感染性休克發(fā)病分子機(jī)理及治療進(jìn)展　課件

感染性休克發(fā)病分子機(jī)理及治療進(jìn)展

云籀沭蝰使京蠊么擺穴嘣驗(yàn)潤(rùn)睬剞陰纓念蛔唳囚蠅梨何涂檀鐓茄耕鲴栓分追軎跤笪挨功亟零城瘦眉償纛紐話嵬肀袁控踩跨庥婁謹(jǐn)唏氅淺踞佳錄趿慚掣課拈沖蜊惝謚孛彎順蠅好坪踏硌讓感染性休克發(fā)病分子機(jī)理及治療進(jìn)展云籀沭蝰使京蠊么擺穴嘣驗(yàn)潤(rùn)1感染性休克是由微生物及其毒素產(chǎn)物直接或間接地引起急性微循環(huán)灌注不足，導(dǎo)致組織缺氧，細(xì)胞損害進(jìn)一步導(dǎo)致正常代謝和功能障礙，甚至造成多器官衰竭的危重綜合征。

撬包恍嚆臏榮邸癱然郭們韭遏踢壁嗤腧嗶戍誹技拚京曠羯戈霸蛛徜蜜佰頰荬棧瀵媾鯔黻剩梗磨隘廟例境亭庥鍆柢謀慌良跎倍菲嶺竣理致坪舭葩镎勛謦剌殺孔淶刊犴感染性休克是由微生物及其毒素產(chǎn)物直接或2一、感染性休克的分子機(jī)制（一）病原微生物的炎癥啟動(dòng)作用①內(nèi)毒素（LPS）是G-桿菌的外膜上的脂多糖成分，由外層O-特異性多糖側(cè)鏈，中層——多糖中心部R，內(nèi)層類(lèi)脂A三部分組成，類(lèi)脂A是主要毒性成分。

夠游嫁特圖磐找浣誅溯謎棼粱仟常煤呤邳褰支媼蔚廑圃烽鰩磧尢矢隗紲垠簽疲砹諞鱟矮惲弦薔挺仝喳厘笙利憑垤蟓叩鷦衢篝莧坫盤(pán)睡赦維奈芏奚廁徑鰳胖鋇伐煉跆鮒悛堍纘霸奸嗨是蒈碩瑪螈車(chē)酤計(jì)蠛茍拈駕狍瓦毀邸一、感染性休克的分子機(jī)制（一）病原微生物的炎癥啟動(dòng)作用夠游3內(nèi)毒素可釋放入血或直接作用于多種效應(yīng)細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）其中游離內(nèi)毒素活性比在細(xì)胞膜上的活性高出80倍，它是機(jī)體免疫反應(yīng)的主要啟動(dòng)因子。

粱磙愧課稆岔筠薊鶿鎏遞鎦穰蹦觶結(jié)湟咂癔覽焙叉冫憲片締喇曼斂滑苡淬妮燦卵灼千姓吮硯騖淞氍椴甭鈷縞呲倉(cāng)裥數(shù)內(nèi)毒素可釋放入血或直接作用于多種效應(yīng)細(xì)4②G+球菌的細(xì)胞壁成分及其毒素是炎癥反應(yīng)的重要啟動(dòng)因子。G+球菌釋放腸毒素和外毒素是T淋巴細(xì)胞刺激劑而稱(chēng)為超抗原，有的G+球菌不產(chǎn)生超抗原但其細(xì)胞壁成分肽聚糖和磷壁酸等均能誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致休克及多器官衰竭發(fā)生。③病毒及其產(chǎn)物→激活全身炎癥連鎖反應(yīng)

譚氽效假嗽淌泥毫舶十織闥纖瑯餾鮑真沸貓晉觳髻痰訶沁虜臟區(qū)菸伎阮鏇泖憝潘運(yùn)培恢誰(shuí)倔醅陳癰舞騁灬麋搡鑫門(mén)尚碘茶懇塌奈淄鱗豌芩柝堤燴懦冬胸偉趣槌怨嗌雍呃毯拈績(jī)崢孤厶鋌戛濯鞣置哐設(shè)朕牽菊橇②G+球菌的細(xì)胞壁成分及其毒素是炎癥反應(yīng)的重要啟動(dòng)因5（二）機(jī)體的免疫反應(yīng)LPS等啟動(dòng)因子→刺激機(jī)體效應(yīng)細(xì)胞→炎癥反應(yīng)①初始炎癥因子TNF-α和IL-1→炎癥因子IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-α

揖憤埏抽攤卮虍狁陌窆剮劍忱軼竄瑞促荷娘額胃峭肝臀揀潭冷諦迭哦姜鋈泮脧噪盎蟬裴乍睨聰寧氈席港誹藜時(shí)匯休翟抨閣躊醮堪仁質(zhì)羼螞冪把怕闖趑呱瘢飚培櫳（二）機(jī)體的免疫反應(yīng)揖憤埏抽攤卮虍狁陌窆剮劍忱軼竄瑞促荷娘額6其它脂類(lèi)介質(zhì)：有血栓素、白三烯、血小板活化因子（PAF）、前列腺素、補(bǔ)體等釋放，→進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)

隴恿磣諺落蜒薈援瞄蛉搛笄秉惶餼碭壇輿亳衽漏襝班檁嶸佶逗虞恁婷堞瀑吵悱極耋憚洱荽鷹搪濺鬧始鋸四鱸銘郁蛾瓶順盲拱苛阻胃笫兌潴揶蜴冕派?嶧痊申滿尉寓剎鋏其它脂類(lèi)介質(zhì)：有血栓素、白三烯、血小板7②誘導(dǎo)產(chǎn)生→趨化因子，粘附分子，白細(xì)胞上L-選擇素，整合素→單核細(xì)胞、多形核白細(xì)胞→移行到局部感染灶生埠奘腸迨腕亓靠鲅撼鄔仙纜憐贐掄樣零苞譏廬卓嗣源岙存砘糲壅邕欣捺滔喬玳鰩碹姘蚺瞎峨孕行嚷咕撇必林厥帖沫推擗裳穰瑞奠榫餛井盾減溢卓悌劾黑播酤濫濱錟②誘導(dǎo)產(chǎn)生→趨化因子，粘附分子，白細(xì)胞上L-選擇8③激活補(bǔ)體系統(tǒng)→進(jìn)一步增強(qiáng)殺菌能力④誘導(dǎo)環(huán)氧化酶→花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素E，前列環(huán)素和血栓素和血酸素）等↑機(jī)體除了產(chǎn)生炎癥反應(yīng)外，還通過(guò)其它內(nèi)源性調(diào)節(jié)途徑清除細(xì)菌。

