抗菌藥物在重癥感染病人中的應(yīng)用及管理轉(zhuǎn)載

2022/12/17山東省千佛山醫(yī)院1抗菌藥物在重癥感染病人中的應(yīng)用及管理山東省千佛山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科李濤主任醫(yī)師2概述

重癥感染和感染性休克是以全身性感染導(dǎo)致器官功能損害為特征的復(fù)雜臨床綜合征，其發(fā)病率和死亡率都很高。在過去的10年中，其發(fā)生率增加了91.3%且以1.5--8%/年的速度上升。近年來抗感染治療和器官功能支持取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但嚴(yán)重感染的死亡率仍高達(dá)30%--70%。3病原學(xué)診斷一、抗生素治療前應(yīng)及時(shí)正確的留取標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng)。二、為了確定感染源和致病病原體，應(yīng)迅速采用診斷性檢查，如影像學(xué)檢查和可疑感染源取樣。4抗生素治療在抗生素治療中，起始充分治療是提高治愈率的關(guān)鍵。其中包括：一、正確的抗生素選擇。二、正確的劑量及給藥方法。正確的抗生素選擇56降階梯治療(De-escalationTherapy)

應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后

(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)1.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.降階梯治療第一步是要保證起始充分治療隨后(48~72小時(shí))根據(jù)微生物學(xué)檢查注重降級(jí)治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比7起始充分治療(InitialAdequateTherapy)目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率恰當(dāng)治療(Appropriate)2.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.＝起始充分治療(IAT)8起始充分治療(InitialAdequateTherapy)起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)這項(xiàng)研究中：不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當(dāng)治療(Inappropriatetherapy，IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當(dāng)治療延誤(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT)，定義為在臨床診斷VAP24小時(shí)內(nèi)給予AT，而開始治療前患者CPIS≥5已至少持續(xù)24小時(shí)。研究推薦，VAP起始治療時(shí)機(jī)應(yīng)該在患者CPIS≥5時(shí)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2006年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)VAP起始抗生素治療的研究3中，提出如下概念≠起始充分治療(IAT)CPIS：肺部感染指數(shù)9與不充分治療(不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤)相比，接受充分治療的患者死亡率顯著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療(n=24)不恰當(dāng)治療(n=16)起始恰當(dāng)治療延誤(n=36)不恰當(dāng)治療＋起始恰當(dāng)治療延誤(n=52)起始充分治療顯著降低死亡率1999~2003年一項(xiàng)在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究3顯示29.2%75.0%63.5%58.3%10粗死亡率歸因死亡率4.NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