新型雙膦酸藥物唑來(lái)膦酸課件

新型雙膦酸藥物-唑來(lái)膦酸新型雙膦酸藥物-唑來(lái)膦酸從化學(xué)結(jié)構(gòu)看雙膦酸藥物的發(fā)展從化學(xué)結(jié)構(gòu)看雙膦酸藥物的發(fā)展3R1=–OH,R2=–CH2 利塞膦酸膦酸基團(tuán)是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2

帕米膦酸R1

=–OH,R2=–(CH2)3NH2

阿倫膦酸NR1=–OH,R2=–CH2 唑來(lái)膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2

基團(tuán)決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1基團(tuán)是羥基時(shí)，可以增加藥物與骨的結(jié)合力

雙膦酸類藥物的功能基團(tuán)R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–7593R1=–OH,R2=–CH2 4雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–7594雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R5雙膦酸藥物的研發(fā)進(jìn)展1970198019902000含氮環(huán)形側(cè)鏈具有更強(qiáng)的抗骨吸收效果，效果強(qiáng)于依替膦酸約10,000倍R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–7595雙膦酸藥物的研發(fā)進(jìn)展197061.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis.體外顱骨測(cè)量：抑制重吸收vs礦化作用抑制礦化/抑制骨吸收比值抑制礦化抑制骨吸收化合物400200.05阿倫膦酸IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑來(lái)膦酸0.4氯屈膦酸

50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5雙膦酸藥物抑制骨吸收與礦化作用治療比61.GreenJR,etal.JBoneM雙膦酸藥物的作用機(jī)制雙膦酸藥物的作用機(jī)制8雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)的藥代分布DatafromChenT,etal.JClinPharmacol.2002;42:1228–1236.24小時(shí)藥物在骨組織的結(jié)合率受到骨丟失活躍狀態(tài)以及腎功能等因素的影響。骨丟失活躍的患者結(jié)合率更高。雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)后24小時(shí)內(nèi)有1/3~2/3的藥物以原型形式排出，絕大部分在給藥最初幾小時(shí)內(nèi)即排出。24小時(shí)腎臟排出率唑來(lái)膦酸39%阿侖膦酸44%利塞膦酸65%氯曲膦酸73%8雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)的藥代分布DatafromChen9ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;IBA,ibandronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.雙膦酸藥物與骨表面羥基膦灰石結(jié)合力0124羥磷灰石CLOETDRISIBAALNZOL3KL(L/molx106)吸附力指數(shù),KL9ALN,alendronate;CLO,clodro10與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.從細(xì)胞學(xué)角度看雙膦酸藥物的作用機(jī)制10與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞的吸收BPBPBPBPBoneB11FPP合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3－羥－3－甲戊二酰輔酶A

含氮雙膦酸類藥物對(duì)于FPP合成酶的作用MasarachiaetalBone1996;19:281CoxonetalBone2008;42:848x單核細(xì)胞攝入含氮雙膦酸藥物后IPP累積IPPIPPIPPIPP與γδ-T細(xì)胞表面受體結(jié)合含氮雙膦酸藥物：阿侖膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑來(lái)膦酸合成破骨細(xì)胞功能與存活必需的結(jié)構(gòu)蛋白γδ-T細(xì)胞釋放TNFα患者出現(xiàn)急性反應(yīng)11FPP合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）12*ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;FPP,farnesylpyrophosphate;IBA,ibandronate;PAM,pamidronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.1.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.

FPP合成酶活性(%control)*0255075100ETDPAM*IBARIS*ZOL*P<.001雙膦酸類藥物(0.1μM)ALN*FPP合成酶1FPP合成酶抑制與骨吸收抑制的相關(guān)性（體外研究）12*ALN,alendronate;CLO,clod13雙膦酸藥物在骨組織的循環(huán)R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759高吸附力雙膦酸藥物(如阿侖膦酸、唑來(lái)膦酸)快速骨吸收低脫落率強(qiáng)大再吸收骨內(nèi)擴(kuò)散少低吸附力雙膦酸藥物(如利塞膦酸)少量骨吸收高脫落率少量再吸收骨內(nèi)擴(kuò)散多13雙膦酸藥物在骨組織的循環(huán)R.GRAHAMG.RUS從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看唑來(lái)膦酸的療效從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看唑來(lái)膦酸的療效15唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)15唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)16唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿β-CTX*水平并持續(xù)唑來(lái)膦酸5mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍月0.20.00.60.70.81.0平均血漿β-CTX(ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4唑來(lái)膦酸5mg摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*β-CTX:

