基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院雙青后備人才

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院“雙青”后備人才申請書（2018年度）申請人黃啟超教研室基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心申報(bào)類別優(yōu)青后備人才研究方向線粒體生物學(xué)與惡性腫瘤空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院制

一、基本信息申請人信息姓名黃啟超性別男出生年月1984.06學(xué)歷研究生學(xué)位博士職稱副教授電子郵箱huangqichao1@163.com教研室基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心研究方向線粒體生物學(xué)與惡性腫瘤教育經(jīng)歷2010.09–2013.06，第四軍醫(yī)大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)，博士，導(dǎo)師：邢金良2007.09–2010.06，第四軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)，碩士，導(dǎo)師：顏真2003.09–2007.06，蘭州大學(xué)生物科學(xué)專業(yè)，學(xué)士科研工作經(jīng)歷2016.12–至今，第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，副教授2013.09–2016.06，第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，講師二、科研成果主要從事腫瘤生物學(xué)相關(guān)的基礎(chǔ)研究，并取得了較為突出的成績。有別于以往胞內(nèi)信號分子研究，我們以膜蛋白為切入點(diǎn)，深入探討了腫瘤糖代謝重編程中兩個重要組成部分—線粒體發(fā)生和糖酵解的協(xié)同作用。我們創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中高表達(dá)的CD147分子可通過促進(jìn)MCT1介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)激活PI3K/Akt/MDM2通路，增強(qiáng)p53降解，進(jìn)而上調(diào)GLUT1和PFKL活性、促進(jìn)肝癌細(xì)胞糖酵解，同時(shí)下調(diào)PGC1α,TFAM和P53R2進(jìn)而抑制線粒體發(fā)生及氧化呼吸功能。另外，阻斷CD147和/或MCT1的功能可導(dǎo)致葡萄糖代謝的下調(diào)及肝癌細(xì)胞生長抑制。這些結(jié)果以第一作者發(fā)表在JHepatol.2014（IF:11.34）。進(jìn)一步我們還發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中的促炎因子IL-6可通過上調(diào)mtSSB表達(dá)促進(jìn)直腸癌線粒體生物發(fā)生，進(jìn)而通過ROS途徑激活端粒酶，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。相關(guān)結(jié)果投稿至Oncogene（IF:7.93）雜志并修回。此外，我們還發(fā)現(xiàn)上調(diào)的mtDNA拷貝數(shù)可通過增強(qiáng)線粒體發(fā)生促進(jìn)微衛(wèi)星穩(wěn)定腸癌的進(jìn)展。上述結(jié)果以通訊作者發(fā)表在Nature雜志旗下SignalTransductTargetTher.2018。而后我們繼續(xù)以膜蛋白CD147為切入點(diǎn)，深入探討肝癌脂肪酸代謝重編程中兩個重要組成部分—脂肪酸合成和β氧化的協(xié)同作用。我們發(fā)現(xiàn)CD147分子通過激活A(yù)kt/mTOR通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1c的表達(dá)，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活主要脂類合成基因FASN和ACC1，促進(jìn)脂肪酸從頭合成。同時(shí)證實(shí)CD147分子通過激活p38MAPK通路下調(diào)PPARα及其靶基因CPT1A和ACOX1表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪酸β氧化。體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CD147分子介導(dǎo)的脂肪酸代謝重編程對于肝癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移具有重要作用。這些結(jié)果以共同第一作者發(fā)表在JHepatol.2015（IF:10.59）。首次發(fā)現(xiàn)線粒體分裂融合動態(tài)變化與肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，為基于干預(yù)線粒體動態(tài)平衡的腫瘤治療新策略提供了理論支持。