoothmusclecellE靜脈擴張前負荷降低動脈擴張后負荷降低硝酸酯類心臟做功心肌耗氧心肌缺氧緩解{直接擴冠預防痙攣硝酸酯類改善了心內膜下血流/心外膜血流的比值擴張含有完整的SMCsAS心臟狹窄血管的管徑擴張側枝循環(huán)減少血小板聚集硝酸酯類藥物的抗心絞痛的作用機理靜脈擴張前負荷降低動脈擴張后負荷降低硝酸酯類心臟做功心肌缺內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史常用的有機硝酸酯類AmylNitrate亞硝酸異戊酯ErythrithlTetranitrate丁四硝酯IsosorbideDinitrate硝酸異山梨醇酯IsosorbideMonoNitrate單硝酸異山梨醇酯Nicoraudil尼可地爾，具鉀通道活性和硝酸酯類活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯常用的有機硝酸酯類AmylNitrate亞硝酸異戊酯Ery最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油GTN二硝酸異山梨酯ISDN

（消心痛）單硝酸異山梨酯ISMN最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油GTN現(xiàn)臨床對此三藥物選擇中問題口服用藥物選擇靜脈用藥物選擇不同品種制劑選擇現(xiàn)臨床對此三藥物選擇中問題口服用藥物選擇GTNISDNISMN

硝酸酯制劑類型GTNISDNISMN硝酸酯制劑類型硝酸酯藥代動力學特點硝酸酯藥代動力學特點起效時間GTNISDNISMN1-3分舌下1-5分舌下.3-5分靜脈15-30分口服起效時間GTNISDNISMN1-3分舌下1-5分GTNISDNISMN脂溶性（含硝基數不同）GTNISDNISMN脂溶性（含硝基數不同）首關效應&生物利用度GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)首關效應&生物利用度GTNISDNISMN0%(口服)藥代動力學特點小結 GTN ISDN ISMN起效時間1-3分舌下 1-5分舌下

10-15分口服 15-30分口服消除半衰期t? 2-4分 30-40分 4-5小時生物利用度55%(貼膜) 40-60%舌下 100%口服

20-30%口服首關效應 強 有 無 脂溶性

活性代謝產物 無 IS-2-MN 無

IS-5-MN

劑型舌下/靜脈/貼膜口服/靜脈 口服藥代動力學特點小結 GTN ISDN ISMN2022/12/1519常用藥物及藥代動力學藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)作用持續(xù)時間硝酸甘油（短效）舌下含服噴劑透皮貼片硝酸異山梨酯舌下含服口服平片口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯（長效）口服平片口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg5-40mg,2-3次/日

40-80mg,1-2次/日10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h1-2h4-6h10-14h3-6h10-14h同上2022/12/1219常用藥物及藥代動力學藥物名稱常用劑量2022/12/1520常用藥物特點—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應嚴重（<10%）；2）起效快（

2-3min起效，5min達最大效應，持續(xù)20-30min）；3）性質不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調整，避免首過效應，

不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）;6）長期用藥者不可驟停藥，應緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。2022/12/1220常用藥物特點—硝酸甘油1）易吸收，生硝酸甘油(GTN)的代謝1.3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH1.2-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH硝酸甘油(GTN)的代謝1.3-GDNCH2-O-N2022/12/1522常用藥物特點—硝酸異山梨酯

（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過效應明顯，生物利用度約為

20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時；

緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h；舌下含服，2-5min起效，15min達最大效應，持續(xù)1-2h。3）代謝產物經腎排出，不能經血液透析清除。**代謝產物活性2022/12/1222常用藥物特點—硝酸異山梨酯

OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate二硝酸異山梨酯(ISDN)的代謝OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HO試驗結果18名健康受試者靜脈滴注20mgISDN注射劑后體內ISDN,2-ISMN,5-ISMN平均血藥濃度-時間曲線

050100150200250300024681012141618時間/h血藥濃度ng/.mL-12-ISMN5-ISMNISDN試驗結果18名健康受試者靜脈滴注20mgISDN注射劑后2022/12/1525常用藥物特點—單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用；

主要經腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對本藥清除無影

響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持續(xù)3-6h；

緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應，但靜脈滴注的起效、達峰及穩(wěn)態(tài)時間明

顯延遲于口服；靜注可能造成血液動力學的急劇變化和難以預計的后

期藥物蓄積效應。不宜使用靜脈劑型。2022/12/1225常用藥物特點—單硝酸異山梨酯1）口服單硝酸異山梨酯(ISMN)的代謝OO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN單硝酸異山梨酯(ISMN)的代謝OO-NO2OOHOOHOO內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種靜脈給藥硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史常用的三種靜脈硝酸酯GTN：硝酸甘油ISDN：二硝酸異山梨酯--消心痛，愛倍，異舒吉ISMN：單硝酸異山梨酯—欣康針，平福

常用的三種靜脈硝酸酯GTN：硝酸甘油#*#*******與給藥前比較：*P<0.05,**<0.01與異舒吉針劑比較：#<0.05,∑ST為ST段壓低之和達到相同改善心肌缺血的效果，ISDN較ISMN早45分鐘靜脈應用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效時間的臨床研究吳宗貴等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9#*#*******與給藥前比較：*P<0.05,**<0.異舒吉靜滴后血藥濃度硝酸甘油靜滴后血藥濃度ISDN靜滴后(1-5min)起效，與硝酸甘油相當快(1-3min）起效1.Dateoncompanyfile2.Arzneimittelforschung2004;54(4):203-63.陳鈞等,中國新藥與臨床雜志,2004;23(4)異舒吉靜滴后血藥濃度硝酸甘油靜滴后血藥濃度ISDN靜滴后(1UElkayam,etal,Circulation1987;76;577-584肺動脈鍥壓(mmHg)1h后，肺動脈鍥壓逐漸回升