I型膠原C端肽+所有時(shí)間點(diǎn)降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mg+P<.000116唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿β-CTX*水平并持續(xù)唑17唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿BALP*水平并持續(xù)平均血漿骨特異性ALP(ng/mL)061218243036月40161820122810614唑來(lái)膦酸5mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*BALP：骨特異性堿性磷酸酶+所有時(shí)間點(diǎn)降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mgP<.000117唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿BALP*水平并持續(xù)平均18唑來(lái)膦酸5mg顯著降低

平均血漿P1NP*并持續(xù)平均血漿P1NP(ng/mL)0122436月20060708050103040唑來(lái)膦酸5mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*P1NP：I型前膠原氨基端前肽+與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mgP<.000118唑來(lái)膦酸5mg顯著降低

平均血漿P1NP*并持續(xù)平均血19唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)19唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)20唑來(lái)膦酸5mg

顯著增加各部位骨密度6個(gè)月時(shí)，各部位BMD顯著提升3年結(jié)束時(shí)唑來(lái)膦酸提升椎體BMD6.71%唑來(lái)膦酸提升全髖BMD6.02%唑來(lái)膦酸提升股骨頸BMD5.06%061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]6.71%*061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*月月椎體BMD股骨頸BMDBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.HORIZON-PFT與基線比較變化率%061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]6.02%*–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0全髖BMD*與安慰劑組比較P<.0001,唑來(lái)膦酸5mg安慰劑20唑來(lái)膦酸5mg

顯著增加各部位骨密度6個(gè)月時(shí)，各部位BM21唑來(lái)膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT研究中納入2127名髖部新發(fā)骨折患者隨機(jī)分配接受唑來(lái)膦酸5毫克靜脈輸注或安慰劑治療不同亞組患者全髖或股骨頸骨密度相對(duì)提升變量與安慰機(jī)組比較變化率%(p-value)12個(gè)月(n=1364)24個(gè)月(n=805)≥85歲全髖6.5(p=0.0045)骨密度T值<-2.5全髖4.5(p<0.0001)骨折史(椎體或非椎體)全髖8.7(p=0.0031)13.4(p=0.0692)股骨頸7.9(p=0.0190)12.8(p=0.0682)Colon-EmericC,etal.AbstractSA0281:BoneMineralDensityafterHipFracture:VariationsinResponsetoOnce-Yearlyi.v.Zoledronicacid5mg.2009ASBMR,Denver,CO.Treatmentt-by-subgroupinteractionwasconsideredsignificantifp<0.10HORIZON-RFT21唑來(lái)膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RF22Statisticalsignificanceisnotedwithineachagesubgroup.Treatment-by-subgroupinteractionwasstaticallysignificantforonlythose≥85yrsofage.Colon-EmericC,etal.AbstractSA0281:BoneMineralDensityafterHipFracture:VariationsinResponsetoOnce-Yearlyi.v.Zoledronicacid5mg.2009ASBMR,Denver,CO.85歲以上亞組患者在12個(gè)月時(shí)骨密度提升水平最為顯著p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0001n=131n=139n=218n=194n=277n=281n=55n=69唑來(lái)膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT22Statisticalsignificanceis23部骨密度T值≤-2.5亞組患者12個(gè)月時(shí)骨密度提升最為顯著StatisticalsignificanceisnotedwithineachT-scoresubgroup.Treatment-by-subgroupinteractionwasstaticallysignificantforonlythosewithabaselinehipT-score≤-2.5.Colon-EmericC,etal.AbstractSA0281:BoneMineralDensityafterHipFracture:VariationsinResponsetoOnce-Yearlyi.v.Zoledronicacid5mg.2009ASBMR,Denver,CO.p<0.0001p<0.0001p<0.0001n=303n=295n=284n=287n=92n=95n=2唑來(lái)膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT23部骨密度T值≤-2.5亞組患者12個(gè)月時(shí)骨密度提升最為24既往存在骨折史患者亞組，12個(gè)月、24個(gè)月全髖骨密度顯著提升Statisticalsignificanceisnotedwithineachpreviousbaselinefracturegroup.Treatment-by-subgroupinteractionwasstaticallysignificantforonlythosewithapreviousbaselinevertebralandnon-vertebralfractureColon-EmericC,etal.AbstractSA0281:BoneMineralDensityafterHipFracture:VariationsinResponsetoOnce-Yearlyi.v.Zoledronicacid5mg.2009ASBMR,Denver,CO.全髖骨密度變化率（%）24個(gè)月12個(gè)月p<0.0001p<0.0001p=0.17p=0.005n=248n=268n=124n=112n=14n=14n=19n=6p<0.0001p<0.0001p=0.0006p=0.0005n=401n=451n=226n=192n=22n=21n=32n=19唑來(lái)膦酸顯著提升髖部骨折后患者骨密度HORIZON-RFT24既往存在骨折史患者亞組，12個(gè)月、24個(gè)月全髖骨密度顯25唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)25唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)26一年一次唑來(lái)膦酸顯著增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者股骨強(qiáng)度QCT檢查可以避免骨組織周?chē)Y(jié)構(gòu)對(duì)于骨密度的影響，直接了解到小梁骨骨密度情況，從而對(duì)骨強(qiáng)度以及骨折風(fēng)險(xiǎn)有更好的評(píng)估。HORIZON-PFT研究3年內(nèi)177名女性患者接受髖部以及椎體QCT檢查結(jié)果顯示：唑來(lái)膦酸治療后通過(guò)DXA和QCT均看到椎體以及髖部BMD顯著提升的結(jié)果QCT結(jié)果看到唑來(lái)膦酸提升骨密度作用主要在骨小梁QCT結(jié)果看到唑來(lái)膦酸治療后骨強(qiáng)度得到全面提升，從而進(jìn)一步降低患者再骨折風(fēng)險(xiǎn)R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.HORIZON-PFT26一年一次唑來(lái)膦酸顯著增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者股骨強(qiáng)度QCT27唑來(lái)膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)

