抗菌藥物臨床應用原則及評價

抗菌藥物臨床應用原則及評價

浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科俞云松?細菌耐藥是當前臨床抗感染治療的熱點和難點?出現(xiàn)了無藥可用的細菌感染多重耐藥菌、廣泛耐藥菌流行●●加強抗菌藥物的管理

減少選擇壓力，延緩新耐藥菌的產(chǎn)生加強醫(yī)院感染的控制

減少耐藥菌的流行耐藥菌的控制已成共識抗菌藥物臨床應用的基本原則1、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物2、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物3、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥4、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂（1）品種選擇：（2）給藥劑量：（3）給藥途徑：（4）給藥次數(shù)：（5）療程：（6）抗菌藥物的聯(lián)合應用要有明確指征：衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》2004年10月9日一、正確診斷是正確治療的前提●非感染不需要進行病原治療●不同病原體感染需要不同抗病原藥物病毒感染需要抗病毒治療寄生蟲感染需要抗寄生蟲治療真菌感染使用抗真菌藥物普通細菌感染才使用抗菌藥物病人伴發(fā)熱感染性疾病非感染性疾病病毒細菌結(jié)核真菌G＋G－療效好療效不好停藥或降階梯調(diào)整根據(jù)耐藥狀況

寄生蟲取相應標本進行病原學檢測經(jīng)驗性治療

根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整抗生素簡要病史?姓名：×××，男，47歲?因“發(fā)熱半月余”入院。半月前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，自服感冒藥（具體不詳 ）后未見緩解，每日午后熱起，逐漸升高（具體 未測），至第二日晨緩解。熱時乏力，腰背酸痛 明顯。無頭痛、頭暈，無鼻塞、咽痛，無咳嗽、 咳痰，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹脹、腹瀉，無 尿頻、尿急、尿痛，無皮疹及全身大關(guān)節(jié)酸痛。 當?shù)蒯t(yī)院就診。當?shù)蒯t(yī)院就診檢查?血常規(guī)示：WBC0.75×10E9/L，L16％，Hb103g/L，PLT11×10E9/L，ESR55mm/h。?肝功能：TB/DB41.8/21.5umol/L，Alb33.8g/L，ALT/AST172/146IU/L；?CRP19.34mg/L?骨髓常規(guī)：口頭報告未見明顯白血病征象?治療：泰能，萬古霉素及氟康唑抗炎，甲強龍針40mg QD，并給予吉粒芬、吉巨芬升白細胞、血小板，輸血 小板10u。?癥狀未見明顯緩解，每日體溫最高在39-40℃，轉(zhuǎn)入我科。入院查體：?T：37.4℃R：20次/minP：108次/minBP：

114/65mmHg,神志清，精神尚可，球結(jié)膜無充血 ，皮膚鞏膜無黃染，雙側(cè)頸部可及數(shù)枚黃豆大小 淋巴結(jié)腫大，表面光滑，無壓痛，移動度可，兩 肺呼吸音稍粗，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯病 理性雜音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝肋下 未觸及，脾肋下6cm，質(zhì)中；肝區(qū)叩擊痛（－） ，膽囊區(qū)壓痛（—），移動性濁音（—），雙腎 區(qū)無叩擊痛，雙下肢無浮腫。NS（－）。診療情況?3.26-4.2：泰能抗炎。?4.3改頭孢美唑抗炎。?4.11再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴畏寒明顯，大汗。同時出 現(xiàn)左后枕部2*3cm大小腫塊，波動感不明顯，有 觸痛。雙頸前淋巴結(jié)可觸及，大小約1.0*1.0cm