發(fā)現(xiàn)=1\*GB3①肝癌組織中線粒體分裂顯著上調(diào)并與患者較差預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)線粒體分裂可促進(jìn)細(xì)胞自噬并抑制線粒體依賴的凋亡，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的體內(nèi)、外生長;此外，我們還發(fā)現(xiàn)線粒體分裂可通過與胞內(nèi)鈣信號行程正反饋環(huán)路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的運(yùn)動。這些結(jié)果以第一作者或通訊作者發(fā)表在Autophagy2016(IF:8.59)、CancerLett2017(IF:6.38)、Liverint2017并獲得亞洲線粒體生物醫(yī)學(xué)及研究學(xué)會國際會議優(yōu)秀壁報(bào)獎。=2\*GB3②營養(yǎng)缺乏條件下，腫瘤細(xì)胞可通過磷酸化DRP1S637抑制線粒體分裂，增強(qiáng)電子傳遞鏈復(fù)合體組裝及氧化磷酸化速率，進(jìn)而促進(jìn)能量適應(yīng)和腫瘤細(xì)胞生存。這些結(jié)果以共同第一作者發(fā)表在Oncogene2017（IF:7.93）。以上工作均在國內(nèi)本單位完成，高水平文章的發(fā)表及國家級課題的資助均顯示出申請人在線粒體及腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的出色科學(xué)研究水平和創(chuàng)新能力。上述研究工作也為下一步研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的腫瘤治療創(chuàng)新藥物提供了有力的理論支撐。代表性論著（2013年1月至今，限填10篇）1.按照論文發(fā)表時(shí)作者順序列出全部作者姓名、論文題目、期刊名稱、發(fā)表年代、卷（期）及起止頁碼2.在論文作者姓名后注明第一/通訊作者情況：所有第一、共同第一作者均加注上標(biāo)“#”字樣，通訊作者及共同通訊作者均加注上標(biāo)“*”字樣，本人姓名加粗顯示3.影響因子以JCR2017為準(zhǔn)1QichaoHuang#,JibinLi#,JinliangXing#,*,WeiweiLi,HongweiLi,XiaKe,JingZhang,TingtingRen,YukuiShang,HushanYang,JianliJiang*,ZhinanChen*.CD147promotesreprogrammingofglucosemetabolismandcellproliferationinHCCcellsbyinhibitingp53-dependentsignalingpathway.JHepatol.2014;61(4):859-66.IF=12.4862JibinLi#,QichaoHuang#,XiaoyuLong,JingZhang,XiaojunHuang,JiyeAa,HushanYang,ZhinanChen,JinliangXing*.CD147reprogramsfattyacidmetabolisminhepatocellularcarcinomacellsthroughAkt/mTOR/SREBP1candP38/PPARαpathwaysn.JHepatol.2015Dec;63(6):1378-89.IF=12.4863QichaoHuang#,LeiZhan#,HaiyanCao,JibinLi,YinghuaLyu,XuGuo,JingZhang,LeleJi,TingtingRen,JiazeAn,BingrongLiu,YongzhanNie,JinliangXing*.IncreasedmitochondrialfissionpromotesautophagyandhepatocellularcarcinomacellsurvivalthroughROS-mediatedcoordinatedregulationofNF-κBandp53pathways.Autophagy.2016Jun2;12(6):999-1014.IF=8.5934JibinLi#,QichaoHuang#,XiaoyuLong,XuGuo,XiachengSun,TingtingRen,PengYuan,XiaojunHuang,HongxinZhang,JinliangXing*.Mitochondrialelongation-mediatedglucosemetabolismreprogrammingisessentialforHCCcellsurvivalduringenergystress.Oncogene.2017Aug24;36(34):4901-4912IF=7.5195QichaoHuang#,HaiyanCao#,LeiZhan,GangWang,JibinLi,XuGuo,TingtingRen,ZheWang,YinghuaLyu,BingrongLiu,JiazeAn,JinliangXing*.Mitochondrialfissionformsapositivefeedbackloopwithcytosoliccalciumsignalingpathwaytopromoteautophagyinhepatocellularcarcinomacells.CancerLett.2017Sep10;403:108-118.IF=6.3756JiangH#,DaiJ#,HuangX,ChenY,QuP,LiJ,YiC,YangY,ZhangK*,HuangQ*.Geneticvariantsindenovolipogeneicpathwaygenespredicttheprognosisofsurgically-treatedhepatocellularcarcinoma.Scientificreports.2015;5:9536.IF=4.2597SunX#,CaoH#,ZhanL,WangG,LiJ,WangZ,LiuB,HuangQ*,XingJ*.MitochondrialfissionpromotescellmigrationbyCa2+/CaMKII/ERK/FAKpathwayinhepatocellularcarcinoma.Liverinternational.2017Dec6.doi:10.1111/liv.13660.[Epubaheadofprint]IF=4.1168XiaoheYu#,NaijianGe#,XuGuo,ShuqunShen,JunLiang,XiaojunHuang,ShaoguiWan,JingliangXing,QichaoHuang*,YefaYang*.GeneticvariantsintheEPCAMgeneisassociatedwiththeprognosisoftransarterialchemoembolizationtreatedhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus.PLoSOne.2014;9(4):e93416.IF=2.8069XiachengSun#,LeiZhan#,GangWang,QianWang,BingrongLiu,JinliangXing,XianliHe*,QichaoHuang*.IncreasedmtDNAcopynumberpromotesmitochondrialoxidativephosphorylationandMSScolorectalcancerprogression.SignalTransductionandTargetedTherapy.2018Mar30;3:8.暫無10YiZhang#,PengWang#,XingchunZhou,GuoqiangBao,ZhuomingLyu,XiaonanLiu,ShaoguiWan,XianliHe*,QichaoHuang*.GeneticvariationsintheHIF1Agenemodulateresponsetoadjuvantchemotherapyaftersurgeryinpatientswithcolorectalcancer.AsianPacJCancerPrev.2014;15(11):4637-42.IF=2.50承擔(dān)科研項(xiàng)目情況（限填5項(xiàng)）序號項(xiàng)目名稱項(xiàng)目類別資助金額起止時(shí)間1線粒體分裂抑制腫瘤細(xì)胞“線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用膜結(jié)構(gòu)”形成的作用及功能研究國科金面上62萬元2018.01至2021.122腫瘤“線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶聯(lián)”形成的作用及生物學(xué)意義腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主課題30萬元2017.10至2019.103CD147分子通過Akt/mTOR/SREBP1通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞脂肪酸合成的作用機(jī)制研究國科金青年24萬元2015.01至2017.124Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能機(jī)制研究第四軍醫(yī)大學(xué)“青年英才培育計(jì)劃”10萬元2015.10至2017.10科研獲獎（限填5項(xiàng)）序號成果名稱獎項(xiàng)類別獲獎等級獲獎時(shí)間1第十一屆腫瘤標(biāo)志物青年科學(xué)家論壇“TBM青年優(yōu)秀論文獎”/一等獎20172陜西省優(yōu)秀博士學(xué)位論文獎//20153第十二屆亞洲線粒體生物醫(yī)學(xué)國際會議優(yōu)秀壁報(bào)獎//20154亞太地區(qū)國際腫瘤生物學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議中青年優(yōu)秀論文獎//2011三、工作基礎(chǔ)近年來越來越多的證據(jù)表明，線粒體功能異常介導(dǎo)的氧化磷酸化損傷、凋亡抑制、自噬障礙及核信號通路改變可顯著影響腫瘤發(fā)生及進(jìn)展，相關(guān)研究已成為近年來腫瘤學(xué)領(lǐng)域熱點(diǎn)之一。在我國，有關(guān)線粒體與腫瘤的研究剛剛受到關(guān)注，亟待加強(qiáng)。申請人于2013年加入腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室并組建“線粒體形態(tài)功能與代謝研究組”，在不到四年時(shí)間內(nèi)快速發(fā)展，形成了一支包括副教授1人，講師1人，技術(shù)支撐人員3人以及8名聯(lián)合培養(yǎng)博碩士研究生組成的科研團(tuán)隊(duì)。