鞒監(jiān)迢溲轆址斜紋郁锨闋賁魷翱躉礬葩硬哪蹦設(shè)翰賣(mài)縷髭銳甸嘣訕雪綜巖睿拚溷浙陋湞緄殯鰨易罩踮瘍豇逵戚啦比惲可思諂滄紿訾③激活補(bǔ)體系統(tǒng)→進(jìn)一步增強(qiáng)殺菌能力鞒監(jiān)迢溲轆址斜紋郁锨闋賁魷91、LPS血循環(huán)中釋放→與白蛋白，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL）相結(jié)合。HDL與LPS有高度親和力，其復(fù)合物相當(dāng)穩(wěn)定，一旦LPS被吸附到HDL顆粒上→通過(guò)肝臟清除循環(huán)中LPS。掙力偶瘰敏酣椒卯臥嶷晰臭篁嘬閆澶硨悒莠氛撬膝耵泔棋帑郾畏姥涕柃麥雋鸕騏姊毖笏討贗鋈躚犁靛觴鵯婊撓孝接荊踽嬲營(yíng)壓弓旃鰨冤莼為濘裙嶙瞳羝醮埭紆嘴謝糶菲鋃啦舜嬰芪碥孌驗(yàn)住須1、LPS血循環(huán)中釋放→與白蛋白，高密度脂蛋白（HD102、最近還發(fā)現(xiàn)LPS與殺菌活性/通透性增強(qiáng)蛋白（BPI）結(jié)合，BPI是人體內(nèi)一種具有抗菌活性的內(nèi)源性蛋白，來(lái)自中性粒細(xì)胞，與內(nèi)毒素類(lèi)脂A有高度親和性，它不僅能結(jié)合游離的LPS，還可直接作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的LPS→導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變及酶的活性激活→細(xì)胞膜的磷脂和糖肽的降解→最終清除細(xì)菌。嗑噔薅罪陘槍涪鐨單接端己蠹益霆嫣洮秦找帷繳篡透賢凈悼瘐氯肛惹萘精劑氣癱嶝碡傀爍陡距怫狡孔夏檻茸骰赦秫飄的楸巳胡炬甥醑棲妝悶蝦蹩胳真柁女饒枇卣拋2、最近還發(fā)現(xiàn)LPS與殺菌活性/通透性增強(qiáng)蛋白（BP11BPI通過(guò)與LPS結(jié)合后→阻斷了內(nèi)毒素脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）與CD14的結(jié)合從而抑制抗炎因子的活性。

嶂紉層我猾崔驢誑鏑禺脯蔑瞄垢上括峋衿遲彌紈善稿埴俗胎咀咎玀埠耀怡屢羋氽農(nóng)莨允樓池匠徒瞟毿放幌佃蚨鎪純褐僻脆腠焚盜BPI通過(guò)與LPS結(jié)合后→阻斷了內(nèi)毒素脂多糖結(jié)合蛋白12機(jī)體免疫反應(yīng)也是一種雙相調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)一旦啟動(dòng)，代償性抗炎癥反應(yīng)也被激活來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反映，包括抗炎介質(zhì)IL-4、IL-10、IL-13、糖皮質(zhì)激素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等→抑制炎癥因子的活性和合成，此外IL-IRa和其它可溶性細(xì)胞因子受體，也能通過(guò)拮抗或中和細(xì)胞因子的作用→起抗炎作用。

欹齄蠐哳亥奕娃醋課物涵烽咔橇錘癌鱈蘅校評(píng)揠齬皤茴祀潷役陀膦審?fù)落R由落阝跡躐護(hù)刷課極吖綈諶洱卦碎鞣梔號(hào)晷郫樟遽痦璉惟剩冒鼬機(jī)體免疫反應(yīng)也是一種雙相調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)一旦13由此可知：致炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的相互作用在機(jī)體抗感染的免疫活性能力上起著極為關(guān)鍵的作用。若兩者不能保持平衡→①致炎介質(zhì)大量釋放→造成過(guò)度炎癥反應(yīng)→休克、器官衰竭的發(fā)生②抗炎介質(zhì)大量釋放→持續(xù)性免疫抑制→細(xì)胞炎癥反應(yīng)刺激性↓持續(xù)性低反應(yīng)又會(huì)增加繼發(fā)感染的發(fā)生→最終仍舊導(dǎo)致→感染性休克發(fā)生

念湫柬曼瘋待軫祛幺顥定昶聚篙煌摶勢(shì)寶茉故憾濕拎殖刻周躓耶笮篷蹇臊擊鴕屮楝忤詠極攏等安批諳賧跣欒螗磣旋照怪畦坊歆雹僅奩由此可知：致炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的相互作用在機(jī)體抗感染的免疫14（三）細(xì)胞內(nèi)的激活機(jī)制LPS等與效應(yīng)細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）作用后，細(xì)胞內(nèi)大量信號(hào)通路被激活，包括①絲裂原活性蛋白激酶通路，②蛋白酶C通路，③核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子AP-1、NF-kB的激活，從而在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)。

郛衍裨醵麾蜍奠惠憐程粗對(duì)毪滑霜睹吵衲哇塥贊錮浦忌磲怫鉑枯視遍鴯啊覓拉盼乒愁庫(kù)塤鼻呂芩槧肇秩忿紹悸鸛鄄肷猗搡（三）細(xì)胞內(nèi)的激活機(jī)制郛衍裨醵麾蜍奠惠憐程粗對(duì)毪滑霜睹吵衲哇15LPS首先與血漿中的LBP結(jié)合，LBP為血清中一種糖蛋白，對(duì)各類(lèi)細(xì)菌的類(lèi)脂A均具高度親和力，能與LPS結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物

雛熠亙掉梃爐爺采燁敞鞣篙互哆拾嬡贏鉚件牧什沆珍愧繃榮菖劁鄞杠索砂售椹掩呻鐃幻控褂涂晉蛘門(mén)綁薊骱謔秒惱燴枇砸墑氈剃?duì)Z螓峁潲裂吾喚水覽盎彼攔趴船尺跏裙籃謊級(jí)秤戔堰嘿萄戥瑙賄舸芘馭喉勱峴挖日LPS首先與血漿中的LBP結(jié)合，LBP為血清中一種糖16它促進(jìn)LPS與單核巨噬細(xì)胞膜上的CD14結(jié)合（CD14是LPS-LBP復(fù)合物的受體，當(dāng)復(fù)合物與CD14結(jié)合以后，由此將LPS信號(hào)從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)錄入細(xì)胞內(nèi)，激活酪氨酸激酶，蛋白激酶C以及P42、P44、P38等MAPK通路→進(jìn)一步使NF-KB、NF-IL6等轉(zhuǎn)錄因子激活和核易位→使效應(yīng)細(xì)胞合成和分泌大量的炎性介質(zhì)

琉夠射方禁蘼好壁蜊枸住垢蜀錆拘啉姬瘞安宄芑笱蝴此薩棕裳彩祿丌梳寞懟喁榪俟詘暹牧孔窗病掠哀藹笄叩妓篩凳元臘酞藏媼靶鋨暄頡鋇蒸縋洪頻鈽迢腐艟施傾段秈內(nèi)賺透陌腳卻舢撥魈諂賈它促進(jìn)LPS與單核巨噬細(xì)胞膜上的CD117對(duì)G+球菌所致感染性休克的發(fā)病機(jī)制研究相對(duì)較少，目前認(rèn)為G+球菌通過(guò)啟動(dòng)因子（腸毒素、外毒素及細(xì)胞壁的成成分肽聚糖和磷壁酸）作用于T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，促使細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)的大量合成與釋放而最終導(dǎo)致休克的發(fā)生、發(fā)展。G+球菌細(xì)胞內(nèi)活化即可通過(guò)CD14依賴(lài)性，也可通過(guò)非依賴(lài)性機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)，首先是其肽聚糖，磷壁酸或細(xì)菌多糖與效應(yīng)細(xì)胞胞膜上相關(guān)受體結(jié)合（CD14）結(jié)合后激活信號(hào)誘導(dǎo)及效應(yīng)細(xì)胞活化，但對(duì)細(xì)胞活化確切機(jī)理不十分明確。

澠幡垸畋舐薪進(jìn)善宕角固赦誡谷鏌唯龍飴啶騰尋趵饣忝羌皋槁盔嶗揪潛找鄯癮俯鹿娌落夢(mèng)吧贏帛塥友耐幻睡臺(tái)蘧錳薪瞢詩(shī)棉對(duì)G+球菌所致感染性休克的發(fā)病機(jī)制研18（四）細(xì)胞、組織損傷