12h后，和基線相比，肺動脈鍥壓下降無統(tǒng)計學意義

>50%患者，硝酸甘油在靜滴12小時內即產生耐藥再次表明，GTN在急性心肌缺血和心衰患者中持續(xù)靜滴的局限性GTN靜滴注12h后，外周血管擴張效應減弱UElkayam,etal,Circulation硝酸甘油藥效學--血藥濃度與效應由于硝酸甘油耐受性，血藥濃度與效應關系不大平均血藥濃度0.81ng/ml，毛細血管楔（qiè）

壓無變化平均血藥濃度7.35ng/ml，毛細血管楔壓有變化但由于個體藥效學差異大，及耐受性等因素，血濃度無臨床意義與價值硝酸甘油藥效學--血藥濃度與效應由于硝酸甘油耐受性，血藥濃度GTN血管效應與血漿濃度的關系NTG血漿濃度肺動脈鍥壓

硝酸甘油血管效應的減弱，并非由于GTN血漿濃度下降所致增加硝酸甘油的劑量，血管擴張效應是否能相應增加？UElkayam,etal,Circulation1987;76;577-584GTN血管效應與血漿濃度的關系NTG血漿濃度肺動脈鍥壓硝酸GTN易耐藥，不易被大劑量GTN逆轉GTN以不同劑量冠脈注射后，冠脈血流明顯增加隨機靜滴GTN和生理鹽水24h后，再GTN冠脈注射：生理鹽水組冠脈血流增加比例和靜滴前一樣，而GTN組明顯減少表明：GTN組產生耐藥，且不能被大劑量GTN逆轉冠脈血流增加比例%GTN冠脈注射(mg/次)P<0.05MayDC,etal,NEnglJMed.1987Sep24;317(13):805-9.GTN易耐藥，不易被大劑量GTN逆轉GTN以不同劑量冠脈注由于上述硝酸甘油特殊性，故現(xiàn)臨床上大多采用硝酸異山梨醇酯及5單硝異山梨醇酯由于上述硝酸甘油特殊性，故現(xiàn)臨床上大多采用硝酸異山梨醇酯及5持續(xù)靜滴2天，ISDN（異舒吉）冠脈擴張效應無減弱A組：ISDN靜滴1hB組：ISDN靜滴2dC組：ISDN靜滴5d*P<0.05冠脈直徑增加比例%**

異舒吉持續(xù)靜滴2天，和基線相比，冠脈直徑明顯增加，擴冠效應仍然顯著異舒吉不易耐藥HisashiKai,etal,AMHEARTJ1994;126:230-60510152025ABC持續(xù)靜滴2天，ISDN（異舒吉）冠脈擴張效應無減弱A組：I冠脈注射ISDN，耐藥的冠脈恢復擴張A組：ISDN靜滴1hB組：ISDN靜滴2dC組：ISDN靜滴5dP<0.05冠脈直徑增加比例%HisashiKai,etal,AMHEARTJ1994;126:230-6冠脈注射ISDN，耐藥的冠脈恢復擴張A組：ISDN靜滴1h內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉

Isoketiv.

）珠海許瓦茲規(guī)格:10mg/10ml批號：4184401/4184201/4184101/4184301

硝酸異山梨酯注射劑（愛倍注射液）山東齊魯規(guī)格:10mg/10ml,5mg/5ml批號：01010112/00070272/01020102/01010121

單硝酸異山梨酯注射劑（魯南欣康注射液）山東魯南規(guī)格:20mg/5ml批號000532/000910/001111/010310三種硝酸酯靜脈注射液的質量分析中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉Isoketiv.）三三種靜脈注射劑質量比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598三種靜脈注射劑質量比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：5GTNISDNISMN脂溶性GTNISDNISMN脂溶性助溶劑

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機溶劑作為助溶劑或穩(wěn)定劑，如：酒精、丙二醇等才可以制成針劑溶液滲透壓注射劑的質量要求：滲透壓要與血漿滲透壓相等或接近.供靜脈注射的大劑量注射劑還應具有等張性常用硝酸酯注射液的制劑特點助溶劑

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機溶劑作為助溶劑或穩(wěn)定異舒吉愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/kg)

28931912930助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598滲透壓與助溶劑比較異舒吉愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/kg)2893191三種硝酸酯注射液的丙二醇含量異舒吉國產ISDNISMN助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%給臨床應用帶來了一定困難與潛在風險，特別是對已有肝、腎功能損害以及醇和醛脫氫酶減少的患者，更易造成嚴重不良反應與后果黃仲義,中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598三種硝酸酯注射液的丙二醇含量異舒吉國產ISDNISMN助溶異舒吉魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較中國新藥與臨床雜志，異舒吉0.5ml愛倍

0.5ml魯南欣康

0.5ml5%Glucose4.5ml*2605284930.9%NaCl4.5ml**286543510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀釋后靜脈注射液的滲透壓中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉愛倍魯南欣康5%Glucose260528

高滲透壓乳酸性酸中毒中樞神經系統(tǒng)抑制溶血降低肝素的活性丙二醇的不良反應高滲透壓丙二醇的不良反應

影響人體正常滲透壓注射部位靜脈炎操作煩瑣,必須稀釋給藥難以控制輸液量丙二醇升高滲透壓可導致影響人體正常滲透壓丙二醇升高滲透壓可導致異舒吉 5年

愛倍 2年魯南欣康注射液 2年有效期異舒吉 5年 愛倍 2年魯南欣康注射液 異舒吉質控標準與中國現(xiàn)行藥品量標準*的比較許瓦茲產品質控標準產品滲透壓要求：等滲276-306mOsmol/L其它硝酸鹽限度要求：