在國家各類課題資助下，以線粒體為核心切入點(diǎn)，圍繞線粒體數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能及相關(guān)代謝異常如何促進(jìn)肝癌生長和轉(zhuǎn)移的主線科學(xué)問題，開展了系列研究工作，獲得多項(xiàng)創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)。近五年主要學(xué)術(shù)成績及創(chuàng)新點(diǎn)如下：主要學(xué)術(shù)成績一：發(fā)現(xiàn)線粒體相關(guān)的糖脂代謝重編程調(diào)控作用是CD147分子促進(jìn)肝癌惡性進(jìn)展的一種全新機(jī)制，并闡明了相關(guān)分子調(diào)控機(jī)制，為推進(jìn)CD147的腫瘤靶向治療應(yīng)用提供了極為關(guān)鍵的理論依據(jù)。CD147分子是陳志南院士等利用自行研制的抗肝癌單克隆抗體HAb18篩選cDNA文庫鑒定的腫瘤相關(guān)抗原，在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)。以該分子為靶點(diǎn)的不同形式腫瘤靶向治療藥物已上市應(yīng)用或正在研發(fā)中。申請人團(tuán)隊(duì)對該分子的新功能進(jìn)行了深入的研究（圖1）：1）發(fā)現(xiàn)CD147分子通過p53依賴的方式顯著抑制線粒體發(fā)生及氧化磷酸化功能，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的糖酵解，進(jìn)而通過糖代謝重編程促進(jìn)肝癌進(jìn)展。申請人團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)：肝癌細(xì)胞中高表達(dá)的CD147分子可通過促進(jìn)MCT1介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)激活PI3K/Akt/MDM2通路，增強(qiáng)該通路介導(dǎo)的p53降解，進(jìn)而通過下調(diào)PGC1α,TFAM和P53R2抑制線粒體發(fā)生及氧化呼吸功能，同時(shí)通過上調(diào)GLUT1和PFKL活化而促進(jìn)肝癌細(xì)胞糖酵解。另外，阻斷CD147和/或MCT1的功能可以導(dǎo)致葡萄糖代謝下調(diào)及肝癌細(xì)胞生長抑制。這些結(jié)果以第一作者發(fā)表在JHepatol.2014（IF:11.34）。研究創(chuàng)新點(diǎn)在于：發(fā)現(xiàn)CD147是肝癌細(xì)胞線粒體相關(guān)糖代謝的一個關(guān)鍵調(diào)控分子。2）發(fā)現(xiàn)CD147分子通過兩種分子機(jī)制協(xié)同促進(jìn)肝癌細(xì)胞的線粒體相關(guān)脂肪酸代謝重編程。申請人團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：CD147分子通過激活A(yù)kt/mTOR通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1c的表達(dá)，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活主要脂類合成基因FASN和ACC1，促進(jìn)脂肪酸重頭合成。同時(shí)證實(shí)CD147分子通過激活p38MAPK通路下調(diào)PPARα及其轉(zhuǎn)錄靶基因CPT1A和ACOX1表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪酸β氧化。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CD147分子介導(dǎo)的脂肪酸代謝重編程對于肝癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移具有重要作用。這些結(jié)果以共同第一作者發(fā)表在JHepatol.2015（IF:10.59）。研究創(chuàng)新點(diǎn)在于：發(fā)現(xiàn)CD147分子在肝癌細(xì)胞線粒體相關(guān)脂肪酸代謝中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。圖1.CD147表達(dá)上調(diào)促進(jìn)肝癌細(xì)胞線粒體相關(guān)糖代謝及脂代謝重編程這些研究成果的重要性在于，發(fā)現(xiàn)了CD147分子促進(jìn)肝癌進(jìn)展的一種全新線粒體代謝相關(guān)機(jī)制。國際知名腫瘤專家，肝臟病雜志JHepatol副主編DiegoFrancescoCalvisi教授在題為“CD147/Basigin:aWarburgoncogeneinhepatocellularcarcinoma?”的述評中對我們的工作給予了高度肯定并做了如下評述：TheseexperimentalobservationsstronglysuggestapivotalroleofCD147asa“Warburgoncogene”incancer;ThesignificantstudybyLvidesnovelandseminalinsightstobetterunderstandtheroleofCD147inhepatocarcinogenesis；ThedatabyLietal.furthersupporttheimportanceofthisproteinasatherapeutictargetinhumanHCC.