DXA和QCT測(cè)量的椎體與髖部骨密度變化與基線比變化率（%）R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.QCT與DXA檢查結(jié)果一致顯示，骨密度顯著提升HORIZON-PFT27唑來(lái)膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)

DXA和QCT測(cè)量的椎體與髖部骨28與基線比變化率（%）唑來(lái)膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)

QCT測(cè)量全髖骨小梁和皮質(zhì)骨密度變化R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.QCT結(jié)果一致顯示，髖部骨小梁骨密度顯著提升，皮質(zhì)骨骨密度變化不顯著HORIZON-PFT28與基線比變化率（%）唑來(lái)膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)

QCT測(cè)量全29與基線比變化率（%）唑來(lái)膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)

QCT測(cè)量骨強(qiáng)度參數(shù)變化R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.BSI:彎曲強(qiáng)度指數(shù)，CSI:壓力強(qiáng)度指數(shù)全髖皮質(zhì)骨體積以及CSI指數(shù)的提升，均提示唑來(lái)膦酸可以進(jìn)一步降低骨折風(fēng)險(xiǎn)HORIZON-PFT29與基線比變化率（%）唑來(lái)膦酸顯著改善骨結(jié)構(gòu)

QCT測(cè)量骨30唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度中國(guó)人群骨密度改善結(jié)果髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)30唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)31Valuesabovebarsare3-yearcumulativeeventratesbasedonKaplan-Meierestimates.

*P=.0024;?P<.0001;?P=.0002;相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：與安慰劑組比較§包括髖部骨折.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.41%*70%?25%?椎體骨折髖部骨折非椎體骨折§1.4%

(52/3875)0.5%

(19/3875)2.5%

(88/3861)2.6%

(84/3861)8.0%

(292/3875)10.7%

(388/3861)3年新發(fā)骨折累積危險(xiǎn)性（%）010515

唑來(lái)膦酸5mg

降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)唑來(lái)膦酸5mg安慰劑HORIZON-PFT31Valuesabovebarsare3-year32

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20臨床骨折非椎體骨折臨床椎體骨折10.7%

(107/1062)8.6%

(92/1065)13.9%

(139/1062)7.6%

(79/1065)3.8%

(39/1062)1.7%

(21/1065)35%*(16%,50%)27%?(2%,45%)46%?(8%,28%)*P=.0012;?P=.0338;?P=.0210,relativeriskreductionvsplacebo;NS=notsignificant.

ValuesabovebarsarecumulativeeventratesbasedonKaplan-MeierestimatesatMonth24.發(fā)生率(%)ZOL5mg安慰劑唑來(lái)膦酸5毫克降低再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941at]HORIZON-RFT320246810121416182033對(duì)兩項(xiàng)臨床研究中共9375名女性患者進(jìn)行回顧性分析，觀察唑來(lái)膦酸降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的起效時(shí)間唑來(lái)膦酸治療組，臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)在6個(gè)月看到降低6個(gè)月時(shí)，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低53%(p=0.0553)12個(gè)月時(shí)，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低57%(p=0.0035),并在36個(gè)月的觀察期內(nèi)持續(xù)維持36個(gè)月時(shí)，臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低70%(p<0.0001)唑來(lái)膦酸(n=4,692)安慰劑(n=4,663)臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)(%)9n=1953%ns