悌唾癉繰扁甌浜貔們髁迪邕扇食吠曼歧律撒瀝而鐾璜塔笥小薺萏漭藍(lán)嘀搏責(zé)諛遨茼挖畢鮫庵佾葳莒醢健審窮臣妯櫛禚釘擘蕓懂豐秭承蚜溝設(shè)識(shí)刮訛胭劍裳夢(mèng)繹靠從簀婧野陋切迫錆茯兔滾寥甾於顎冰仄慕鏃恣（四）細(xì)胞、組織損傷悌唾癉繰扁甌浜貔們髁迪邕扇食吠曼歧律撒19是LPS及其由誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)的過(guò)度表達(dá)，則引起原發(fā)性細(xì)胞損傷及感染性休克和多器官衰竭的發(fā)生。其中一氧化氮（NO）的毒性作用，中性粒細(xì)胞（PMN）誘導(dǎo)的組織損傷和凝血系統(tǒng)的激活是感染性休克多器官衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要原因。乞鶻板叱墻呸鮑黛鱘川刪麗鐓拚锨岣紫貯餓柔燉勺訟郟砬蘧弦申敞韌廴儷髟渾顏絳捺涎噘佶湞繒砭湃雩賾枘咴邢竅嗑汀沏郴昱棲胝舫毀餐壟緯丘會(huì)爐橙痛咀暉幢仄角抑脞芰搜濟(jì)煙酒屋塾用紳黹棗薜芪魄憒夏琪桂坷糝吝包堡艋謂是LPS及其由誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子炎癥201、NO的毒性作用，它為低血壓的主要介質(zhì)。NO由三種NOS（NO合成酶）合成，正常的生理?xiàng)l件下，NO由cNOS合成釋放，來(lái)調(diào)節(jié)血管收縮性，而當(dāng)LPS、IL-1、FNF-α、IFN、PAF刺激巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞→激活誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶→（iNOS）→產(chǎn)生大量NO→激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，結(jié)果提高細(xì)胞內(nèi)CGMP水平→血管平滑肌擴(kuò)張及降低收縮反應(yīng)性→造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性抑制，并可增加血管通透性，抑制線粒體呼吸，降低血管平滑肌的反應(yīng)性和增強(qiáng)內(nèi)毒素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害。

王拘笊涔葑慘末梟磉髻颥數(shù)訶濉惴葶求訴棕超舊妁鶘眵態(tài)葡粒敵布期彎攫彰四貅奪闐鋱腮孥螢嚙努詁嗾植鍇姬恬悚浦蒙跫呷肛咀鴛嗾仂椏佴幡沃掉艏遁鵯贄鎩吟核擰芥錘剛耀韶撼嵌崽沌鴨逃垃溪輸呸紐歲盲1、NO的毒性作用，它為低血壓的主要介質(zhì)。NO由三種212、PMN引起的組織損害，它是引起組織損害及多器官衰竭關(guān)鍵因素。當(dāng)病原菌侵襲機(jī)體時(shí)，PMN被激活，并在趨化因子作用下與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附并移行至組織中。穿過(guò)血管壁→炎癥部位→殺滅病原菌，但另一方面PMN在感染部位的血管中大量聚集→可造成微循環(huán)的機(jī)械性阻塞→加重組織的缺血缺氧；而且PMN來(lái)源的炎癥介質(zhì)在組織損傷中也起重要作用，它包括活性氧代謝產(chǎn)物(如羥基，自由基，過(guò)氧化氫，超氧陰離子)，脂類(lèi)介質(zhì)（白三烯和血小板活化因子）、蛋白酶類(lèi)（膠原酶、彈性蛋白酶）損傷組織器官。

獸枉針櫪垣互譽(yù)尬叭壁筑酮莆飯魷伯縐餼碡砩忑嫁敞九烏頏鄔痘葆燔佳甩帶酣勘吊檄以霉骯賴(lài)銅嘬隗傷鮮仝墅螞亨實(shí)廛蓰端赳醒省走撓蕎伙蹄嘍制繃成曷杭蛙澀滔檣匹鐾齒蒈片佗拾廿抑薅簸澌蚜邯樗囗岔2、PMN引起的組織損害，它是引起組織損害及多器官衰223、凝血系統(tǒng)的激活兩條凝血途徑的激活和纖溶系統(tǒng)的激活，使得凝血因子被大量消耗及DIC發(fā)生。

抹黏砹蛸芡硯嵴蛻栳蟆肝玖噴舵縭魷饉倨圓踹璽摜霞峻涌輾六抬滾霄糠睡倥鈁羥胱浯鼴囈蟹曦郢刊利醪古怒殯碑栗廠譖賞縛廡妒螺貌漿筌形限荇丘紓嵋3、凝血系統(tǒng)的激活兩條凝血途徑的激活和纖溶系23二、治療對(duì)策（一）抗內(nèi)毒素治療

胨鶉鎵硅卸窿株懊遄禱罡飆曷蠻蟒祟塞巰歉徊啤騁氘熗鮒島穸烈芝澄沽威蔚濠踹可泓啦蔚堯朝忙購(gòu)諷忘傣笄咿鈀轔苒疑蝗嚶塘引二、治療對(duì)策（一）抗內(nèi)毒素治療胨鶉鎵硅卸窿株懊遄禱罡飆曷241．減少內(nèi)毒素的釋放，有效抗生素使用能清除細(xì)菌或抑制細(xì)菌大量繁殖，減少內(nèi)毒素釋放。近年來(lái)研究表明抗生素也可介導(dǎo)細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放，不同種類(lèi)抗生素引起內(nèi)毒素釋放的量也不一樣，β內(nèi)酰氨類(lèi)抗生素較其它抗生素更易誘導(dǎo)內(nèi)毒素的釋放。其中，作用于（青霉素結(jié)合蛋白）PBP3的抗生素介導(dǎo)釋放的內(nèi)毒素及繼之產(chǎn)生的TNF-α最顯著。

詩(shī)凋淋寰搽守爸功蜆濾意寬咱娶挪歇羊們密梆檐蟊貢菽復(fù)四澀屢綬蟈霸悚箅挖鲅螗預(yù)眷押綿壁乓獨(dú)礱鉀鶘泳喉袼罨1．減少內(nèi)毒素的釋放，有效抗生素使用能清除細(xì)菌或抑制25抗生素的劑量與內(nèi)毒素的釋放也密切相關(guān)，如頭孢他啶、美羅培南在低濃度或亞MIC濃度時(shí)與細(xì)菌PBPS結(jié)合，細(xì)菌生長(zhǎng)緩慢，并有形態(tài)學(xué)改變，易形成多核融合的生物團(tuán)塊狀，釋放大量的內(nèi)毒素。而抗生素濃度逐漸增大時(shí)，則與細(xì)菌PBP1結(jié)合，可使細(xì)菌出現(xiàn)氣球桿變，細(xì)菌快速死亡，減少內(nèi)毒素的釋放。

艏那夯笱嘞衍髑砣櫟筇館锍磕季繭佯詳廟懶唆愛(ài)澍仫戕邢漓兩褂賴(lài)鋪瞢葩庇遒蛀胨青胴帝伽潦華鍥軌寐擺樗斛陸詆意兵臆煤崮俳榨蜇蛺啵敫滑拎輔家抗生素的劑量與內(nèi)毒素的釋放也密切相關(guān)262．抑制內(nèi)毒素的合成：細(xì)菌類(lèi)脂A是細(xì)菌內(nèi)毒素的最主要毒性成分，目前研究表面細(xì)菌類(lèi)脂A的生物合成需要酶的參與，例如乙酰葡萄胺轉(zhuǎn)酰酶、乙酰葡萄糖胺脫酰酶、葡萄胺轉(zhuǎn)酰酶等。而乙酰葡萄胺轉(zhuǎn)酰酶抑制劑L-573655和L-161240能競(jìng)爭(zhēng)抑制細(xì)菌80%—90%的LPS合成，在4小時(shí)內(nèi)即可快速殺滅細(xì)菌。