治療顯著降低死亡率1999~2000年一項(xiàng)在12所西班牙醫(yī)院進(jìn)行的關(guān)于院內(nèi)獲得性肺炎的前瞻性研究4顯示注：歸因死亡定義為院內(nèi)獲得性肺炎為死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%11起始充分分治療有有效清除除病原菌菌并降低低死亡率率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.1992~1995年一項(xiàng)在在阿根廷廷醫(yī)院65例VAP患者中進(jìn)進(jìn)行的前前瞻性、、觀察性性隊(duì)列研研究5顯示注：圖中起始不充充分治療療包括未接接受起始始治療與與起始治治療不恰恰當(dāng)(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)126.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210-1218.死亡率率(%)脲基青青霉素素/單胺類類(n=110)喹諾酮酮類(n=44)頭孢吡吡肟(n=121)碳青霉霉烯類類(n=44)一項(xiàng)在在美國(guó)國(guó)20所ICU病房398例VAP患者中中進(jìn)行行的一一項(xiàng)前前瞻性性、觀觀察性性、隊(duì)隊(duì)列研研究6顯示對(duì)于接接受起起始治治療的的患者者，降降階梯梯治療療組死死亡率率顯著著降低低；進(jìn)進(jìn)一步步分析析不同同抗菌菌藥物物的應(yīng)應(yīng)用情情況，，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)碳青青霉烯烯類藥藥物在在降階階梯治治療中中的使使用率率最高高起始降降階梯梯治療療顯著著降低低死亡亡率；；碳青霉霉烯類類藥物物在降降階梯梯治療療中的的使用用率最最高(n=88)(n=245)(n=61)其他(n=75)17%24%43%藥物使使用率率(%)1007550250院內(nèi)感感染性性疾病病感染部部位：：肺部部等APACHEⅡⅡ評(píng)分輕度感感染中重度度感染染留標(biāo)本本送檢檢是否威威脅生生命可能的的病原原菌？？MDR危險(xiǎn)因因素需住ICU呼衰+MV/氧氣濃濃度>35%維持SaO2>90%胸片進(jìn)進(jìn)展快快，多多葉或或空洞洞嚴(yán)重膿膿毒癥癥+低血壓壓/終末器器官障障礙-休克，，SBP<90或DSP<60-用血管管加壓壓素>4h-尿量<20ml/h-ARF需透析析是首選碳碳青霉霉烯否住院>5d細(xì)菌耐耐藥高高的醫(yī)醫(yī)院及及地區(qū)區(qū)使用免免疫抑抑制劑劑過去90天內(nèi)用用過抗抗生素素HCAP危險(xiǎn)患患者無GNB：流感感嗜血血桿菌菌大腸桿桿菌肺炎克克雷伯伯菌銅綠假假單胞胞菌鮑曼不不動(dòng)桿桿菌產(chǎn)ESBL的大腸腸桿菌菌、肺肺克嗜麥芽芽假單單胞菌菌有當(dāng)?shù)鼗蚧蜥t(yī)院院藥敏敏適當(dāng)抗抗生素素選擇擇無單藥治治療：：三代代頭孢孢/厄他/氟喹喹諾酮酮不同患患者用用不同同方案案，不應(yīng)輪輪換劑量方方便，，毒性性小銅綠有：起始充充分治治療第3天評(píng)估估（結(jié)結(jié)合藥藥敏和和疾病病進(jìn)展展）疾病改改善未改善善考慮停停用抗抗生素素若可能能，根根據(jù)藥藥敏，，選擇擇窄譜譜抗生生素降降階梯梯，治治療7-8天，再再重新新評(píng)估估尋找其其他致致病菌菌，并并發(fā)癥癥，其其他診診斷等等調(diào)整抗抗生素素并尋尋找其其他致致病菌菌，并并發(fā)癥癥，其其他診診斷或或感染染部位位培養(yǎng)（（-）培養(yǎng)（（+）是否用用過三三代頭頭孢？？是否首選碳碳青霉霉烯可選三三代頭頭孢碳青霉烯+氨基糖苷素碳青霉烯+環(huán)丙沙星碳青霉烯+舒巴坦碳青霉烯+多粘菌素碳青霉烯類鮑曼ESBLs院內(nèi)中中重度度感染染經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)性診診療路路線圖圖培養(yǎng)（（-）培養(yǎng)（（+）抗生素素的管管理正確的的劑量量及給給藥方方法14有效的的抗感感染治治療方方案需需基于于藥效學(xué)學(xué)（pharmacodynamics，PD）和藥代代動(dòng)力力學(xué)（（pharmacokinetics，PK）兩者相相結(jié)合合的原原則制制訂15抗生素素使用用的重重要依依據(jù)反應(yīng)藥藥物對(duì)對(duì)細(xì)菌菌抑制制或殺殺滅活活性高高低的的指標(biāo)標(biāo)：最低抑抑菌濃濃度（（MIC）最低殺殺菌濃濃度（（MBC）MIC、MBC只能反反映該該藥對(duì)對(duì)某種種細(xì)菌菌抑菌菌或殺殺菌活活性的的高低低，并并不能能說明明藥物物抑菌菌或殺殺菌活活性的的長(zhǎng)短短，也也不能能反映映藥物物與細(xì)細(xì)菌停停止接接觸后后有否否持續(xù)續(xù)抗菌菌作用用或抗抗生素素后效效應(yīng)（（PAE）等。。