<0.5%標示量亞硝酸鹽含量限度要求：

<0.1%標示量不溶性微粒限度要求：

10μg以上微粒<6000個

25μg以上微粒<600個中國現(xiàn)行藥品質量標準*產品滲透壓要求:

無其它硝酸鹽限度要求:

無亞硝酸鹽含量限度要求:

無不溶性微粒限度要求： 無*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-342）-97號標準*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-316）-95號標準異舒吉質控標準與中國現(xiàn)行藥品量標準*的比較許瓦茲產品質控標準如果硝酸甘油3mg/hiv,連續(xù)24小時,進入體內的無水酒精為14.4ml1中華人民共和國藥典1995酒精本身的毒性酒精降低水溶液表面張力酒精與其它藥物同時應用心臟抑制、心律失常點滴劑量裝置流量減少25%產生藥物相互作用硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,連續(xù)24小時,進入體內的無水酒異舒吉具有理想的制劑特點將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶劑的條件下生產成穩(wěn)定的水性針劑等張溶液無助溶劑（乙醇、丙二醇）不必稀釋直接給藥對血管壁刺激性小高品質無顆粒污染高質量包裝（先進的密封系統(tǒng)）吸附少異舒吉具有理想的制劑特點將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史

白色曲線為靜脈8mg/h滴注5－單硝酸2.5小時的血藥濃度，黃色曲線為一次性口服20mg的血藥濃度。曲線箭頭所指為靜脈持續(xù)滴注時間。

R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12靜脈滴注口服ISMN:靜脈8mg/h起效落后于一次性口服20mg50020010050201004812162024285μg/L白色曲線為靜脈8mg/h滴注5－單硝酸2.5小時的11例志愿者測試顯示：當5－單硝的靜脈劑量達到20mg/h(滴注1小時)時，才和一次口服20mg后的血藥濃度曲線相吻合。U.Abshagenetal.EurJClinRharmacol1981.20:269ISMN:靜脈20mg/h與一次性口服20mg曲線重合4.08.012.016.020.024.0μg/LHours口服靜脈滴注0.0200.0400.011例志愿者測試顯示：當5－單硝的靜脈劑量達到20mg/hISMN靜點達穩(wěn)態(tài)時間較長Cawello1998,dataonfileTssTss=達穩(wěn)態(tài)時間5mg/h140012001000800600400200010mg/h04812162024283236hμg/L顧復生.硝酸酯的臨床應用及評價.中國實用內科雜志.2002;22(8):458-9.靜脈滴注5-SIMN后血藥濃度需24h左右達穩(wěn)態(tài)，且停藥后藥物作用不會短時消失，使藥物控制困難ISMN靜點達穩(wěn)態(tài)時間較長Cawello1998,dataISMN不適合靜脈用藥急性心肌缺血治療關鍵是爭取在最短時間內恢復缺血區(qū)的血液供應。因此,需要起效快、作用恒定、易于調節(jié)劑量的藥物ISMN起效緩慢（達到100ng/ml的時間）

4mg/hiv>=I.5小時

8mg/hiv>=0.5小時

20mg/hiv=20mgpo藥物作用滯后，不利于劑量的調節(jié)連續(xù)靜脈給藥需近24h才能達到穩(wěn)態(tài)濃度(4～5個半衰期)血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產生低血壓的危險。半衰期長，一旦產生副作用，很難通過調整劑量來改善5ISMN靜脈給藥的臨床應用價值不大吳宗貴等,ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9顧復生.硝酸酯的臨床應用及評價.中國實用內科雜志,2002,22:4582459.ISMN不適合靜脈用藥急性心肌缺血治療關鍵是爭取在最短時間內內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯口服制劑的演變GTN1846ISDN1947肝臟代謝IS-2-MN1974IS-5-MN1974緩釋制劑

速釋制劑緩釋制劑速釋制劑分程釋放制劑硝酸酯口服制劑的演變GTN1846ISDN1947肝臟代常用的5-單硝酸異山梨酯口服藥異樂定-50mg(膠囊，唯一的30/70分呈釋放系統(tǒng)）依姆多-30mg，60mg（緩釋片）欣康-40mg（緩釋片）常用的5-單硝酸異山梨酯口服藥異樂定-50mg(膠囊，唯一的異樂定獨特的惟一的分程釋放系統(tǒng)無藥物成分的核心70%緩釋層控制釋放膜30%速釋層異樂定獨特的惟一的分程釋放系統(tǒng)無藥物成分的核心70%緩釋

異樂定

小丸的橫切面及其釋放過程緩釋部分的ISMN不含藥物的中央部分釋放控制膜速釋部分的ISMN有效作用時間16-18h藥物空白期6-8h快速起效15-20m異樂定小丸的橫切面及其釋放過程緩釋部分的ISMN不含藥理想的口服硝酸酯應具備：生物利用度高：

ISMN口服達到100%，消心痛片劑只有20-30%?？焖倨鹦В悍闲募∪毖录l(fā)生規(guī)律，預防醒后1小時內高危期心肌缺血作用持久：有效血藥濃度維持時間長，方便患者服藥：消心痛（ISDN）半衰期30-40min，每天需給藥4-6次。ISMN半衰期為4-5h，可以發(fā)揮長時間療效。避免耐藥：每天提供6-8h硝酸酯藥物空白期，防止耐藥性產生:

偏心式給藥或一日一次長效制劑Ingendaayetal.,Mchmedwschr3,34-6/1987JAmCollCardiol,2004;44:632-634理想的口服硝酸酯應具備：生物利用度高：Ingendaaye三種口服單硝酸酯都具備的特點：口服生物利用度：100%-無首過效應有效血藥濃度維持時間長，可以一天一次給藥三種口服單硝酸酯都具備的特點：理想的口服硝酸酯：異樂定-快速起效：15-20分鐘ng/mLIngendaayetal.,MchMedWschr3,34-6/1987Elantanlong50020406080100120140010203060mg依姆多40mg欣康理想的口服硝酸酯：異樂定-快速起效：15-20分鐘ng/mL長期服用異樂定，不易耐藥作者1)Hermann(1988)2)Kostic(1985)3)Heepe(1984)4)Krepp(1985)5)Heepe(1987)6)Ahmadinejad(1988)用藥期間4周4周3個月12個月12個月12個月病人數26082220303845-61%-86%-61%-92%-76%-94%123456

減少心絞痛發(fā)作次數長期服用異樂定，不易耐藥用藥期間病人數-61%-86%-硝酸酯的耐藥性值得重視表現(xiàn)及影響：運動耐量下降、心絞痛發(fā)作頻繁：影響患者生活質量為了達到同樣的治療效果，必須加大劑量：增加患者經濟負擔和心理負擔，依從性不好長期相同劑量給藥，治療效果下降：縮短再次入院的時間無藥期心絞痛閾值下降JAmCollCardiol,2004;44:632-634硝酸酯的耐藥性值得重視表現(xiàn)及影響：JAmCollCar硝酸酯耐藥機理假性血管耐藥為血管壁外因素引起，包括腎素血管緊張素系統(tǒng)激活,醛固酮水平增加,血漿加壓素增加,兒茶酚胺水平或釋放增加神經激素反饋調節(jié)機理和血管容量擴張。真性血管耐藥是由于血管平滑肌不能將硝酸酯轉換成一氧化氮引起。硝酸酯耐藥性的機理尚不明確，可能涉及多個獨立的機制。硝酸酯耐藥機理假性血管耐藥(1)增高血管活性物質敏感性學說

新近的研究表明，在給冠心病患者靜點硝酸酯時，其外周血管阻力對血管緊張素II和去甲腎上腺素敏感性亦增高，血管對這些縮血管活性物質的敏感性增高，削弱了硝酸酯的擴血管作用，從而參與了硝酸酯耐藥的病理生理過程。(1)增高血管活性物質敏感性學說

新近的研究表明(2)氧陰離子（O2-）學說:

氧自由基（O2-）可能參與硝酸酯耐藥的產生。O2-是一種經典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導產生細胞毒性的高反應物質，可引起多種組織的脂質過氧化損傷，該反應的速度超過超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成過氧化物的速度，使機體自身O2-消除系統(tǒng)不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，勢必造成硝酸酯耐藥。(2)氧陰離子（O2-）學說:

氧自由基（O2-）可能參與硝(3)神經激素激活學說：持續(xù)應用硝酸酯時，由于壓力反射器作用，神經內分泌系統(tǒng)激活,交感縮血管活性物質如腎素、血管緊張素II、兒茶酚氨，加壓素等釋放增加，反向調節(jié)機體對硝酸酯的反應，產生耐藥性。CHD患者持續(xù)使用硝酸鹽貼劑24h，血漿腎素、去甲腎上腺素水平增高。而間歇使用（僅早8時用，晚8時停），其腎素、去甲腎上腺素水平在每日應用時增加，停藥后下降至基線水平。研究發(fā)現(xiàn)神經激素激活時間主要在持續(xù)應用硝酸酯后24-48h內，冠脈對硝酸酯的反應幾乎喪失的時間是在持續(xù)應用硝酸酯72h后。(3)神經激素激活學說：持續(xù)應用硝酸酯時，由于壓力反射器作用(4)巰基耗竭學說：硝酸酯類藥向NO的轉化過程中需巰基參與，持續(xù)應用硝酸酯時巰基逐漸被耗竭，形成NO發(fā)生障礙，硝酸酯源性NO生成量減少。臨床表現(xiàn)為NTG耐藥實驗表明，給予含巰基的卡托普利能預防硝酸酯對主動脈血管環(huán)發(fā)生耐藥性，而伊那普利則無此作用。(4)巰基耗竭學說：硝酸酯類藥向NO的轉化過程中需巰基參與，(5)血管內容量擴張學說:

Startling定律，血漿容量增加將降低硝酸酯對心臟前負荷作用，出現(xiàn)硝酸酯耐藥。冠心病患者持續(xù)靜滴硝酸酯常出現(xiàn)血漿容量增加。根據硝酸酯與利尿劑合用，則可避免硝酸酯耐藥性的產生。(5)血管內容量擴張學說:

Startling定律，血漿容量(6)鳥苷酸環(huán)化酶敏感性降低

NO是維持血管基本張力的主要調節(jié)劑，但需激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加血管平滑肌細胞的cGMP含量，松弛平滑肌。鳥苷酸環(huán)化酶敏感性降低時，生成cGMP減少，胞漿內游離鈣離子濃度增加，使硝酸酯類藥產生耐藥性。(6)鳥苷酸環(huán)化酶敏感性降低