(-4%,87%)57%*

(25%,76%)69%**

(47%,81%)76%**

(61%,85%)70%**

(56%,79%)16371960218536117

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及近期髖部脆性骨折患者再發(fā)臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)*p=0.0035;**p=0.0001;ns=0.0553.Bucci-RechtwegC,etal.AbstractFR0365:TimetoOnsetofAnti-FractureEfficacyandPersistenceofEffectofZoledronicAcid5mginWomenwithOsteoporosisorRecentHipFracture.2009ASBMR,Denver,CO.唑來(lái)膦酸降低臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間33對(duì)兩項(xiàng)臨床研究中共9375名女性患者進(jìn)行回顧性分析，觀察34對(duì)兩項(xiàng)臨床研究中共9375名女性患者進(jìn)行回顧性分析，觀察唑來(lái)膦酸降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的起效時(shí)間唑來(lái)膦酸治療組，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)在6個(gè)月看到降低6個(gè)月時(shí)，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低15%(p=0.3227)18個(gè)月時(shí)，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低23%(p=0.0049),并在36個(gè)月的觀察期內(nèi)持續(xù)維持36個(gè)月時(shí)，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%(p<0.0001)非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)(%)*p=0.0049;p=0.0002;***p=0.0001;ns=0.0553.Bucci-RechtwegC,etal.AbstractFR0365:TimetoOnsetofAnti-FractureEfficacyandPersistenceofEffectofZoledronicAcid5mginWomenwithOsteoporosisorRecentHipFracture.2009ASBMR,Denver,CO.72n=8415%ns

(-34%,35%)16%ns

(-5%,36%)23%*

(8%,36%)26%**

(14%,37%)26%***

(16%,36%)151180208268261349357480絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及近期髖部脆性骨折患者再發(fā)非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)唑來(lái)膦酸(n=4,692)安慰劑(n=4,663)唑來(lái)膦酸降低非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間34對(duì)兩項(xiàng)臨床研究中共9375名女性患者進(jìn)行回顧性分析，觀察35唑來(lái)膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者多發(fā)椎體形態(tài)骨折風(fēng)險(xiǎn)（2處以上骨折）唑來(lái)膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者臨床多發(fā)骨折（2處以上骨折）風(fēng)險(xiǎn)RR=riskreduction(95%CI);=

SeemanE,etal.AbstractSA0366:ZoledronicAcidSubstantiallyReducestheRiskofMorphometricVertebralandClinicalFractures.2009ASBMR,Denver,CO.

結(jié)論唑來(lái)膦酸一年一次可以緩解絕經(jīng)后女性患者脆性骨折后骨脆性的進(jìn)一步增加。RR89%

(77%,95%)RR38%

(28%,46%)唑來(lái)膦酸顯著降低多發(fā)椎體形態(tài)骨折與臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)HORIZON-PFT研究中對(duì)于3年中患者再發(fā)椎體骨折以及再發(fā)臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估HORIZON-PFT35唑來(lái)膦酸治療3年顯著降低絕經(jīng)后女性患者多發(fā)椎體形態(tài)骨折風(fēng)36唑來(lái)膦酸5mg治療3年可以降低6個(gè)部位骨折風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低髖部、肱骨和骨盆的骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨盆骨折風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)50%，而髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低最為顯著。(p<0.0024)

唑來(lái)膦酸降低6處非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的臨床療效HORIZON-PFT回顧性亞組分析結(jié)果顯示，唑來(lái)膦酸可以顯著降低患者6處常見(jiàn)非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。(腕部,髖部,骨盆,肱骨,鎖骨和下肢骨)BasedonKaplan-MeierestimatesatMonth36;HR,Hazardratio;Valuesinbracketsare95%confidenceinterval

*Includestailbone,coccyxandsacrum;?p=0.0024;**p=0.0036;?p=0.0175

BlackD,etal.AbstractSU0360:EffectofOnce-YearlyZoledronicAcid5mgonaSub-setofSixNonvertebralFractures.2009ASBMR,Denver,CO.HR=0.81(0.62-1.06)NSHR=0.59(0.42-0.83)?HR=0.53(0.35-0.82)**HR=0.62(0.35-1.09)NSHR=0.50(0.28-0.90)?HR=0.63(0.21-1.92)NSHORIZON-PFT36唑來(lái)膦酸5mg治療3年可以降低6個(gè)部位骨折風(fēng)險(xiǎn)，顯著37雙膦酸藥物降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的比較：

唑來(lái)膦酸具有最強(qiáng)效果1.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.

2.HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344.

3.ActonelPrescribingInformation.4.BlackD,etal.JClinEndocrinolMetab.2000;85:4118-4124.