認(rèn)為我們的結(jié)果是一項(xiàng)非常新穎（novel）同時(shí)具有創(chuàng)造性（seminal）的發(fā)現(xiàn)，將極大促進(jìn)對CD147在肝癌中作用的認(rèn)識和臨床腫瘤靶向治療中的應(yīng)用。另外，CrosnierC等在Nature（2011）發(fā)表文章證實(shí)，CD147是瘧原蟲入侵過程中紅細(xì)胞膜表面關(guān)鍵的受體。我們的研究也將為今后瘧疾研究提供全新的方向與思路。主要學(xué)術(shù)成績二：發(fā)現(xiàn)線粒體分裂融合動態(tài)變化在肝癌細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移調(diào)控及能量代謝適應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的全新證據(jù)。線粒體通過融合和分裂不斷改變自身結(jié)構(gòu)形態(tài)。線粒體分裂融合平衡的紊亂將導(dǎo)致線粒體功能障礙，主要表現(xiàn)為ATP生成減少、ROS產(chǎn)生增多，進(jìn)而造成細(xì)胞表型異常和疾病發(fā)生。然而，線粒體分裂融合及線粒體鈣穩(wěn)態(tài)改變?nèi)绾螀⑴c腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究剛剛起步，其在肝癌中的生物學(xué)效應(yīng)及機(jī)制遠(yuǎn)未闡明。申請人團(tuán)隊(duì)緊密圍繞線粒體分裂融合和鈣穩(wěn)態(tài)變化如何導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)功能異常及其如何促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移的科學(xué)問題開展了系列的研究工作，獲得的創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)如下（圖2）：1）發(fā)現(xiàn)肝癌組織中線粒體分裂顯著上調(diào)，增強(qiáng)自噬并抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)肝癌生長，與患者較差預(yù)后相關(guān)。線粒體分裂增強(qiáng)可以通過調(diào)控p53及NF-κB通路的交互作用，促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬并抑制線粒體依賴的凋亡，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的體內(nèi)外生長。利用Drp1抑制劑抑制線粒體分裂，可以顯著抑制荷瘤裸鼠模型中肝癌的生長。結(jié)果以第一作者發(fā)表在Autophagy.2016(IF:9.11)。2）發(fā)現(xiàn)線粒體分裂可與鈣池操縱的鈣內(nèi)流（SOCE）形成正反饋環(huán)路，進(jìn)而通過影響偽足形成、細(xì)胞粘附促進(jìn)肝癌細(xì)胞的運(yùn)動轉(zhuǎn)移。申請人團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：線粒體分裂可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞ROS激活NF-κB通路介導(dǎo)的STIM1分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)SOCE介導(dǎo)的胞漿鈣攝取及鈣振蕩頻率。另一方面不斷升高的鈣水平又可通過鈣應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子NFATC2與c-Myc促進(jìn)線粒體分裂效應(yīng)分子Drp1及Fis1的表達(dá)，進(jìn)而形成線粒體分裂與胞漿鈣信號的正反饋環(huán)路。進(jìn)一步我們還發(fā)現(xiàn)該環(huán)路可通過促進(jìn)鈣依賴的蛋白激酶促進(jìn)肝癌細(xì)胞偽足形成與黏著斑的更迭，進(jìn)而促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。結(jié)果以第一作者和共同通訊作者發(fā)表在Cancerletters.2017(IF:6.38)，及Liverinternational2018雜志。3）進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)缺乏刺激顯著抑制線粒體分裂，增強(qiáng)電子傳遞鏈復(fù)合體組裝及氧化磷酸化速率，進(jìn)而促進(jìn)能量應(yīng)激適應(yīng)和肝癌細(xì)胞存活。申請人團(tuán)隊(duì)證實(shí)：急性營養(yǎng)剝奪可通過磷酸化DRP1S637，抑制肝癌細(xì)胞線粒體分裂，使線粒體長度增加、嵴變寬，進(jìn)而增強(qiáng)線粒體復(fù)合體的組裝及氧化磷酸化速率。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明：受抑制的線粒體分裂對能量應(yīng)激時(shí)的肝癌細(xì)胞生存具有重要作用。