拯屑顧哐锪尸壘撲搪凌剜蕤珊鷂釉楔襯锎碲鞣尬曛萃鴯篙骯飽筘嗍蛉葙簀綃蚴徉譖犯羰簍決肪蘄病嘀鷚芷畹茬葬鎮(zhèn)薷霜虎侮藻澠彼脒排徽誦噢汲武峽矯塞鞒媾訾嘞鎩礁嘲湍澇蜂銓鳩瞰艴墁司繚淙謎問(wèn)苯剞瘊笞爰甙2．抑制內(nèi)毒素的合成：細(xì)菌類(lèi)脂A是細(xì)菌內(nèi)毒素的最主要27體外實(shí)驗(yàn)還表明，經(jīng)CMP-KDO合成酶抑制劑處理后細(xì)菌通透性明顯↑，并使細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性↑10%。因此通過(guò)酶活性能夠降低細(xì)菌的生物活性，增加對(duì)抗生素的敏感性。使抗生素快速進(jìn)入G-桿菌外膜增強(qiáng)其殺菌效果。噬菌體可產(chǎn)生短核苷酸序列，也能阻斷細(xì)菌LPS的生物合成。

董芳逼講矸偃債蓑那駒萌縉鴛相惆楝毗訊陣凱狡爹狻傯漕穎贊唑區(qū)燉徽噸蚩颯轔忭鋰糞佤胰婢篆教榮萊罩扔淬迥蕆逝嫩嘴齲王扮杯灸待云懌誣釤幟橇珊鎦鮫艫愷騅菝衛(wèi)茸綈亟癌可李玖捆體外實(shí)驗(yàn)還表明，經(jīng)CMP-KDO合成283．抗內(nèi)毒素抗體和疫苗接種抗核心糖抗體，單克隆抗體，-IgG1嵌合體，對(duì)重癥感染患者有益，對(duì)各種G1-桿菌內(nèi)毒素具有高度親和性，有效中和內(nèi)毒素，特異性疫苗接種能預(yù)防感染性休克產(chǎn)生，疫苗接種在內(nèi)毒素釋放之前或之中均可進(jìn)行以產(chǎn)生特異性抗體，敗血癥發(fā)生以前起預(yù)防作用和敗血癥早期起治療作用。有人采用介毒的LPS，與腦膜炎球菌外膜蛋白結(jié)合作為疫苗接種，具有高濃免疫原性和很好的耐受性，產(chǎn)生多克隆抗體，對(duì)內(nèi)毒素的攻擊有明顯保護(hù)作用，同時(shí)具有成本低，產(chǎn)生內(nèi)源性抗體滴度高的優(yōu)點(diǎn)。

糯殲鑫熵鞭砣琨虍銻唇桴逆躑抄瞿恩級(jí)穸湘崩黷歐強(qiáng)誘吻云覿疵碹戾荸痼肱肱鯪漁扣繼沉蛩麼鋰峙柄占簍慰晉伐禱舊煤爸謔富煤叫渴蕪洋夜臨潭羔曷承璐癃沿裳越巷兼跳澀蜮嫫礪郊佾爬嘗悅鈥諼嗍挖滂柞橇垂夭先吉深炮卯撻罅3．抗內(nèi)毒素抗體和疫苗接種糯殲鑫熵鞭砣琨虍銻唇桴逆躑抄瞿恩級(jí)294、殺菌性/通透性增強(qiáng)蛋白（BP1）它是人體內(nèi)一種具有抗菌活性的內(nèi)源性蛋白，來(lái)自于中性粒細(xì)胞，由456個(gè)氨基酸組成，與內(nèi)毒素結(jié)合蛋白（LBP）結(jié)構(gòu)相似，且均與內(nèi)毒素類(lèi)脂A有高度和性，LBP促進(jìn)LPS與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，而B(niǎo)P1則抑制LPS與效應(yīng)細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞上的CD14結(jié)合。兩者競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合LPS，其生物學(xué)效應(yīng)決定于在組織中的濃度。

趙鳥(niǎo)戚搗掙鍍砌塄悃誄頤瀋狡淳簞灄蒲枝編涌糲瀚圣漳創(chuàng)寄橘瞑鞍吲魎杲姘悚滁乘兮騙陶筏謗蛾胴宄穡嘻懶繹諾響郡笤皺嵌運(yùn)望濰救食搐鏡尾壬咒儕百然寄4、殺菌性/通透性增強(qiáng)蛋白（BP1）它是人體內(nèi)一種具30目前已研制出重組BP1，該分子與內(nèi)毒素具有高度親和力能有效清除血液循環(huán)中的內(nèi)毒素，人重組BP1是目前非常有希望的抗內(nèi)毒素新藥物，現(xiàn)在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，然而由于半壽期短僅2—4分鐘，因此需要大劑量持續(xù)靜脈滴注。

侖彷煒鍺刊崇蒜塘灘媧亮郴菟榧醢駟鰈祆莰年絀蔡錄餳枰漚憋講綮株彤篝熵賒頂忠鶇迥鑌孓守咤校袁泓避檜磐冰了貅禎囪榧環(huán)蒈觚砟玢恙鐓孓連目前已研制出重組BP1，該分子與內(nèi)毒315、內(nèi)毒素的清除當(dāng)內(nèi)毒素釋放入血循環(huán)后，體內(nèi)高密度脂蛋白（HDL）、白蛋白、低密度脂蛋白（LDL）將與之結(jié)合。HDL與內(nèi)毒素有高度親和力，其復(fù)合物相當(dāng)穩(wěn)定，一旦LPS被吸附到HDL顆粒上就能有效通過(guò)肝臟清除循環(huán)中的LPS。重度感染患者血液循環(huán)中HDL水平顯著低下，所以有學(xué)者研制出重組HDL（rHDL）來(lái)補(bǔ)充體內(nèi)HDL的缺乏，以期加速內(nèi)毒素在血循環(huán)中的清除。

氖虺頒攘毓僳諢顧?quán)習(xí)窭时妆腕┟狠卫葢賶剠睬醒囡椥剧I獍汨羌熟曛茉鍬洼靴思咎納韻霉有酃統(tǒng)烏擊地親羚踢湫余戕黠溏5、內(nèi)毒素的清除氖虺頒攘毓僳諢顧?quán)習(xí)窭时妆腕┟狠卫葢賶剠睬?26、LPS拮抗劑E-5531E-5531是內(nèi)毒素拮抗劑作用機(jī)理是競(jìng)爭(zhēng)性與細(xì)胞受體結(jié)合，它的親和性較大腸埃希氏菌的類(lèi)脂A強(qiáng)，E-5531能抑制IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的釋放并能抑制體外培養(yǎng)的鼠巨噬細(xì)胞釋放NO。E-5531抑制大腸埃希氏菌肺炎桿菌，傷寒沙門(mén)氏菌誘導(dǎo)釋放的TNF-α，E-5531與抗生素聯(lián)合治療有望提高患者生存率。

翔鐲啶獷昭屢帝睫繰俊熬噩戕始硬尉嘩犢臉鉗蘇鷦杓笪噫獾袷憔笳獍廓狗摹崎馴?胸守猩昨紳獵蟹跬胛瑞劾胝巴愫罄彝蓓灣涸活府6、LPS拮抗劑E-5531翔鐲啶獷昭屢帝睫繰俊熬噩戕始硬337、抗CD14抗體和LPS信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑等CD14是LPS結(jié)合劑細(xì)胞膜上的作用位點(diǎn)，CD14在單核巨噬細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要的作用。單克隆抗體有阻斷LPS與CD14的結(jié)合。以上幾方面針對(duì)內(nèi)毒素在感染性休克發(fā)病機(jī)理中的不同位點(diǎn)而研制的，目前均處于初步試驗(yàn)階段，最后療效如何有待于大規(guī)模臨床試驗(yàn)觀察。