，表面充血，有觸痛。4.14再次給予泰能、磷霉 素抗炎，2天后體溫正常。?4.15行頸部淋巴結(jié)活檢?4.18給予拜復樂針、美滿霉素抗炎。最后后診診斷斷?4.22，頸頸部淋淋巴巴結(jié)結(jié)活活檢檢：：淋淋巴巴結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)消消失失，代代之之以以中中等等大大小小腫腫瘤瘤細細胞胞彌彌漫漫性性分分布布，，胞漿漿透透亮亮差差，，核核分分裂裂相相易易見見。。CD3+,CD5+,CD7-,CD20-,CD43+,CD79-,CD68-.?診診斷斷：：頸頸部部淋淋巴巴結(jié)結(jié)外外周周T細胞胞性性淋淋巴巴瘤瘤。。手術(shù)術(shù)后后發(fā)發(fā)熱熱?術(shù)術(shù)后后感感染染引引起起發(fā)發(fā)熱熱SSI?SSI約占占全全部部醫(yī)醫(yī)院院感感染染的的15%?SSI占外外科科患患者者醫(yī)醫(yī)院院感感染染的的35%~40%–肺肺部部感感染染–泌泌尿尿系系感感染染–血血流流感感染染（（包包括括導導管管相相關(guān)關(guān)感感染染、、敗敗血血癥癥等等））?其其它它原原因因引引起起的的發(fā)發(fā)熱熱中華華醫(yī)醫(yī)學學會會外外科科學學分分會會。。中中華華外外科科雜雜志志。。2006年44卷23期-1594-1596頁體溫溫曲曲線線腸瘺剖腹探查手術(shù)拔除頸內(nèi)管美平平0.5g,q6h萬古古1.0g,q12h2-22-22-32-42-52-62-72-82-92-102-112-122-32-42-52-62-72-82-92-102-112-122-132-142-152-162-172-182-192-202-212-222-232-132-142-152-162-172-182-192-202-212-222-23白細細胞胞及及中中性性粒粒細細胞胞N%1009080N%706050WBC454035302520151050WBC2010年220月104日日年年220月105日日年年22010月6日日年年220月107日日年年220月10年年20810日2月月年2209日月月1001日日年年220月1011日日年年220月101日日年年220210月1日日年年2203月1041日日年年220月101日日年年220510月1日日年年2206月1071日日年年220月101日日年年220810月1日日年年2209月1002日日年年220月102年1日日2月月22日806040200CRPCRP140120100CRP腹部部CT平掃掃血培培養(yǎng)養(yǎng)2010-2-19血培培養(yǎng)養(yǎng)2010-2-17CVC管尖尖培培養(yǎng)養(yǎng)2010-2-20血培培養(yǎng)養(yǎng)二、、重重視視對對細細菌菌及及耐耐藥藥的的認認識識●每種種抗抗菌菌藥藥物物有有特特點點的的抗抗菌菌譜譜●同菌菌種種病病原原菌菌感感染染耐耐藥藥性性不不同同需需要要選選不同同抗抗菌菌藥藥物物（大大腸腸埃埃希希菌菌產(chǎn)產(chǎn)ESBLs與非非產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株株引引起起的的感感染染，，需選選用用不不同同抗抗菌菌藥藥物物））革蘭蘭陽陽性性菌菌革蘭蘭陰陰性性菌菌革蘭蘭染染色色是是基基礎(chǔ)礎(chǔ)革蘭蘭染染色色：：丹丹麥麥ChristainGram(1884)細菌菌分分類類與與命命名名?林林奈奈雙雙命命名名法法：：屬屬名名+種名名Staphylococcusaureus金黃黃色色葡葡萄萄球菌菌EscherichiaCoil大腸腸埃埃希希菌菌?最最基基本本分分類類單單位位：：種種洋蔥蔥伯伯克克霍霍爾爾德德菌菌?亞亞種種、、型型、、群群木糖糖產(chǎn)產(chǎn)堿堿桿桿菌菌木木糖糖氧氧化化亞種種大腸腸埃埃希希菌菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、A、B、C、G、D群鏈鏈球球菌菌苯丙氨酸葡萄糖酸鉀埃希菌屬--沙門菌屬志賀菌屬枸櫞酸菌屬愛德華菌屬耶爾森菌屬腸桿菌屬-+克雷伯菌屬沙雷菌屬變形桿菌屬+-摩根菌屬普羅威登菌腸桿桿菌菌科科初初步步分分類類非發(fā)發(fā)酵酵菌菌種種類類非發(fā)發(fā)酵酵菌菌假單單胞胞菌菌屬屬不動動桿桿菌菌屬屬鮑曼曼不不動動桿桿菌菌伯克克霍霍爾爾德德菌菌屬屬洋蔥蔥伯伯克克霍霍爾爾德德菌菌汪復復，，張張嬰嬰元元.