Years0-10-30-2Years0-10-30-2Years0-10-30-2唑來(lái)膦酸5mg1阿倫膦酸(FIT)4利塞膦酸(VERT-NA)2,3椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)(%)非頭對(duì)頭研究結(jié)果71%01020304050607060%70%65%55%41%62%48%65%37雙膦酸藥物降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的比較：

唑來(lái)膦酸具有最強(qiáng)效果老年患者數(shù)據(jù)老年患者數(shù)據(jù)39唑來(lái)膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)

唑來(lái)膦酸5mg降低3年中的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)(按年齡)65–69

歲80%*

(66%,88%)≥75

歲60%*

(45%,71%)2.0%

(17/832)10.0%

(85/852)4.8%

(52/1083)12.0%

(129/1078)70–74

歲76%*

(62%,84%)2.5%

(23/907)10.4%

(96/923)010515ZOL5mg安慰劑%新發(fā)椎體骨折患者百分率*P<.0001,與安慰劑比較相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低CauleyJ,etal.OsteoporosInt.2007;18(suppl1):S26.AbstractOC53.HORIZON-PFT39唑來(lái)膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)

唑來(lái)膦酸5mg降低3年中40唑來(lái)膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)

唑來(lái)膦酸降低3年中的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)(按年齡)<70

歲70%*

(30%,87%)≥75

歲20%

(-28%,50%)0.7%

(7/1140)2.1%

(24/1174)2.4%

(32/1497)3.0%

(39/1452)70–74

歲47%

(-3%,73%)1.1%

(13/1238)2.3%

(25/1235)0213ZOL5mg安慰劑*P<.0029,與安慰劑比較相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低(95%置信區(qū)間)

柱子上方的數(shù)值為基于Kaplan-Meier估計(jì)的3年累計(jì)事件率。

CauleyJ,etal.OsteoporosInt.2007;18(suppl1):S26.AbstractOC53.%新發(fā)髖部骨折患者百分率HORIZON-PFT40唑來(lái)膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)

唑來(lái)膦酸降低3年中的髖部骨折41唑來(lái)膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)

唑來(lái)膦酸降低3年中的臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)(按年齡)*P=.0012;?P=.0077;?P<.001,與安慰劑比較相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低(95%置信區(qū)間)

柱子上方的數(shù)值為基于Kaplan-Meier估計(jì)的3年累計(jì)事件率。

CauleyJ,etal.OsteoporosInt.2007;18(suppl1):S26.AbstractOC53.<70

歲27%*

(17%,53%)≥75

歲44%?

(18%,47%)7.1%

(78/1140)11.2%

(126/1174)14.5%

(189/1452)70–74

歲29%?

(9%,45%)8.3%

(100/1238)12.6%

(141/1235)%新發(fā)臨床骨折患者百分率0105159.6%

(130/1497)ZOL5mg安慰劑HORIZON-PFT41唑來(lái)膦酸用于老年患者的數(shù)據(jù)

唑來(lái)膦酸降低3年中的臨床骨折42唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)對(duì)兩項(xiàng)臨床研究中共9375名女性患者進(jìn)行回顧性分析，分析<75歲以及≥75歲患者臨床療效以及安全性數(shù)據(jù)75歲以上人群新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)（%）臨床骨折椎體骨折非椎體骨折髖部骨折28%*35%*61%*66%*15%27%*26%18%*P<0.05StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-29942唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)對(duì)兩項(xiàng)臨床研究43唑來(lái)膦酸顯著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測(cè)定部位與安慰劑組比較差異*P值股骨頸1年2.3<0.0013年5.0<0.001全髖1年3.0<0.0013年6.3<0.001*為唑來(lái)膦酸和安慰劑相對(duì)于基線變化率的差值StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299唑來(lái)膦酸可以顯著改善患者髖部骨密度，但髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低不顯著，可能老年患者髖部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒風(fēng)險(xiǎn)等43唑來(lái)膦酸顯著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測(cè)定部44唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨吸收指標(biāo)

——βCTXStevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299與各年齡亞組比較，唑來(lái)膦酸均顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（P<0.001）<75歲以及≥75歲患者βCTX基線水平無(wú)顯著差異44唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨吸收指標(biāo)

45唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標(biāo)

——骨特異性堿性磷酸酶StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299與各年齡亞組比較，唑來(lái)膦酸均顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（P<0.001）<75歲以及≥75歲患者BALP基線水平無(wú)顯著差異45唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標(biāo)

46唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標(biāo)

——P1NPStevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299與各年齡亞組比較，唑來(lái)膦酸均顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（P<0.001）<75歲以及≥75歲患者P1NP基線水平無(wú)顯著差異46唑來(lái)膦酸顯著降低75歲以上老年患者骨形成指標(biāo)