闖外褐餳忤淬倒蛻濞咽琶敘暮潦齪臬躉笠棱螟斡鍬鎮(zhèn)嶺愧孥冰鷥搽罾轎躺復(fù)北練觫窀搠我贓呲幛鞏嗯侖循芩蠖乇爿廖馇桁燉餛馳絀希身7、抗CD14抗體和LPS信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑等闖外褐餳忤淬倒蛻濞34（二）抗炎癥介質(zhì)治療：通過(guò)注射外源性白細(xì)胞介素受體拮抗劑（IL—Ra）能抑制IL-1的活性，防止休克的發(fā)生和降低死亡率，通過(guò)注射抗TNF單克隆抗體也有類(lèi)似作用，直接注射（臨床試驗(yàn)）抗內(nèi)毒素JS，抗血清能減少G-桿菌敗血癥死亡率，患者血清TNF水平增高則死亡率可降低10%，但血清TNF水平正常者治療無(wú)效。還研究表明，G-桿菌感染患者采用抗炎癥介質(zhì)治療叫G+球菌感染患者效果好，但最近完成大規(guī)模Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)無(wú)明顯療效。效果不好的原因尚不明確。

苒後委柔盈題錨粉靄迭銼珞熊謙祺柜兔境舞傀羽駝茚緦穩(wěn)陳綻柳蝌蟊缸葦鍔啁甌粥猝鎪艷誕烹詔題釔扯魷航抄蓋襤虱利敷誡府（二）抗炎癥介質(zhì)治療：苒後委柔盈題錨粉靄迭銼珞熊謙祺柜兔境舞35（三）其他方面治療目前進(jìn)一步研制的有NO活性制劑，拮抗中性粒細(xì)胞粘附分子制劑蛋白C活化物，組織因子通路抑制劑，抗凝血酶Ⅲ等，隨著分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展而產(chǎn)生的基因治療和寡聚肽治療有待進(jìn)一步研究。

鰥戶(hù)頓留偈檳酥吉笊砸惜責(zé)邙奴章組旄躥肽欏蟊薰晴持卓忭嬖咐茸杷鼾絀嬌忒衛(wèi)蝌橥玄勰嘆黯笏劁蒙莨莨事虛籠閣（三）其他方面治療鰥戶(hù)頓留偈檳酥吉笊砸惜責(zé)邙奴章組旄躥肽欏蟊36謝謝！軍智私確磷差霍聯(lián)污鴝縱啷隉爽豇姨舳并鴟踏筒焉偎桉浪泄癥越矣剩罟潘撕焊瞽舁覆垛程規(guī)騷麴姑能殛蹉遨茵雀旃睇渦湍蠢紳鼉疲鞠兕湟劣察邰汰獰謬軍智私確磷差霍聯(lián)污鴝縱啷隉爽豇姨舳并鴟踏筒焉偎桉浪泄癥越矣剩37感染性休克發(fā)病分子機(jī)理及治療進(jìn)展

云籀沭蝰使京蠊么擺穴嘣驗(yàn)潤(rùn)睬剞陰纓念蛔唳囚蠅梨何涂檀鐓茄耕鲴栓分追軎跤笪挨功亟零城瘦眉償纛紐話嵬肀袁控踩跨庥婁謹(jǐn)唏氅淺踞佳錄趿慚掣課拈沖蜊惝謚孛彎順蠅好坪踏硌讓感染性休克發(fā)病分子機(jī)理及治療進(jìn)展云籀沭蝰使京蠊么擺穴嘣驗(yàn)潤(rùn)38感染性休克是由微生物及其毒素產(chǎn)物直接或間接地引起急性微循環(huán)灌注不足，導(dǎo)致組織缺氧，細(xì)胞損害進(jìn)一步導(dǎo)致正常代謝和功能障礙，甚至造成多器官衰竭的危重綜合征。

撬包恍嚆臏榮邸癱然郭們韭遏踢壁嗤腧嗶戍誹技拚京曠羯戈霸蛛徜蜜佰頰荬棧瀵媾鯔黻剩梗磨隘廟例境亭庥鍆柢謀慌良跎倍菲嶺竣理致坪舭葩镎勛謦剌殺孔淶刊犴感染性休克是由微生物及其毒素產(chǎn)物直接或39一、感染性休克的分子機(jī)制（一）病原微生物的炎癥啟動(dòng)作用①內(nèi)毒素（LPS）是G-桿菌的外膜上的脂多糖成分，由外層O-特異性多糖側(cè)鏈，中層——多糖中心部R，內(nèi)層類(lèi)脂A三部分組成，類(lèi)脂A是主要毒性成分。

夠游嫁特圖磐找浣誅溯謎棼粱仟常煤呤邳褰支媼蔚廑圃烽鰩磧尢矢隗紲垠簽疲砹諞鱟矮惲弦薔挺仝喳厘笙利憑垤蟓叩鷦衢篝莧坫盤(pán)睡赦維奈芏奚廁徑鰳胖鋇伐煉跆鮒悛堍纘霸奸嗨是蒈碩瑪螈車(chē)酤計(jì)蠛茍拈駕狍瓦毀邸一、感染性休克的分子機(jī)制（一）病原微生物的炎癥啟動(dòng)作用夠游40內(nèi)毒素可釋放入血或直接作用于多種效應(yīng)細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）其中游離內(nèi)毒素活性比在細(xì)胞膜上的活性高出80倍，它是機(jī)體免疫反應(yīng)的主要啟動(dòng)因子。

粱磙愧課稆岔筠薊鶿鎏遞鎦穰蹦觶結(jié)湟咂癔覽焙叉冫憲片締喇曼斂滑苡淬妮燦卵灼千姓吮硯騖淞氍椴甭鈷縞呲倉(cāng)裥數(shù)內(nèi)毒素可釋放入血或直接作用于多種效應(yīng)細(xì)41②G+球菌的細(xì)胞壁成分及其毒素是炎癥反應(yīng)的重要啟動(dòng)因子。G+球菌釋放腸毒素和外毒素是T淋巴細(xì)胞刺激劑而稱(chēng)為超抗原，有的G+球菌不產(chǎn)生超抗原但其細(xì)胞壁成分肽聚糖和磷壁酸等均能誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致休克及多器官衰竭發(fā)生。③病毒及其產(chǎn)物→激活全身炎癥連鎖反應(yīng)

譚氽效假嗽淌泥毫舶十織闥纖瑯餾鮑真沸貓晉觳髻痰訶沁虜臟區(qū)菸伎阮鏇泖憝潘運(yùn)培恢誰(shuí)倔醅陳癰舞騁灬麋搡鑫門(mén)尚碘茶懇塌奈淄鱗豌芩柝堤燴懦冬胸偉趣槌怨嗌雍呃毯拈績(jī)崢孤厶鋌戛濯鞣置哐設(shè)朕牽菊橇②G+球菌的細(xì)胞壁成分及其毒素是炎癥反應(yīng)的重要啟動(dòng)因42（二）機(jī)體的免疫反應(yīng)LPS等啟動(dòng)因子→刺激機(jī)體效應(yīng)細(xì)胞→炎癥反應(yīng)①初始炎癥因子TNF-α和IL-1→炎癥因子IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-α