NO是維持血管基本張力的主要調防止硝酸酯耐藥性產生的策略小劑量給藥：

長期大劑量口服硝酸酯類易產生耐藥性因無藥間期為6-8小時，應用長效口服硝酸酯多中心試驗提示每日上、下午各給10~20mgIS-5-MN，比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數減少。臨床應用宜從小劑量開始，以最小有效劑量維較好療效。防止硝酸酯耐藥性產生的策略小劑量給藥：間歇給藥主要是提供無硝酸鹽期，即24h內至少有6h的無藥期(洗出期)，使細胞內硝酸酯代謝和巰基的數量得以恢復，能有效的防止耐藥性。部分病人在無藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用-阻滯劑或鈣拮抗劑。防止硝酸酯耐藥性產生的策略防止硝酸酯耐藥性產生的策略聯(lián)合用藥：與卡托普利合用，可防止硝酸酯耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對抗RAS激活，有抗心肌缺血作用?？膳c-阻滯劑，鈣拮抗劑，氧自由基清除劑（VitE，VitC），AII受體拮抗劑等合用。一組健康志愿者持續(xù)靜滴硝酸酯同時加用VitE和安慰劑，VitE組對硝酸酯有較高的反應性，其血小板的cGMP含量也高于安慰劑組。防止硝酸酯耐藥性產生的策略聯(lián)合用藥：防止硝酸酯耐藥性產生的策略具體方法口服：一日多次的藥物要偏時性服用（Bid:早晨7-8am,下午3-4pm最后一粒不晚于6pm）或采用一日一次長效制劑；靜脈：避免24小時持續(xù)用（危重例外）；貼膜：貼用每天不超過16小時；口含及噴霧：可正常使用。使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑（Cir.1995,92I:392）、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產生。具體方法口服：一日多次的藥物要偏時性服用（Bid:早硝酸酯類的副作用頭痛：與頭部流量增加有關，可以緩解。低血壓。頭昏或頭暈：易發(fā)生于體位迅速變化時。暈厥(類似迷走神經反射的作用)。頭面部發(fā)紅。硝酸酯類的副作用頭痛：與頭部流量增加有關，可以緩解。硝酸酯類和其它物質的相互作用不能和磷酸二酯酶抑制劑（如萬艾可）合用：顯著增加可能致死性低血壓的危險性酒精：低血壓擴血管藥物：低血壓葡萄柚汁：增加硝酸酯類藥物的濃度其它：尼古丁、大麻、可卡因可降低硝酸酯類藥物的療效硝酸酯類和其它物質的相互作用不能和磷酸二酯酶抑制劑（如萬艾可硝酸類藥物的相對禁忌證肥厚性梗阻型心肌病可引起LVOT梗阻↑、二尖瓣反流↑促發(fā)暈厥嚴重主動脈瓣狹窄有促發(fā)暈厥的危險硝酸鹽過敏(絕對禁忌證)低血壓(SBP＜90mmHg)心率低于50次/分硝酸類藥物的相對禁忌證肥厚性梗阻型心肌病82謝謝大家！再見！82謝謝大家！再見！硝酸酯類藥物應用黑龍江省醫(yī)院何心硝酸酯類藥物應用黑龍江省醫(yī)院內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥物及代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯注射劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥物發(fā)展和應用簡史1768年英國皇家醫(yī)學院醫(yī)師WilliamHeberder首次描述了心絞痛的癥狀1847年合成炸藥-硝酸甘油1867年首次應用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛1879年WilliamMurrell首次應用硝酸甘油治療心絞痛,論文發(fā)表在Lancet雜志1950年增加了用于預防心絞痛發(fā)作的適應癥1970年開始用于新的適應癥：心力衰竭、心肌梗死

硝酸酯類藥物發(fā)展和應用簡史1768年英國皇家醫(yī)學院醫(yī)師Wil7.1980年發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常抑制血管平滑肌增生

8.1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯細胞水平的作用機理：硝酸酯是EDRF的前體藥物硝酸酯所產生的NO

能替代EDRF

9.1999年在德國柏林舉行“硝酸酯120年”大會

硝酸酯類藥物發(fā)展和應用簡史7.1980年發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：2022/12/1587WilliamMurrellWilliamHeberder2022/12/125WilliamMurrellWill何謂心絞痛?何謂心絞痛?硝酸酯類藥物的作用機理SmoothmusclecellEndothelialcell硝酸酯+-SHNO

不能產生NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管內皮破壞×擴張血管硝酸酯類藥物的作用機理SmoothmusclecellE靜脈擴張前負荷降低動脈擴張后負荷降低硝酸酯類心臟做功心肌耗氧心肌缺氧緩解{直接擴冠預防痙攣硝酸酯類改善了心內膜下血流/心外膜血流的比值擴張含有完整的SMCsAS心臟狹窄血管的管徑擴張側枝循環(huán)減少血小板聚集硝酸酯類藥物的抗心絞痛的作用機理靜脈擴張前負荷降低動脈擴張后負荷降低硝酸酯類心臟做功心肌缺內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史常用的有機硝酸酯類AmylNitrate亞硝酸異戊酯ErythrithlTetranitrate丁四硝酯IsosorbideDinitrate硝酸異山梨醇酯IsosorbideMonoNitrate單硝酸異山梨醇酯Nicoraudil尼可地爾，具鉀通道活性和硝酸酯類活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯常用的有機硝酸酯類AmylNitrate亞硝酸異戊酯Ery最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油GTN二硝酸異山梨酯ISDN

（消心痛）單硝酸異山梨酯ISMN最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油GTN現(xiàn)臨床對此三藥物選擇中問題口服用藥物選擇靜脈用藥物選擇不同品種制劑選擇現(xiàn)臨床對此三藥物選擇中問題口服用藥物選擇GTNISDNISMN