16PK/PDPK：對(duì)藥藥物在在人體體內(nèi)的的吸收收、分分布、、代謝謝和消消除的的過程程以數(shù)數(shù)學(xué)方方程式式加以以描述述，即即為臨臨床藥藥物代代謝動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)，簡(jiǎn)簡(jiǎn)稱藥藥動(dòng)學(xué)學(xué)。應(yīng)用不不同藥藥物的的藥動(dòng)動(dòng)學(xué)和和藥效效學(xué)特特點(diǎn)可可有效效地指指導(dǎo)抗抗菌藥藥物在在感染染性疾疾病中中的正正確應(yīng)應(yīng)用，，包括括制定定在不不同生生理、、病理理狀態(tài)態(tài)下治治療各各種感感染的的給藥藥方案案，以以提高高藥物物的療療效和和減少少細(xì)菌菌耐藥藥的發(fā)發(fā)生。。PK/PDPD藥效動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)（Pharmacodynamics）是研究究藥物物對(duì)機(jī)機(jī)體的的作用用機(jī)理理、和和作用用規(guī)律律的一一門科科學(xué)。。PK/PD應(yīng)用PK/PD選擇抗抗菌藥藥物1.抗菌藥藥物的的療效效取決決于體體內(nèi)感感染灶灶中的的藥物物能否否達(dá)到到有效效濃度度，并并清除除其中中的病病原菌菌。藥藥物在在血和和其它它體液液、組組織中中達(dá)到到殺滅滅或抑抑制細(xì)細(xì)菌生生長(zhǎng)的的濃度度，并并能維維持一一定的的時(shí)間間時(shí)，，即可可認(rèn)為為已達(dá)達(dá)有效效治療療濃度度。PK/PD應(yīng)用PK/PD選擇抗抗菌藥藥物2.組織、、體液液內(nèi)藥藥物濃濃度通通常與與血藥藥濃度度呈平平行關(guān)關(guān)系，，因此此在制制定給給藥方方案時(shí)時(shí)可將將血藥藥濃度度與細(xì)細(xì)菌藥藥敏，，即抗抗菌藥藥對(duì)細(xì)細(xì)菌的的MIC、MBC之間的的關(guān)系系作為為主要要依據(jù)據(jù)。通通?？箍咕幩幬锏牡慕M織織體液液濃度度低于于血藥藥濃度度的1/10~1/2，因此此為確確保感感染部部位藥藥物達(dá)達(dá)到有有效抑抑菌或或殺菌菌水平平，血血藥濃濃度應(yīng)應(yīng)達(dá)到到MIC值的若若干倍倍。通通?？箍咕幩幬锼_(dá)到到的血血藥濃濃度范范圍是是已知知的，，但抗抗菌藥藥物對(duì)對(duì)不同同的細(xì)細(xì)菌的的MIC值各不不相同同。PK/PD應(yīng)用PK/PD選擇抗抗菌藥藥物3.臨床上上一般般根據(jù)據(jù)藥敏敏試驗(yàn)驗(yàn)的的的結(jié)果果指導(dǎo)導(dǎo)臨床床選擇擇藥物物。應(yīng)用PK/PD原則制制定給給藥方方案各種抗抗菌藥藥物對(duì)對(duì)不同同病原原菌具具有不不同的的抗菌菌活性性和藥藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)特點(diǎn)點(diǎn)，因因此其其臨床床療效效亦不不相同同?？箍咕幩幍捏w體內(nèi)殺殺菌活活性可可分為為以下下幾種種類型型：濃度依依賴性性；時(shí)時(shí)間依依賴性性。應(yīng)用PK/PD原則制制定給給藥方方案1濃度依依賴性性：即藥物物濃度度愈高高，殺殺菌活活性愈愈強(qiáng)。。此類藥藥物通通常均均具有有較長(zhǎng)長(zhǎng)的抗抗菌藥藥后續(xù)續(xù)作用用，即即抗生生素后后效應(yīng)應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）。PAE是指抗抗生素素或抗抗菌藥藥作用用于細(xì)細(xì)菌一一定時(shí)時(shí)間停停止接接觸后后，其其抑制制細(xì)菌菌生長(zhǎng)長(zhǎng)的作作用仍仍可持持續(xù)一一段時(shí)時(shí)間，，此時(shí)時(shí)間即即為PAE。