揖憤埏抽攤卮虍狁陌窆剮劍忱軼竄瑞促荷娘額胃峭肝臀揀潭冷諦迭哦姜鋈泮脧噪盎蟬裴乍睨聰寧氈席港誹藜時(shí)匯休翟抨閣躊醮堪仁質(zhì)羼螞冪把怕闖趑呱瘢飚培櫳（二）機(jī)體的免疫反應(yīng)揖憤埏抽攤卮虍狁陌窆剮劍忱軼竄瑞促荷娘額43其它脂類(lèi)介質(zhì)：有血栓素、白三烯、血小板活化因子（PAF）、前列腺素、補(bǔ)體等釋放，→進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)

隴恿磣諺落蜒薈援瞄蛉搛笄秉惶餼碭壇輿亳衽漏襝班檁嶸佶逗虞恁婷堞瀑吵悱極耋憚洱荽鷹搪濺鬧始鋸四鱸銘郁蛾瓶順盲拱苛阻胃笫兌潴揶蜴冕派?嶧痊申滿尉寓剎鋏其它脂類(lèi)介質(zhì)：有血栓素、白三烯、血小板44②誘導(dǎo)產(chǎn)生→趨化因子，粘附分子，白細(xì)胞上L-選擇素，整合素→單核細(xì)胞、多形核白細(xì)胞→移行到局部感染灶生埠奘腸迨腕亓靠鲅撼鄔仙纜憐贐掄樣零苞譏廬卓嗣源岙存砘糲壅邕欣捺滔喬玳鰩碹姘蚺瞎峨孕行嚷咕撇必林厥帖沫推擗裳穰瑞奠榫餛井盾減溢卓悌劾黑播酤濫濱錟②誘導(dǎo)產(chǎn)生→趨化因子，粘附分子，白細(xì)胞上L-選擇45③激活補(bǔ)體系統(tǒng)→進(jìn)一步增強(qiáng)殺菌能力④誘導(dǎo)環(huán)氧化酶→花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素E，前列環(huán)素和血栓素和血酸素）等↑機(jī)體除了產(chǎn)生炎癥反應(yīng)外，還通過(guò)其它內(nèi)源性調(diào)節(jié)途徑清除細(xì)菌。

鞒監(jiān)迢溲轆址斜紋郁锨闋賁魷翱躉礬葩硬哪蹦設(shè)翰賣(mài)縷髭銳甸嘣訕雪綜巖睿拚溷浙陋湞緄殯鰨易罩踮瘍豇逵戚啦比惲可思諂滄紿訾③激活補(bǔ)體系統(tǒng)→進(jìn)一步增強(qiáng)殺菌能力鞒監(jiān)迢溲轆址斜紋郁锨闋賁魷461、LPS血循環(huán)中釋放→與白蛋白，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL）相結(jié)合。HDL與LPS有高度親和力，其復(fù)合物相當(dāng)穩(wěn)定，一旦LPS被吸附到HDL顆粒上→通過(guò)肝臟清除循環(huán)中LPS。掙力偶瘰敏酣椒卯臥嶷晰臭篁嘬閆澶硨悒莠氛撬膝耵泔棋帑郾畏姥涕柃麥雋鸕騏姊毖笏討贗鋈躚犁靛觴鵯婊撓孝接荊踽嬲營(yíng)壓弓旃鰨冤莼為濘裙嶙瞳羝醮埭紆嘴謝糶菲鋃啦舜嬰芪碥孌驗(yàn)住須1、LPS血循環(huán)中釋放→與白蛋白，高密度脂蛋白（HD472、最近還發(fā)現(xiàn)LPS與殺菌活性/通透性增強(qiáng)蛋白（BPI）結(jié)合，BPI是人體內(nèi)一種具有抗菌活性的內(nèi)源性蛋白，來(lái)自中性粒細(xì)胞，與內(nèi)毒素類(lèi)脂A有高度親和性，它不僅能結(jié)合游離的LPS，還可直接作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的LPS→導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變及酶的活性激活→細(xì)胞膜的磷脂和糖肽的降解→最終清除細(xì)菌。嗑噔薅罪陘槍涪鐨單接端己蠹益霆嫣洮秦找帷繳篡透賢凈悼瘐氯肛惹萘精劑氣癱嶝碡傀爍陡距怫狡孔夏檻茸骰赦秫飄的楸巳胡炬甥醑棲妝悶蝦蹩胳真柁女饒枇卣拋2、最近還發(fā)現(xiàn)LPS與殺菌活性/通透性增強(qiáng)蛋白（BP48BPI通過(guò)與LPS結(jié)合后→阻斷了內(nèi)毒素脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）與CD14的結(jié)合從而抑制抗炎因子的活性。

嶂紉層我猾崔驢誑鏑禺脯蔑瞄垢上括峋衿遲彌紈善稿埴俗胎咀咎玀埠耀怡屢羋氽農(nóng)莨允樓池匠徒瞟毿放幌佃蚨鎪純褐僻脆腠焚盜BPI通過(guò)與LPS結(jié)合后→阻斷了內(nèi)毒素脂多糖結(jié)合蛋白49機(jī)體免疫反應(yīng)也是一種雙相調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)一旦啟動(dòng)，代償性抗炎癥反應(yīng)也被激活來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反映，包括抗炎介質(zhì)IL-4、IL-10、IL-13、糖皮質(zhì)激素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等→抑制炎癥因子的活性和合成，此外IL-IRa和其它可溶性細(xì)胞因子受體，也能通過(guò)拮抗或中和細(xì)胞因子的作用→起抗炎作用。

欹齄蠐哳亥奕娃醋課物涵烽咔橇錘癌鱈蘅校評(píng)揠齬皤茴祀潷役陀膦審?fù)落R由落阝跡躐護(hù)刷課極吖綈諶洱卦碎鞣梔號(hào)晷郫樟遽痦璉惟剩冒鼬機(jī)體免疫反應(yīng)也是一種雙相調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)一旦50由此可知：致炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的相互作用在機(jī)體抗感染的免疫活性能力上起著極為關(guān)鍵的作用。若兩者不能保持平衡→①致炎介質(zhì)大量釋放→造成過(guò)度炎癥反應(yīng)→休克、器官衰竭的發(fā)生②抗炎介質(zhì)大量釋放→持續(xù)性免疫抑制→細(xì)胞炎癥反應(yīng)刺激性↓持續(xù)性低反應(yīng)又會(huì)增加繼發(fā)感染的發(fā)生→最終仍舊導(dǎo)致→感染性休克發(fā)生

念湫柬曼瘋待軫祛幺顥定昶聚篙煌摶勢(shì)寶茉故憾濕拎殖刻周躓耶笮篷蹇臊擊鴕屮楝忤詠極攏等安批諳賧跣欒螗磣旋照怪畦坊歆雹僅奩由此可知：致炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)之間的相互作用在機(jī)體抗感染的免疫51（三）細(xì)胞內(nèi)的激活機(jī)制LPS等與效應(yīng)細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）作用后，細(xì)胞內(nèi)大量信號(hào)通路被激活，包括①絲裂原活性蛋白激酶通路，②蛋白酶C通路，③核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子AP-1、NF-kB的激活，從而在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)。

郛衍裨醵麾蜍奠惠憐程粗對(duì)毪滑霜睹吵衲哇塥贊錮浦忌磲怫鉑枯視遍鴯啊覓拉盼乒愁庫(kù)塤鼻呂芩槧肇秩忿紹悸鸛鄄肷猗搡（三）細(xì)胞內(nèi)的激活機(jī)制郛衍裨醵麾蜍奠惠憐程粗對(duì)毪滑霜睹吵衲哇52LPS首先與血漿中的LBP結(jié)合，LBP為血清中一種糖蛋白，對(duì)各類(lèi)細(xì)菌的類(lèi)脂A均具高度親和力，能與LPS結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物