硝酸酯制劑類型GTNISDNISMN硝酸酯制劑類型硝酸酯藥代動力學特點硝酸酯藥代動力學特點起效時間GTNISDNISMN1-3分舌下1-5分舌下.3-5分靜脈15-30分口服起效時間GTNISDNISMN1-3分舌下1-5分GTNISDNISMN脂溶性（含硝基數不同）GTNISDNISMN脂溶性（含硝基數不同）首關效應&生物利用度GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)首關效應&生物利用度GTNISDNISMN0%(口服)藥代動力學特點小結 GTN ISDN ISMN起效時間1-3分舌下 1-5分舌下

10-15分口服 15-30分口服消除半衰期t? 2-4分 30-40分 4-5小時生物利用度55%(貼膜) 40-60%舌下 100%口服

20-30%口服首關效應 強 有 無 脂溶性

活性代謝產物 無 IS-2-MN 無

IS-5-MN

劑型舌下/靜脈/貼膜口服/靜脈 口服藥代動力學特點小結 GTN ISDN ISMN2022/12/15101常用藥物及藥代動力學藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)作用持續(xù)時間硝酸甘油（短效）舌下含服噴劑透皮貼片硝酸異山梨酯舌下含服口服平片口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯（長效）口服平片口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg5-40mg,2-3次/日

40-80mg,1-2次/日10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h1-2h4-6h10-14h3-6h10-14h同上2022/12/1219常用藥物及藥代動力學藥物名稱常用劑量2022/12/15102常用藥物特點—硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應嚴重（<10%）；2）起效快（

2-3min起效，5min達最大效應，持續(xù)20-30min）；3）性質不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調整，避免首過效應，

不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）;6）長期用藥者不可驟停藥，應緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。2022/12/1220常用藥物特點—硝酸甘油1）易吸收，生硝酸甘油(GTN)的代謝1.3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH1.2-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH硝酸甘油(GTN)的代謝1.3-GDNCH2-O-N2022/12/15104常用藥物特點—硝酸異山梨酯

（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過效應明顯，生物利用度約為

20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時；

緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h；舌下含服，2-5min起效，15min達最大效應，持續(xù)1-2h。3）代謝產物經腎排出，不能經血液透析清除。**代謝產物活性2022/12/1222常用藥物特點—硝酸異山梨酯

OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate二硝酸異山梨酯(ISDN)的代謝OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HO試驗結果18名健康受試者靜脈滴注20mgISDN注射劑后體內ISDN,2-ISMN,5-ISMN平均血藥濃度-時間曲線

050100150200250300024681012141618時間/h血藥濃度ng/.mL-12-ISMN5-ISMNISDN試驗結果18名健康受試者靜脈滴注20mgISDN注射劑后2022/12/15107常用藥物特點—單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用；

主要經腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對本藥清除無影

響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持續(xù)3-6h；

緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應，但靜脈滴注的起效、達峰及穩(wěn)態(tài)時間明

顯延遲于口服；靜注可能造成血液動力學的急劇變化和難以預計的后

期藥物蓄積效應。不宜使用靜脈劑型。2022/12/1225常用藥物特點—單硝酸異山梨酯1）口服單硝酸異山梨酯(ISMN)的代謝OO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN單硝酸異山梨酯(ISMN)的代謝OO-NO2OOHOOHOO內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種靜脈給藥硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史常用的三種靜脈硝酸酯GTN：硝酸甘油ISDN：二硝酸異山梨酯--消心痛，愛倍，異舒吉ISMN：單硝酸異山梨酯—欣康針，平福

常用的三種靜脈硝酸酯GTN：硝酸甘油#*#*******與給藥前比較：*P<0.05,**<0.01與異舒吉針劑比較：#<0.05,∑ST為ST段壓低之和達到相同改善心肌缺血的效果，ISDN較ISMN早45分鐘靜脈應用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效時間的臨床研究吳宗貴等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9#*#*******與給藥前比較：*P<0.05,**<0.異舒吉靜滴后血藥濃度硝酸甘油靜滴后血藥濃度ISDN靜滴后(1-5min)起效，與硝酸甘油相當快(1-3min）起效1.Dateoncompanyfile2.Arzneimittelforschung2004;54(4):203-63.陳鈞等,中國新藥與臨床雜志,2004;23(4)異舒吉靜滴后血藥濃度硝酸甘油靜滴后血藥濃度ISDN靜滴后(1UElkayam,etal,Circulation1987;76;577-584肺動脈鍥壓(mmHg)1h后，肺動脈鍥壓逐漸回升

12h后，和基線相比，肺動脈鍥壓下降無統(tǒng)計學意義

>50%患者，硝酸甘油在靜滴12小時內即產生耐藥再次表明，GTN在急性心肌缺血和心衰患者中持續(xù)靜滴的局限性GTN靜滴注12h后，外周血管擴張效應減弱UElkayam,etal,Circulation硝酸甘油藥效學--血藥濃度與效應由于硝酸甘油耐受性，血藥濃度與效應關系不大平均血藥濃度0.81ng/ml，毛細血管楔（qiè）

壓無變化平均血藥濃度7.35ng/ml，毛細血管楔壓有變化但由于個體藥效學差異大，及耐受性等因素，血濃度無臨床意義與價值硝酸甘油藥效學--血藥濃度與效應由于硝酸甘油耐受性，血藥濃度GTN血管效應與血漿濃度的關系NTG血漿濃度肺動脈鍥壓