屬此類類型者者有氨氨基甙甙類、、喹諾諾酮類類、兩兩性霉霉素B、甲硝硝唑等等。應(yīng)用PK/PD原則制制定給給藥方方案2時(shí)間依依賴性性：藥物濃濃度在在一定定范圍圍內(nèi)與與殺菌菌活性性有關(guān)關(guān)，通通常在在藥物物濃度度達(dá)到到MIC的4~5倍時(shí)，，殺菌菌速率率達(dá)飽飽和狀狀態(tài)，，藥物物濃度度繼續(xù)續(xù)增高高時(shí)，，其殺殺菌活活性及及速率率并不不再相相應(yīng)提提高，，但殺殺菌活活性與與藥物物濃度度大于于細(xì)菌菌MIC時(shí)間的的長(zhǎng)短短有關(guān)關(guān)，血血或組組織內(nèi)內(nèi)藥物物濃度度低于于MIC值時(shí)抗抗生素素對(duì)細(xì)細(xì)菌失失去活活性，，細(xì)菌菌可迅迅速重重新生生長(zhǎng)繁繁殖。。此類抗抗菌藥藥物無無PAE，含β-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素包括括青霉霉素類類、頭頭孢菌菌素類類、碳碳青霉霉稀類類、氨氨曲南南等，，大環(huán)環(huán)內(nèi)酯酯類的的大部部分品品種、、克林林霉素素、利利奈唑唑胺等等。應(yīng)用PK/PD原則制制定給給藥方方案3雖屬時(shí)時(shí)間依依賴性性，但但其殺殺菌作作用呈呈持續(xù)續(xù)效應(yīng)應(yīng)的抗抗生素素，即即有明明顯的的PAE：屬此類類型者者有阿阿奇霉霉素、、四環(huán)環(huán)素類類、萬萬古霉霉素、、糖肽肽類、、鏈陽陽性菌菌素類類，如如奎奴奴普丁丁/達(dá)福普汀，酮酮內(nèi)酯類和氟氟康唑等。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥藥方案在制定給藥方方案時(shí)應(yīng)根據(jù)據(jù)藥物的PK/PD特點(diǎn)，參考相相關(guān)的PK/PD參數(shù)。1時(shí)間依賴性抗抗菌藥，體內(nèi)內(nèi)藥物濃度大大于MIC的時(shí)間，即T>MIC，是重要的PK/PD參數(shù)，并與臨臨床療效有關(guān)關(guān)。研究結(jié)果顯示示：當(dāng)β內(nèi)酰胺類抗生生素體內(nèi)濃度度超過MIC的時(shí)間達(dá)給藥藥間期的40%~50%時(shí)，預(yù)期可達(dá)達(dá)85%以上的臨床療療效，如T>MIC達(dá)到給藥間期期的60%~70%時(shí)，則預(yù)期可可獲最佳細(xì)菌菌學(xué)效果。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥藥方案2濃度依賴性抗抗菌藥物，其其血藥峰濃度度和MIC比值（Cmax/MIC）以及藥時(shí)曲曲線下面積與與MIC比值（AUC/MIC），為該藥物物的重要PK/PD參數(shù)，對(duì)細(xì)菌菌清除和防止止細(xì)菌產(chǎn)生耐耐藥性也密切切相關(guān)。3屬時(shí)間依賴性性，又有較長(zhǎng)長(zhǎng)PAE的藥物，AUC/MIC是與療效密切切相關(guān)的PK/PD參數(shù)。一般以以24hAUC與MIC的比值表示，，AUC24/MIC值隨不同藥物物和細(xì)菌可有有不同。氟喹諾酮類藥藥物治療革蘭蘭陰性桿菌感感染危重患者者時(shí)，如銅綠綠假單孢菌感感染者，AUC24/MIC值需達(dá)到100~125或更高時(shí)方可可獲得良好細(xì)細(xì)菌學(xué)療效，，而對(duì)肺炎鏈鏈球菌所致下下呼吸道感染染者AUC24/MIC值達(dá)25~63時(shí)即可獲得良良好療效；Cmax/MIC為8~10或更高時(shí)可明明顯降低氨基基甙類抗生素素治療革蘭陰陰性敗血癥的的病死率和顯顯著改善HAP的治療療效。。當(dāng)Cmax/MIC≥8~10和AUC/MIC≥100時(shí)，可明顯減減少氟喹諾酮酮類藥物治療療革蘭陰性桿桿菌，包括銅銅綠假單孢耐耐藥菌出現(xiàn)的的危險(xiǎn)性。應(yīng)用PK/PD原則制定給藥藥方案治療細(xì)菌性感感染時(shí)，應(yīng)根根據(jù)患者感染染部位、感染染嚴(yán)重程度、、病原菌種類類選用抗菌藥藥物。還應(yīng)參考上述述重要的PK/PD參數(shù)制定給藥藥方案。時(shí)間依賴性抗抗生素，如β內(nèi)酰胺類抗生生素，消除半半衰期短的應(yīng)應(yīng)多次給藥以