實實用用抗抗感感染染治治療療學學2004銅綠綠假假單單胞胞菌菌產(chǎn)堿堿桿桿菌菌屬屬窄食食單單胞胞菌菌屬屬嗜麥麥芽芽窄窄食食單單胞胞菌菌黃桿桿菌菌屬屬國內(nèi)內(nèi)ESBLs菌株株感染染治治療療1.嚴重重感感染染的的病病人人：：碳碳青青霉霉烯烯類類；；2.輕中中度度的的感感染染：：可可選選擇擇復復合合制制劑劑（（舒舒普普深深或特特治治星星）），，應應用用時時劑劑量量應應適適當當加加大大；；療療效不不佳佳時時可可改改碳碳青青霉霉烯烯類類；；3.頭霉霉素素也也可可應應用用，，但但耐耐藥藥比比國國外外嚴嚴重重；；4.環(huán)丙丙沙沙星星85%左右右耐耐藥藥；；阿阿米米卡卡星星50%左右耐耐藥藥。。NDM-1----NewDelhimetallo-ββ-lactamase1造成成包包括括碳青青霉霉烯烯類類抗抗生生素素在內(nèi)內(nèi)的的幾幾乎乎所所有有抗抗菌菌藥藥物物耐耐藥藥新的的超超級級細細菌菌（NewSuperbugs)CharacterizationofaNewMetallo-ββ-LactamaseGene,blaNDM-1,andaNovelErythromycinEsteraseGeneCarriedonaUniqueGeneticStructureinKlebsiellapneumoniaeSequenceType14fromIndiaDYong,MToleman,CGiske,HCho,KSundman,KLee,andTWalsh*Antimicrob.AgentsChemother.2009Dec,53:5046WalshT研究究組組宣宣布布一一瑞瑞典典病病人人從從印印度度攜攜帶帶NDM-1金屬酶酶-泛耐耐藥藥-肺炎炎克克雷雷伯伯菌的的遺遺傳傳特特征征一新新的的金金屬屬beta-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶基基因因發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)VIM-2producingAcinetobactersp.NDM-1producingisolatesPhenotypicdetectionofMBLCLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Apr.2005,p.306––325碳青青霉霉烯烯酶酶ESBLAmpC超廣廣譜譜b-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺酶酶b-lactamasesD類OXAA類酶酶絲絲氨氨酸酸KPCIMIGESNMCSMEB類金金屬屬酶酶VIM*IMPSPMINDNDM-1GIMSMEEnzymeStrainDiscoveryinIMPS.marcescens,P.aeruginosa,A.baumanni,EnterobacteriaceaeJapan1994VIMP.aeruginosa,A.baumanni,EnterobacteriaceaeVerona,Italy1999SPM-1P.aeruginosaBrazil2002GIM-1P.aeruginosaGermany2004SIM-1A.baumanniKorea2005AIM-1P.aeruginosaAustrailia2007KHM-1CitrobacterfreundiiJapan2008NDM-1K.pneumoniae,E.coli,EnterobactercloacaeIndia,UK2009DIM-1PseudomonasstutzeriDutch2010DiscoveryofacquiredMBLs三、、充充分分了了解解臨臨床床常常見見抗抗菌菌藥藥物物●不同同細細菌菌感感染染使使用用不不同同的的抗抗菌菌藥藥物物●充分分了了解解抗抗菌菌藥藥物物是是個個體體化化用用藥藥的的基基礎(chǔ)礎(chǔ)青霉霉素素G青霉霉素素類類半合合成成耐酶酶廣譜譜復合合青青霉霉素素一代代:頭孢孢唑唑啉啉-內(nèi)酰胺胺類類頭孢孢菌菌素素非典典型型-內(nèi)酰酰胺胺類類二代代:頭孢孢呋呋辛辛三代代:曲松松、、他他啶啶、、頭頭孢孢哌哌酮酮/舒巴巴坦坦四代代:頭孢孢吡吡肟肟頭霉素類:頭孢西丁、頭頭孢美唑碳青霉烯類:亞胺培能、美美羅培南單環(huán)類:氨曲能氧頭孢烯類：：拉氧頭孢氟氟氧頭孢是臨床使用最最廣的、用量量最大的抗菌菌藥物碳青霉烯類抗抗生素?