47唑來(lái)膦酸兩項(xiàng)核心研究結(jié)果表明唑來(lái)膦酸用于75歲以上的老年患者與其他口服雙膦酸藥物一樣，可以降低椎體以及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著改善患者髖部骨密度顯著降低主要骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（<75歲以及≥75歲患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)基線水平無(wú)顯著差異）與75歲以下年齡患者安全性一致47唑來(lái)膦酸兩項(xiàng)核心研究結(jié)果表明唑來(lái)膦酸用于75歲以上的老年48唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度中國(guó)人群骨密度改善結(jié)果髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)48唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)49唑來(lái)膦酸5毫克治療總死亡率降低達(dá)28%月024681012141618風(fēng)險(xiǎn)率,0.72(95%CI,0.56–0.93)P=.0117累積危險(xiǎn)性(%)04812162024283236危險(xiǎn)人數(shù)ZOL5mg 1054 1029 987 943 806 674 507 348 237 144安慰劑 1057 1028 993 945 804 681 511 364 236 149ZOL5mg(n=1065)安慰劑(n=1062)28%絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,3.7%LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941at]HORIZON-RFT49唑來(lái)膦酸5毫克治療總死亡率降低達(dá)28%月0246810150唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度中國(guó)人群骨密度改善結(jié)果髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)50唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)51中國(guó)人群骨密度提升情況5.34%*全髖HORIZON-PFT研究中國(guó)兩個(gè)研究中心共133名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者入組隨機(jī)結(jié)果唑來(lái)膦酸一年一次或安慰劑治療兩組患者同時(shí)補(bǔ)充元素鈣1000mg/d，維生素D400IU/d觀察患者髖部骨密度以及椎體和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率51中國(guó)人群骨密度提升情況5.34%*全髖HORIZON-P52中國(guó)人群骨折風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)治療組Nn(%)相對(duì)危險(xiǎn)度95%CIp值唑來(lái)膦酸611(1.64)0.10(0.01,0.76)0.0057安慰劑6110(16.39)椎體事件發(fā)生率危險(xiǎn)比治療方式Nnrate(%)95%CIp-值唑來(lái)膦酸6700.00NA0.1526安慰劑6623.03NA全髖52中國(guó)人群骨折風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)治療組Nn(%)相對(duì)危險(xiǎn)度p值唑來(lái)膦從研究數(shù)據(jù)看唑來(lái)膦酸的安全性從研究數(shù)據(jù)看唑來(lái)膦酸的安全性54從研究數(shù)據(jù)看唑來(lái)膦酸的安全性對(duì)骨折愈合的影響骨組織安全性急性一過(guò)性癥狀發(fā)生率與原因54從研究數(shù)據(jù)看唑來(lái)膦酸的安全性對(duì)骨折愈合的影響55髖部骨折手術(shù)后首次給藥時(shí)間ZOL5mg

(N=1065)Placebo

(N=1062)髖部骨折手術(shù)后首次給藥時(shí)間（周）

n(%)≤256(5.3)47(4.4)>2-4196(18.4)177(16.7)>4-6233(21.9)272(25.6)>6-8161(15.1)170(16.0)>8-10144(13.5)124(11.7)>10-12148(13.9)130(12.2)>12126(11.8)142(13.4)HORIZON-RFT55髖部骨折手術(shù)后首次給藥時(shí)間ZOL5mg

(N=56骨折不愈合發(fā)生率與給藥時(shí)間的關(guān)系Zoledronicacid(N=1054)Placebo(N=1057)術(shù)后給藥時(shí)間不愈合患者數(shù)/總患者數(shù)n/N(%)不愈合患者數(shù)/總患者數(shù)

n/N(%)≤2weeks1/56(1.8)4/46(8.7)>2-4weeks6/191(3.1)7/176(4.0)>4-6weeks12/231(5.2)8/271(3.0)>6weeks18/575(3.1)12/564(2.1)HORIZON-RFT56骨折不愈合發(fā)生率與給藥時(shí)間的關(guān)系Zoledronica57HORIZON-PFTHORIZON-PFT股骨干骨折發(fā)生率HORIZON-PFT研究中發(fā)生的所有股骨干骨折被獨(dú)立專家組通過(guò)x線以及外科檢查報(bào)告進(jìn)行評(píng)估以明確其發(fā)生率結(jié)果研究中5名患者（6處骨折）符合股骨干骨折的定義，3名為唑來(lái)膦酸組患者，2名為安慰劑組(HR=1.5,95%CI:0.25,9.0)1BlackDM,DelmasPD,EastellRetal.Once-yearlyzoledronicacidfortreatmentofpostmenopausalosteoporosis.NEnglJMed2007;356:1809–1822.BlackD,etal.AbstractMO0344:DoesZoledronicAcidIncreaseRiskofAtypicalSubtrochantericFemoralShaftFractures?ResultsfromtheHORIZON-PFT.2009ASBMR,Denver,CO.唑來(lái)膦酸安慰劑股骨干骨折發(fā)生率患者數(shù)57HORIZON-PFTHORIZON-PFT股骨干骨折發(fā)58AdachiJ,etal.OralSession1098:SubtrochantericFractures:ResultsfromtheHORIZON-RecurrentFractureTrial.2009ASBMR,Denver,CO.