硝酸甘油血管效應的減弱，并非由于GTN血漿濃度下降所致增加硝酸甘油的劑量，血管擴張效應是否能相應增加？UElkayam,etal,Circulation1987;76;577-584GTN血管效應與血漿濃度的關系NTG血漿濃度肺動脈鍥壓硝酸GTN易耐藥，不易被大劑量GTN逆轉GTN以不同劑量冠脈注射后，冠脈血流明顯增加隨機靜滴GTN和生理鹽水24h后，再GTN冠脈注射：生理鹽水組冠脈血流增加比例和靜滴前一樣，而GTN組明顯減少表明：GTN組產生耐藥，且不能被大劑量GTN逆轉冠脈血流增加比例%GTN冠脈注射(mg/次)P<0.05MayDC,etal,NEnglJMed.1987Sep24;317(13):805-9.GTN易耐藥，不易被大劑量GTN逆轉GTN以不同劑量冠脈注由于上述硝酸甘油特殊性，故現(xiàn)臨床上大多采用硝酸異山梨醇酯及5單硝異山梨醇酯由于上述硝酸甘油特殊性，故現(xiàn)臨床上大多采用硝酸異山梨醇酯及5持續(xù)靜滴2天，ISDN（異舒吉）冠脈擴張效應無減弱A組：ISDN靜滴1hB組：ISDN靜滴2dC組：ISDN靜滴5d*P<0.05冠脈直徑增加比例%**

異舒吉持續(xù)靜滴2天，和基線相比，冠脈直徑明顯增加，擴冠效應仍然顯著異舒吉不易耐藥HisashiKai,etal,AMHEARTJ1994;126:230-60510152025ABC持續(xù)靜滴2天，ISDN（異舒吉）冠脈擴張效應無減弱A組：I冠脈注射ISDN，耐藥的冠脈恢復擴張A組：ISDN靜滴1hB組：ISDN靜滴2dC組：ISDN靜滴5dP<0.05冠脈直徑增加比例%HisashiKai,etal,AMHEARTJ1994;126:230-6冠脈注射ISDN，耐藥的冠脈恢復擴張A組：ISDN靜滴1h內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉

Isoketiv.

）珠海許瓦茲規(guī)格:10mg/10ml批號：4184401/4184201/4184101/4184301

硝酸異山梨酯注射劑（愛倍注射液）山東齊魯規(guī)格:10mg/10ml,5mg/5ml批號：01010112/00070272/01020102/01010121

單硝酸異山梨酯注射劑（魯南欣康注射液）山東魯南規(guī)格:20mg/5ml批號000532/000910/001111/010310三種硝酸酯靜脈注射液的質量分析中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉Isoketiv.）三三種靜脈注射劑質量比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598三種靜脈注射劑質量比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：5GTNISDNISMN脂溶性GTNISDNISMN脂溶性助溶劑

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機溶劑作為助溶劑或穩(wěn)定劑，如：酒精、丙二醇等才可以制成針劑溶液滲透壓注射劑的質量要求：滲透壓要與血漿滲透壓相等或接近.供靜脈注射的大劑量注射劑還應具有等張性常用硝酸酯注射液的制劑特點助溶劑

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機溶劑作為助溶劑或穩(wěn)定異舒吉愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/kg)

28931912930助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598滲透壓與助溶劑比較異舒吉愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/kg)2893191三種硝酸酯注射液的丙二醇含量異舒吉國產ISDNISMN助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%給臨床應用帶來了一定困難與潛在風險，特別是對已有肝、腎功能損害以及醇和醛脫氫酶減少的患者，更易造成嚴重不良反應與后果黃仲義,中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598三種硝酸酯注射液的丙二醇含量異舒吉國產ISDNISMN助溶異舒吉魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較中國新藥與臨床雜志，異舒吉0.5ml愛倍

0.5ml魯南欣康

0.5ml5%Glucose4.5ml*2605284930.9%NaCl4.5ml**286543510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀釋后靜脈注射液的滲透壓中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉愛倍魯南欣康5%Glucose260528

高滲透壓乳酸性酸中毒中樞神經系統(tǒng)抑制溶血降低肝素的活性丙二醇的不良反應高滲透壓丙二醇的不良反應

影響人體正常滲透壓注射部位靜脈炎操作煩瑣,必須稀釋給藥難以控制輸液量丙二醇升高滲透壓可導致影響人體正常滲透壓丙二醇升高滲透壓可導致異舒吉 5年

愛倍 2年魯南欣康注射液 2年有效期異舒吉 5年 愛倍 2年魯南欣康注射液 異舒吉質控標準與中國現(xiàn)行藥品量標準*的比較許瓦茲產品質控標準產品滲透壓要求：等滲276-306mOsmol/L其它硝酸鹽限度要求：

<0.5%標示量亞硝酸鹽含量限度要求：

<0.1%標示量不溶性微粒限度要求：

10μg以上微粒<6000個

25μg以上微粒<600個中國現(xiàn)行藥品質量標準*產品滲透壓要求:

無其它硝酸鹽限度要求:

無亞硝酸鹽含量限度要求:

無不溶性微粒限度要求： 無*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-342）-97號標準*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-316）-95號標準異舒吉質控標準與中國現(xiàn)行藥品量標準*的比較許瓦茲產品質控標準如果硝酸甘油3mg/hiv,連續(xù)24小時,進入體內的無水酒精為14.4ml1中華人民共和國藥典1995酒精本身的毒性酒精降低水溶液表面張力酒精與其它藥物同時應用心臟抑制、心律失常點滴劑量裝置流量減少25%產生藥物相互作用硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,連續(xù)24小時,進入體內的無水酒異舒吉具有理想的制劑特點將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶劑的條件下生產成穩(wěn)定的水性針劑等張溶液無助溶劑（乙醇、丙二醇）不必稀釋直接給藥對血管壁刺激性小高品質無顆粒污染高質量包裝（先進的密封系統(tǒng)）吸附少異舒吉具有理想的制劑特點將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史