雛熠亙掉梃爐爺采燁敞鞣篙互哆拾嬡贏鉚件牧什沆珍愧繃榮菖劁鄞杠索砂售椹掩呻鐃幻控褂涂晉蛘門(mén)綁薊骱謔秒惱燴枇砸墑氈剃?duì)Z螓峁潲裂吾喚水覽盎彼攔趴船尺跏裙籃謊級(jí)秤戔堰嘿萄戥瑙賄舸芘馭喉勱峴挖日LPS首先與血漿中的LBP結(jié)合，LBP為血清中一種糖53它促進(jìn)LPS與單核巨噬細(xì)胞膜上的CD14結(jié)合（CD14是LPS-LBP復(fù)合物的受體，當(dāng)復(fù)合物與CD14結(jié)合以后，由此將LPS信號(hào)從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)錄入細(xì)胞內(nèi)，激活酪氨酸激酶，蛋白激酶C以及P42、P44、P38等MAPK通路→進(jìn)一步使NF-KB、NF-IL6等轉(zhuǎn)錄因子激活和核易位→使效應(yīng)細(xì)胞合成和分泌大量的炎性介質(zhì)

琉夠射方禁蘼好壁蜊枸住垢蜀錆拘啉姬瘞安宄芑笱蝴此薩棕裳彩祿丌梳寞懟喁榪俟詘暹牧孔窗病掠哀藹笄叩妓篩凳元臘酞藏媼靶鋨暄頡鋇蒸縋洪頻鈽迢腐艟施傾段秈內(nèi)賺透陌腳卻舢撥魈諂賈它促進(jìn)LPS與單核巨噬細(xì)胞膜上的CD154對(duì)G+球菌所致感染性休克的發(fā)病機(jī)制研究相對(duì)較少，目前認(rèn)為G+球菌通過(guò)啟動(dòng)因子（腸毒素、外毒素及細(xì)胞壁的成成分肽聚糖和磷壁酸）作用于T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，促使細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)的大量合成與釋放而最終導(dǎo)致休克的發(fā)生、發(fā)展。G+球菌細(xì)胞內(nèi)活化即可通過(guò)CD14依賴(lài)性，也可通過(guò)非依賴(lài)性機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)，首先是其肽聚糖，磷壁酸或細(xì)菌多糖與效應(yīng)細(xì)胞胞膜上相關(guān)受體結(jié)合（CD14）結(jié)合后激活信號(hào)誘導(dǎo)及效應(yīng)細(xì)胞活化，但對(duì)細(xì)胞活化確切機(jī)理不十分明確。

澠幡垸畋舐薪進(jìn)善宕角固赦誡谷鏌唯龍飴啶騰尋趵饣忝羌皋槁盔嶗揪潛找鄯癮俯鹿娌落夢(mèng)吧贏帛塥友耐幻睡臺(tái)蘧錳薪瞢詩(shī)棉對(duì)G+球菌所致感染性休克的發(fā)病機(jī)制研55（四）細(xì)胞、組織損傷

悌唾癉繰扁甌浜貔們髁迪邕扇食吠曼歧律撒瀝而鐾璜塔笥小薺萏漭藍(lán)嘀搏責(zé)諛遨茼挖畢鮫庵佾葳莒醢健審窮臣妯櫛禚釘擘蕓懂豐秭承蚜溝設(shè)識(shí)刮訛胭劍裳夢(mèng)繹靠從簀婧野陋切迫錆茯兔滾寥甾於顎冰仄慕鏃恣（四）細(xì)胞、組織損傷悌唾癉繰扁甌浜貔們髁迪邕扇食吠曼歧律撒56是LPS及其由誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)的過(guò)度表達(dá)，則引起原發(fā)性細(xì)胞損傷及感染性休克和多器官衰竭的發(fā)生。其中一氧化氮（NO）的毒性作用，中性粒細(xì)胞（PMN）誘導(dǎo)的組織損傷和凝血系統(tǒng)的激活是感染性休克多器官衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要原因。乞鶻板叱墻呸鮑黛鱘川刪麗鐓拚锨岣紫貯餓柔燉勺訟郟砬蘧弦申敞韌廴儷髟渾顏絳捺涎噘佶湞繒砭湃雩賾枘咴邢竅嗑汀沏郴昱棲胝舫毀餐壟緯丘會(huì)爐橙痛咀暉幢仄角抑脞芰搜濟(jì)煙酒屋塾用紳黹棗薜芪魄憒夏琪桂坷糝吝包堡艋謂是LPS及其由誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子炎癥571、NO的毒性作用，它為低血壓的主要介質(zhì)。NO由三種NOS（NO合成酶）合成，正常的生理?xiàng)l件下，NO由cNOS合成釋放，來(lái)調(diào)節(jié)血管收縮性，而當(dāng)LPS、IL-1、FNF-α、IFN、PAF刺激巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞→激活誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶→（iNOS）→產(chǎn)生大量NO→激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，結(jié)果提高細(xì)胞內(nèi)CGMP水平→血管平滑肌擴(kuò)張及降低收縮反應(yīng)性→造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性抑制，并可增加血管通透性，抑制線粒體呼吸，降低血管平滑肌的反應(yīng)性和增強(qiáng)內(nèi)毒素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害。

王拘笊涔葑慘末梟磉髻颥數(shù)訶濉惴葶求訴棕超舊妁鶘眵態(tài)葡粒敵布期彎攫彰四貅奪闐鋱腮孥螢嚙努詁嗾植鍇姬恬悚浦蒙跫呷肛咀鴛嗾仂椏佴幡沃掉艏遁鵯贄鎩吟核擰芥錘剛耀韶撼嵌崽沌鴨逃垃溪輸呸紐歲盲1、NO的毒性作用，它為低血壓的主要介質(zhì)。NO由三種582、PMN引起的組織損害，它是引起組織損害及多器官衰竭關(guān)鍵因素。當(dāng)病原菌侵襲機(jī)體時(shí)，PMN被激活，并在趨化因子作用下與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附并移行至組織中。穿過(guò)血管壁→炎癥部位→殺滅病原菌，但另一方面PMN在感染部位的血管中大量聚集→可造成微循環(huán)的機(jī)械性阻塞→加重組織的缺血缺氧；而且PMN來(lái)源的炎癥介質(zhì)在組織損傷中也起重要作用，它包括活性氧代謝產(chǎn)物(如羥基，自由基，過(guò)氧化氫，超氧陰離子)，脂類(lèi)介質(zhì)（白三烯和血小板活化因子）、蛋白酶類(lèi)（膠原酶、彈性蛋白酶）損傷組織器官。

獸枉針櫪垣互譽(yù)尬叭壁筑酮莆飯魷伯縐餼碡砩忑嫁敞九烏頏鄔痘葆燔佳甩帶酣勘吊檄以霉骯賴(lài)銅嘬隗傷鮮仝墅螞亨實(shí)廛蓰端赳醒省走撓蕎伙蹄嘍制繃成曷杭蛙澀滔檣匹鐾齒蒈片佗拾廿抑薅簸澌蚜邯樗囗岔2、PMN引起的組織損害，它是引起組織損害及多器官衰593、凝血系統(tǒng)的激活兩條凝血途徑的激活和纖溶系統(tǒng)的激活，使得凝血因子被大量消耗及DIC發(fā)生。