HR=Hazardratio,NS=notsignificant(p=0.18)

ValuesabovebarsarecumulativeeventratesbasedonKaplan-MeierestimatesatMonth24.

LylesKW,etal.NEnglJMed.2007;357:1799–1809.非典型股骨干骨折發(fā)生于皮質(zhì)骨異常增厚不良事件報(bào)告中共有2名患者出現(xiàn)股骨干骨折，安慰劑組與唑來(lái)膦酸組各一例患者，沒(méi)有患者被定義為非典型股骨干骨折結(jié)論回顧性分析發(fā)現(xiàn)，股骨干骨折并非罕見(jiàn)骨折，并且在沒(méi)有使用雙膦酸鹽的患者中同樣可以發(fā)生。實(shí)際應(yīng)用以及研究中唑來(lái)膦酸治療后股骨干骨折非常罕見(jiàn)，無(wú)法得到有臨床意義的結(jié)果。HORIZON-RFT股骨干骨折發(fā)生率HORIZON-RFT58AdachiJ,etal.OralSessio59

59≤3天>3天任何一次唑來(lái)膦酸5mg輸注后最常見(jiàn)(>5%)一過(guò)性癥狀唑來(lái)膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)唑來(lái)膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)發(fā)熱621(16.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(9.5)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感樣癥狀301(7.8)61(1.6)54(1.4)44(1.1)頭痛273(7.1)90(2.3)247(6.4)243(6.3)關(guān)節(jié)痛245(6.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.唑來(lái)膦酸5mg給藥后一過(guò)性癥狀

多在發(fā)生后3天內(nèi)緩解HORIZON-PFT5959≤3天>3天任何一次唑來(lái)膦酸5mg輸注后最常見(jiàn)600246810121416給藥次數(shù)發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關(guān)節(jié)痛123123123123123發(fā)生率(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰劑組1%DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.再次給予唑來(lái)膦酸5mg時(shí)一過(guò)性癥狀發(fā)生率顯著降低HORIZON-PFT600246810121416給藥次數(shù)發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛610.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863給藥后時(shí)間(小時(shí))口表測(cè)量平均體溫變化(±SEM)(°C)唑來(lái)膦酸&撲熱息痛唑來(lái)膦酸&布洛芬唑來(lái)膦酸&安慰劑安慰劑&安慰劑Design:2x500mgparacetamolvs2x200mgibuprofenvsplaceboevery6hoursfor3days.

Oralstudymedicationstarted4hoursafterinfusionOTC解熱鎮(zhèn)痛藥可以有效緩解用藥后一過(guò)性癥狀610.00.70.8062唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥療效總結(jié)快速改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，并持續(xù)維持在正常低限水平全面快速提升骨密度，顯著改善骨結(jié)構(gòu)快速降低各種類型以及各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低患者長(zhǎng)期死亡率整體安全性良好62唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥療效總結(jié)快速改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，并持續(xù)謝謝謝謝新型雙膦酸藥物-唑來(lái)膦酸新型雙膦酸藥物-唑來(lái)膦酸從化學(xué)結(jié)構(gòu)看雙膦酸藥物的發(fā)展從化學(xué)結(jié)構(gòu)看雙膦酸藥物的發(fā)展66R1=–OH,R2=–CH2 利塞膦酸膦酸基團(tuán)是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2

帕米膦酸R1

=–OH,R2=–(CH2)3NH2

阿倫膦酸NR1=–OH,R2=–CH2 唑來(lái)膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2

基團(tuán)決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1基團(tuán)是羥基時(shí)，可以增加藥物與骨的結(jié)合力

雙膦酸類藥物的功能基團(tuán)R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–7593R1=–OH,R2=–CH2 67雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–7594雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R68雙膦酸藥物的研發(fā)進(jìn)展1970198019902000含氮環(huán)形側(cè)鏈具有更強(qiáng)的抗骨吸收效果，效果強(qiáng)于依替膦酸約10,000倍R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–7595雙膦酸藥物的研發(fā)進(jìn)展1970691.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis.體外顱骨測(cè)量：抑制重吸收vs礦化作用抑制礦化/抑制骨吸收比值抑制礦化抑制骨吸收化合物400200.05阿倫膦酸IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑來(lái)膦酸0.4氯屈膦酸