品種：厄他培培南、亞胺培培南、美羅培培南、帕尼培培南?抗菌譜極廣–需氧G+菌：鏈球菌屬屬、MSSA等–腸桿菌科，對對ESBL穩(wěn)定性高–銅綠假單胞菌菌（近年耐藥藥性上升快,厄他培南無活活性）–厭氧菌?適應證–多重耐藥的革革蘭陰性桿菌菌所致嚴重感感染–脆弱擬桿菌等等厭氧菌與需需氧菌混合感感染的重癥患患者–病原菌尚未查查明的免疫缺缺陷患者中重重度感染的經(jīng)經(jīng)驗治療第1類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動桿菌)活性較弱(如厄他培南)第2類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效(如帕尼培南，亞胺培南和美羅培南)第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類(Doripenem)碳青霉烯類藥藥物的分類*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542β-內(nèi)酰胺抗生素素與β-內(nèi)酰胺酶抑制制劑復合制劑1、半衰期相似似2、分布基本一一致3、發(fā)揮協(xié)同作用用chemicalstructuresofbeta-lactamaseinhibitorsusedinclinicalpracticeβ-內(nèi)酰胺酶抑制制劑抗菌活性性?一般來來說，抑制物物不滅活PBPs，因此其本身身抗菌活性可忽略略不計，但是是以下情況例例外:?Sulbactam：擬桿菌屬、不動菌菌屬、淋病奈奈瑟菌(BindingtoPBP2)?Clavulanate：流感嗜血桿菌、淋淋病奈瑟菌?Tazobactam：伯氏疏螺旋旋體四、盡可能明明確病原體?是正確治治療的關(guān)鍵?是合理用用藥的基礎(chǔ)病例介紹?患者某某，男男，62歲，，農(nóng)民?反復皮膚腫痛痛1月余，發(fā)發(fā)熱1周患者1月前雙下肢大大腿內(nèi)側(cè)皮膚膚紅腫熱痛伴雙側(cè)膝關(guān)節(jié)節(jié)腫痛，行走走困難，無發(fā)發(fā)熱血WBC11.8×109/L，N81.0％尿常規(guī)WBC+患者出現(xiàn)尿痛痛，伴低熱CRP74.4mg/L，ESR45mm/h頭孢西丁，左左氧頭孢西丁雙下肢紅腫好好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱熱6.22出院出院后患者逐逐漸出現(xiàn)左側(cè)側(cè)陰囊腫痛發(fā)紅，行行走時明顯再次入住當?shù)氐蒯t(yī)院一周前，停用用地塞米松患者出現(xiàn)高熱熱，39.5℃左右伴畏寒，體溫溫高時伴頭痛痛來立信地塞米松舒普深左克患者仍反復發(fā)發(fā)熱，39.5℃左右7.9入住我院過去史?半年前患者因因“乏力、醬醬油色尿”，，當?shù)蒯t(yī)院診診斷為“自身免疫性性溶血性貧血血”，給予強的松松治療（具體不詳詳），本次起起病前服用強強的松15mgBID，目前前已減量為15mg早，，10mg中中?患者1月余前前曾插秧時致致手皮膚破損損?個人史、、婚育史、家家族史均無殊殊體格檢查?精神差，T38.9℃，，P98次/分，R20次/分，BP109/74mmHg?咽紅充血，腹腹部可見小片片狀分布出血血點?頸抵抗可疑，，病理征未引引出?左側(cè)陰囊腫脹脹，有觸痛入院診斷?1.發(fā)熱待查查：敗血癥？？?2.自身免疫疫性溶血性貧貧血診斷依據(jù)?患者，老年男男性?因自身免疫性性溶血性貧血血，長期服用用激素有感染的危險險因素?本次起病有大大腿的皮膚腫腫痛，陰囊腫腫痛?血象明顯升高高，CRP升升高首先需考慮敗敗血癥泰能0.5q8h磷霉素4.0q8h入院檢查?血常規(guī)、CRP+ASO+RF、ESR、抗結(jié)結(jié)核抗體、血培養(yǎng)、PPD試驗?ANA、AMA、ANCA、免疫球球蛋白＋補體體?腫瘤標志志物?胸片，心電圖圖，腹部B超超?腰穿檢驗結(jié)果（7.9）?