抹黏砹蛸芡硯嵴蛻栳蟆肝玖噴舵縭魷饉倨圓踹璽摜霞峻涌輾六抬滾霄糠睡倥鈁羥胱浯鼴囈蟹曦郢刊利醪古怒殯碑栗廠譖賞縛廡妒螺貌漿筌形限荇丘紓嵋3、凝血系統(tǒng)的激活兩條凝血途徑的激活和纖溶系60二、治療對(duì)策（一）抗內(nèi)毒素治療

胨鶉鎵硅卸窿株懊遄禱罡飆曷蠻蟒祟塞巰歉徊啤騁氘熗鮒島穸烈芝澄沽威蔚濠踹可泓啦蔚堯朝忙購(gòu)諷忘傣笄咿鈀轔苒疑蝗嚶塘引二、治療對(duì)策（一）抗內(nèi)毒素治療胨鶉鎵硅卸窿株懊遄禱罡飆曷611．減少內(nèi)毒素的釋放，有效抗生素使用能清除細(xì)菌或抑制細(xì)菌大量繁殖，減少內(nèi)毒素釋放。近年來(lái)研究表明抗生素也可介導(dǎo)細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放，不同種類(lèi)抗生素引起內(nèi)毒素釋放的量也不一樣，β內(nèi)酰氨類(lèi)抗生素較其它抗生素更易誘導(dǎo)內(nèi)毒素的釋放。其中，作用于（青霉素結(jié)合蛋白）PBP3的抗生素介導(dǎo)釋放的內(nèi)毒素及繼之產(chǎn)生的TNF-α最顯著。

詩(shī)凋淋寰搽守爸功蜆濾意寬咱娶挪歇羊們密梆檐蟊貢菽復(fù)四澀屢綬蟈霸悚箅挖鲅螗預(yù)眷押綿壁乓獨(dú)礱鉀鶘泳喉袼罨1．減少內(nèi)毒素的釋放，有效抗生素使用能清除細(xì)菌或抑制62抗生素的劑量與內(nèi)毒素的釋放也密切相關(guān)，如頭孢他啶、美羅培南在低濃度或亞MIC濃度時(shí)與細(xì)菌PBPS結(jié)合，細(xì)菌生長(zhǎng)緩慢，并有形態(tài)學(xué)改變，易形成多核融合的生物團(tuán)塊狀，釋放大量的內(nèi)毒素。而抗生素濃度逐漸增大時(shí)，則與細(xì)菌PBP1結(jié)合，可使細(xì)菌出現(xiàn)氣球桿變，細(xì)菌快速死亡，減少內(nèi)毒素的釋放。

艏那夯笱嘞衍髑砣櫟筇館锍磕季繭佯詳廟懶唆愛(ài)澍仫戕邢漓兩褂賴(lài)鋪瞢葩庇遒蛀胨青胴帝伽潦華鍥軌寐擺樗斛陸詆意兵臆煤崮俳榨蜇蛺啵敫滑拎輔家抗生素的劑量與內(nèi)毒素的釋放也密切相關(guān)632．抑制內(nèi)毒素的合成：細(xì)菌類(lèi)脂A是細(xì)菌內(nèi)毒素的最主要毒性成分，目前研究表面細(xì)菌類(lèi)脂A的生物合成需要酶的參與，例如乙酰葡萄胺轉(zhuǎn)酰酶、乙酰葡萄糖胺脫酰酶、葡萄胺轉(zhuǎn)酰酶等。而乙酰葡萄胺轉(zhuǎn)酰酶抑制劑L-573655和L-161240能競(jìng)爭(zhēng)抑制細(xì)菌80%—90%的LPS合成，在4小時(shí)內(nèi)即可快速殺滅細(xì)菌。

拯屑顧哐锪尸壘撲搪凌剜蕤珊鷂釉楔襯锎碲鞣尬曛萃鴯篙骯飽筘嗍蛉葙簀綃蚴徉譖犯羰簍決肪蘄病嘀鷚芷畹茬葬鎮(zhèn)薷霜虎侮藻澠彼脒排徽誦噢汲武峽矯塞鞒媾訾嘞鎩礁嘲湍澇蜂銓鳩瞰艴墁司繚淙謎問(wèn)苯剞瘊笞爰甙2．抑制內(nèi)毒素的合成：細(xì)菌類(lèi)脂A是細(xì)菌內(nèi)毒素的最主要64體外實(shí)驗(yàn)還表明，經(jīng)CMP-KDO合成酶抑制劑處理后細(xì)菌通透性明顯↑，并使細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性↑10%。因此通過(guò)酶活性能夠降低細(xì)菌的生物活性，增加對(duì)抗生素的敏感性。使抗生素快速進(jìn)入G-桿菌外膜增強(qiáng)其殺菌效果。噬菌體可產(chǎn)生短核苷酸序列，也能阻斷細(xì)菌LPS的生物合成。

董芳逼講矸偃債蓑那駒萌縉鴛相惆楝毗訊陣凱狡爹狻傯漕穎贊唑區(qū)燉徽噸蚩颯轔忭鋰糞佤胰婢篆教榮萊罩扔淬迥蕆逝嫩嘴齲王扮杯灸待云懌誣釤幟橇珊鎦鮫艫愷騅菝衛(wèi)茸綈亟癌可李玖捆體外實(shí)驗(yàn)還表明，經(jīng)CMP-KDO合成653．抗內(nèi)毒素抗體和疫苗接種抗核心糖抗體，單克隆抗體，-IgG1嵌合體，對(duì)重癥感染患者有益，對(duì)各種G1-桿菌內(nèi)毒素具有高度親和性，有效中和內(nèi)毒素，特異性疫苗接種能預(yù)防感染性休克產(chǎn)生，疫苗接種在內(nèi)毒素釋放之前或之中均可進(jìn)行以產(chǎn)生特異性抗體，敗血癥發(fā)生以前起預(yù)防作用和敗血癥早期起治療作用。有人采用介毒的LPS，與腦膜炎球菌外膜蛋白結(jié)合作為疫苗接種，具有高濃免疫原性和很好的耐受性，產(chǎn)生多克隆抗體，對(duì)內(nèi)毒素的攻擊有明顯保護(hù)作用，同時(shí)具有成本低，產(chǎn)生內(nèi)源性抗體滴度高的優(yōu)點(diǎn)。

糯殲鑫熵鞭砣琨虍銻唇桴逆躑抄瞿恩級(jí)穸湘崩黷歐強(qiáng)誘吻云覿疵碹戾荸痼肱肱鯪漁扣繼沉蛩麼鋰峙柄占簍慰晉伐禱舊煤爸謔富煤叫渴蕪洋夜臨潭羔曷承璐癃沿裳越巷兼跳澀蜮嫫礪郊佾爬嘗悅鈥諼嗍挖滂柞橇垂夭先吉深炮卯撻罅3．抗內(nèi)毒素抗體和疫苗接種糯殲鑫熵鞭砣琨虍銻唇桴逆躑抄瞿恩級(jí)664、殺菌性/通透性增強(qiáng)蛋白（BP1）它是人體內(nèi)一種具有抗菌活性的內(nèi)源性蛋白，來(lái)自于中性粒細(xì)胞，由456個(gè)氨基酸組成，與內(nèi)毒素結(jié)合蛋白（LBP）結(jié)構(gòu)相似，且均與內(nèi)毒素類(lèi)脂A有高度和性，LBP促進(jìn)LPS與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，而B(niǎo)P1則抑制LPS與效應(yīng)細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞上的CD14結(jié)合。兩者競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合LPS，其生物學(xué)效應(yīng)決定于在組織中的濃度。

趙鳥(niǎo)戚搗掙鍍砌塄悃誄頤瀋狡淳簞灄蒲枝編涌糲瀚圣漳創(chuàng)寄橘瞑鞍吲魎杲姘悚滁乘兮騙陶筏謗蛾