50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5雙膦酸藥物抑制骨吸收與礦化作用治療比61.GreenJR,etal.JBoneM雙膦酸藥物的作用機(jī)制雙膦酸藥物的作用機(jī)制71雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)的藥代分布DatafromChenT,etal.JClinPharmacol.2002;42:1228–1236.24小時(shí)藥物在骨組織的結(jié)合率受到骨丟失活躍狀態(tài)以及腎功能等因素的影響。骨丟失活躍的患者結(jié)合率更高。雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)后24小時(shí)內(nèi)有1/3~2/3的藥物以原型形式排出，絕大部分在給藥最初幾小時(shí)內(nèi)即排出。24小時(shí)腎臟排出率唑來(lái)膦酸39%阿侖膦酸44%利塞膦酸65%氯曲膦酸73%8雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)的藥代分布DatafromChen72ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;IBA,ibandronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.雙膦酸藥物與骨表面羥基膦灰石結(jié)合力0124羥磷灰石CLOETDRISIBAALNZOL3KL(L/molx106)吸附力指數(shù),KL9ALN,alendronate;CLO,clodro73與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.從細(xì)胞學(xué)角度看雙膦酸藥物的作用機(jī)制10與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞的吸收BPBPBPBPBoneB74FPP合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3－羥－3－甲戊二酰輔酶A

含氮雙膦酸類藥物對(duì)于FPP合成酶的作用MasarachiaetalBone1996;19:281CoxonetalBone2008;42:848x單核細(xì)胞攝入含氮雙膦酸藥物后IPP累積IPPIPPIPPIPP與γδ-T細(xì)胞表面受體結(jié)合含氮雙膦酸藥物：阿侖膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑來(lái)膦酸合成破骨細(xì)胞功能與存活必需的結(jié)構(gòu)蛋白γδ-T細(xì)胞釋放TNFα患者出現(xiàn)急性反應(yīng)11FPP合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）75*ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;FPP,farnesylpyrophosphate;IBA,ibandronate;PAM,pamidronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.1.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.

FPP合成酶活性(%control)*0255075100ETDPAM*IBARIS*ZOL*P<.001雙膦酸類藥物(0.1μM)ALN*FPP合成酶1FPP合成酶抑制與骨吸收抑制的相關(guān)性（體外研究）12*ALN,alendronate;CLO,clod76雙膦酸藥物在骨組織的循環(huán)R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759高吸附力雙膦酸藥物(如阿侖膦酸、唑來(lái)膦酸)快速骨吸收低脫落率強(qiáng)大再吸收骨內(nèi)擴(kuò)散少低吸附力雙膦酸藥物(如利塞膦酸)少量骨吸收高脫落率少量再吸收骨內(nèi)擴(kuò)散多13雙膦酸藥物在骨組織的循環(huán)R.GRAHAMG.RUS從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看唑來(lái)膦酸的療效從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看唑來(lái)膦酸的療效78唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)15唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)79唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿β-CTX*水平并持續(xù)唑來(lái)膦酸5mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍月0.20.00.60.70.81.0平均血漿β-CTX(ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4唑來(lái)膦酸5mg摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*β-CTX:

I型膠原C端肽+所有時(shí)間點(diǎn)降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mg+P<.000116唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿β-CTX*水平并持續(xù)唑80唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿BALP*水平并持續(xù)平均血漿骨特異性ALP(ng/mL)061218243036月40161820122810614唑來(lái)膦酸5mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*BALP：骨特異性堿性磷酸酶+所有時(shí)間點(diǎn)降低程度與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mgP<.000117唑來(lái)膦酸5mg迅速降低

平均血漿BALP*水平并持續(xù)平均81唑來(lái)膦酸5mg顯著降低

平均血漿P1NP*并持續(xù)平均血漿P1NP(ng/mL)0122436月20060708050103040唑來(lái)膦酸5mg安慰劑絕經(jīng)前水平范圍摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*P1NP：I型前膠原氨基端前肽+與安慰劑組比較均有顯著差異HORIZON-PFT唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mg唑來(lái)膦酸5mgP<.000118唑來(lái)膦酸5mg顯著降低

平均血漿P1NP*并持續(xù)平均血82唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)19唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)83唑來(lái)膦酸5mg

顯著增加各部位骨密度6個(gè)月時(shí)，各部位BMD顯著提升3年結(jié)束時(shí)唑來(lái)膦酸提升椎體BMD6.71%唑來(lái)膦酸提升全髖BMD6.02%唑來(lái)膦酸提升股骨頸BMD5.06%061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]6.71%*061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*月月椎體BMD股骨頸BMDBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.HORIZON-PFT與基線比較變化率%061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]6.02%*–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0全髖BMD*與安慰劑組比較P<.0001,唑來(lái)膦酸5mg安慰劑