白色曲線為靜脈8mg/h滴注5－單硝酸2.5小時的血藥濃度，黃色曲線為一次性口服20mg的血藥濃度。曲線箭頭所指為靜脈持續(xù)滴注時間。

R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12靜脈滴注口服ISMN:靜脈8mg/h起效落后于一次性口服20mg50020010050201004812162024285μg/L白色曲線為靜脈8mg/h滴注5－單硝酸2.5小時的11例志愿者測試顯示：當5－單硝的靜脈劑量達到20mg/h(滴注1小時)時，才和一次口服20mg后的血藥濃度曲線相吻合。U.Abshagenetal.EurJClinRharmacol1981.20:269ISMN:靜脈20mg/h與一次性口服20mg曲線重合4.08.012.016.020.024.0μg/LHours口服靜脈滴注0.0200.0400.011例志愿者測試顯示：當5－單硝的靜脈劑量達到20mg/hISMN靜點達穩(wěn)態(tài)時間較長Cawello1998,dataonfileTssTss=達穩(wěn)態(tài)時間5mg/h140012001000800600400200010mg/h04812162024283236hμg/L顧復生.硝酸酯的臨床應用及評價.中國實用內科雜志.2002;22(8):458-9.靜脈滴注5-SIMN后血藥濃度需24h左右達穩(wěn)態(tài)，且停藥后藥物作用不會短時消失，使藥物控制困難ISMN靜點達穩(wěn)態(tài)時間較長Cawello1998,dataISMN不適合靜脈用藥急性心肌缺血治療關鍵是爭取在最短時間內恢復缺血區(qū)的血液供應。因此,需要起效快、作用恒定、易于調節(jié)劑量的藥物ISMN起效緩慢（達到100ng/ml的時間）

4mg/hiv>=I.5小時

8mg/hiv>=0.5小時

20mg/hiv=20mgpo藥物作用滯后，不利于劑量的調節(jié)連續(xù)靜脈給藥需近24h才能達到穩(wěn)態(tài)濃度(4～5個半衰期)血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產生低血壓的危險。半衰期長，一旦產生副作用，很難通過調整劑量來改善5ISMN靜脈給藥的臨床應用價值不大吳宗貴等,ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9顧復生.硝酸酯的臨床應用及評價.中國實用內科雜志,2002,22:4582459.ISMN不適合靜脈用藥急性心肌缺血治療關鍵是爭取在最短時間內內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯類藥代動力學特點三種硝酸酯的比較硝酸酯針劑助溶劑問題ISMN是否適合靜脈應用？理想的口服硝酸酯制劑及耐藥性內容提要硝酸酯類藥物發(fā)展簡史硝酸酯口服制劑的演變GTN1846ISDN1947肝臟代謝IS-2-MN1974IS-5-MN1974緩釋制劑

速釋制劑緩釋制劑速釋制劑分程釋放制劑硝酸酯口服制劑的演變GTN1846ISDN1947肝臟代常用的5-單硝酸異山梨酯口服藥異樂定-50mg(膠囊，唯一的30/70分呈釋放系統(tǒng)）依姆多-30mg，60mg（緩釋片）欣康-40mg（緩釋片）常用的5-單硝酸異山梨酯口服藥異樂定-50mg(膠囊，唯一的異樂定獨特的惟一的分程釋放系統(tǒng)無藥物成分的核心70%緩釋層控制釋放膜30%速釋層異樂定獨特的惟一的分程釋放系統(tǒng)無藥物成分的核心70%緩釋

異樂定

小丸的橫切面及其釋放過程緩釋部分的ISMN不含藥物的中央部分釋放控制膜速釋部分的ISMN有效作用時間16-18h藥物空白期6-8h快速起效15-20m異樂定小丸的橫切面及其釋放過程緩釋部分的ISMN不含藥理想的口服硝酸酯應具備：生物利用度高：

ISMN口服達到100%，消心痛片劑只有20-30%?？焖倨鹦В悍闲募∪毖录l(fā)生規(guī)律，預防醒后1小時內高危期心肌缺血作用持久：有效血藥濃度維持時間長，方便患者服藥：消心痛（ISDN）半衰期30-40min，每天需給藥4-6次。ISMN半衰期為4-5h，可以發(fā)揮長時間療效。避免耐藥：每天提供6-8h硝酸酯藥物空白期，防止耐藥性產生:

偏心式給藥或一日一次長效制劑Ingendaayetal.,Mchmedwschr3,34-6/1987JAmCollCardiol,2004;44:632-634理想的口服硝酸酯應具備：生物利用度高：Ingendaaye三種口服單硝酸酯都具備的特點：口服生物利用度：100%-無首過效應有效血藥濃度維持時間長，可以一天一次給藥三種口服單硝酸酯都具備的特點：理想的口服硝酸酯：異樂定-快速起效：15-20分鐘ng/mLIngendaayetal.,MchMedWschr3,34-6/1987Elantanlong50020406080100120140010203060mg依姆多40mg欣康理想的口服硝酸酯：異樂定-快速起效：15-20分鐘ng/mL長期服用異樂定，不易耐藥作者1)Hermann(1988)2)Kostic(1985)3)Heepe(1984)4)Krepp(1985)5)Heepe(1987)6)Ahmadinejad(1988)用藥期間4周4周3個月12個月12個月12個月病人數26082220303845-61%-86%-61%-92%-76%-94%123456