結(jié)果以共同第一作者發(fā)表在Oncogene.2017（IF:7.93）。研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于：證實(shí)線粒體分裂融合動態(tài)變化在肝癌細(xì)胞生長調(diào)控及能量代謝適應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為利用線粒體動態(tài)平衡干預(yù)作為潛在治療靶點(diǎn)提供了重要的理論基礎(chǔ)。圖2：線粒體分裂融合動態(tài)變化和線粒體鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與肝癌細(xì)胞生存及轉(zhuǎn)移2）發(fā)現(xiàn)線粒體鈣攝取調(diào)控分子通過影響線粒體鈣穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)細(xì)胞ROS產(chǎn)生及氧化還原狀態(tài)，顯著影響細(xì)胞存活及肝癌轉(zhuǎn)移。申請人團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：肝癌組織線粒體鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCU表達(dá)水平顯著上調(diào)，MCU介導(dǎo)的線粒體鈣攝取增加通過促進(jìn)ROS生成增強(qiáng)JNK磷酸化，進(jìn)而影響偽足生成、提高M(jìn)MP分泌及肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。結(jié)果以通訊作者發(fā)表在Oncogene.2017（IF:7.93）。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中線粒體鈣攝取相關(guān)蛋白MCUR1表達(dá)也顯著上調(diào)，介導(dǎo)線粒體鈣攝取升高，抑制p53通路，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞存活（Antioxidants&RedoxSignaling,修稿）。此外，我們還在糖尿病心肌病模型中發(fā)現(xiàn)線粒體鈣攝取調(diào)控蛋白MICU1表達(dá)下調(diào)，通過影響三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶活性調(diào)控細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)，激活線粒體依賴的凋亡途徑。結(jié)果以通訊作者發(fā)表在Diabetes.2017（IF:8.78）。研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于，發(fā)現(xiàn)線粒體鈣信號調(diào)控改變可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)影響細(xì)胞存活及轉(zhuǎn)移表型。這些研究成果的重要意義在于，國際上首次系統(tǒng)性觀察了肝癌組織和細(xì)胞中線粒體分裂融合和鈣穩(wěn)態(tài)的異常改變，第一次證實(shí)了線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能異常在肝癌惡性進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這部分剛剛完成的研究工作在文章投稿中也獲得了評閱文章的領(lǐng)域內(nèi)專家非?？隙ǖ恼嬖u價(jià)，認(rèn)為我們的發(fā)現(xiàn)為建立基于線粒體的腫瘤防治新策略提供了關(guān)鍵性理論基礎(chǔ)。四、預(yù)期目標(biāo)和工作計(jì)劃階段性目標(biāo):=1\*GB3①利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建線粒體形態(tài)異常的動物模型，并結(jié)合體內(nèi)外線粒體高分辨率呈像策略，系統(tǒng)闡明線粒體形態(tài)異常對消化道惡性腫瘤及代謝綜合征發(fā)生及進(jìn)展的作用機(jī)制。=2\*GB3②以第一或通訊作者發(fā)表高水平研究論文（IF>10）3篇、（IF>5）5篇。=3\*GB3③申報(bào)并獲得陜西省科技新星課題1項(xiàng)。最終目標(biāo)：組建具有特色科研方向、技術(shù)優(yōu)勢突出的科研團(tuán)隊(duì)，申報(bào)并獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年項(xiàng)目資助。三年工作計(jì)劃：2018-2019：=1\*GB3①完善體內(nèi)外線粒體高分辨率呈像策略；建立多種小鼠自發(fā)肝癌、腸癌模型；=2\*GB3②完成《線粒體融合蛋白MFN1缺失介導(dǎo)肝癌發(fā)生》課題，并投稿（目標(biāo)雜志：HepatologyIF=13.25）;=3\*GB3③完成《mtSSB介導(dǎo)的線粒體發(fā)生通過激活端粒延長促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞生長》課題，并發(fā)表（修回雜志OncogeneIF=7.93）。=4\*GB3④申報(bào)并獲得陜