血常規(guī)：WBC13.6×109/L，N89.3％?CRP：6.02mg/L?ESR：29mm/h腰穿結(jié)果（7.23）壓力120mmH2O四次腰穿腦脊脊液白細胞變變化頭顱MRI（7.25）顱內(nèi)多發(fā)異常常信號，考慮慮為寄生蟲可能性大，炎炎癥待排?追問病史：患患者家中養(yǎng)狗狗?腦弓形蟲?。?？腦囊蟲?。?？腦吸蟲病？？腦包蟲??？?加用阿齊霉素素0.5qd靜滴?7.27顱內(nèi)出血：頭頭顱CT示左側(cè)腦出血血伴大面積腦梗塞，自動動出院7.28峰回路轉(zhuǎn)?23日腦脊液液培養(yǎng)陽性?抗酸染色弱陽陽性五、經(jīng)驗性用用藥如何選??是否感感染？Yes?感染部部位？?那種病病原體可能性性大？病毒？細菌？？非典型病原原體？結(jié)核？？真菌？?那類細細菌?革蘭陽性菌可可能性大？陰陰性菌？陰性菌可能性性大：腸桿菌菌科？非發(fā)酵酵菌？耐藥性性？產(chǎn)ESBLs?產(chǎn)AmpC酶?兩種酶均產(chǎn)?革蘭陽性菌：：金葡菌：MRSA？腸球菌？肺炎鏈球菌：：青霉素是否否高耐？?病情的的評估？確定給藥方案案如何區(qū)分細菌菌還是病毒感感染?血常規(guī)及中性性分類CRPNAPPCT?病毒感染是否否并發(fā)細菌感感染?(甲流)確定給藥方案案臨床病情的判判定發(fā)熱（38C）或低溫（（36C）寒戰(zhàn)白細胞增多（（計數(shù)大于10，000109/L，特別有有“核左移”未成熟的或桿桿狀核的白細細胞）粒細胞減少（（成熟的多核核白細胞<1000109/L）血小板減少皮膚粘膜出血血昏迷，休克克多器官衰竭CRP升高，，PCT值盡量過度到經(jīng)經(jīng)驗治療SamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)RapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4Drainpurulentcollection經(jīng)驗性治療和和目標治療的的統(tǒng)一留取標本進行行微生物學檢檢查開始經(jīng)驗性抗抗感染治療目標治療????選擇哪種抗菌菌藥物(whichantibiotic?)感染部位的常常見病原學(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋蓋病原體的抗抗感染藥物(antibioticsrequirement)-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安安全性/費用用考慮藥代動力力學/藥效動動力學(PK/PD)考慮病人生理理和病理生理理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)高齡/兒童/孕婦/哺乳乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全全/肝腎功能能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)經(jīng)驗性抗感染染治療－合理理選擇藥物-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy?評估病原體－有的而放矢矢！?評估耐藥性－到位不越位位！殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合合/靜脈和口口服/療程(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)?評估嚴重性－廣譜VS窄譜？－單藥VS聯(lián)合？六、正確對待待培養(yǎng)結(jié)果????區(qū)分作為病原原菌的可能性性?多份標本陽性性?多種細菌培養(yǎng)養(yǎng)陽性?療效不佳時?更加注意診斷斷的問題!SSI：根據(jù)手術(shù)部位可能病病原菌及耐藥藥性選藥?????糖尿病，膽石石癥患者反復出現(xiàn)敗血血癥（大腸埃埃希菌ESBLs）腹腔鏡術(shù)后發(fā)發(fā)熱CRP：35MG/L，膽囊窩積液液血培養(yǎng)：溶血葡萄球菌?亞胺培能替考拉寧亞胺培能導管相關(guān)血流流感染?拔除導管管?診斷的確確立血培養(yǎng)?可能的病病原菌凝固酶陰性葡葡萄球菌念珠菌繼發(fā)敗血癥?根據(jù)可能能的來源部位位判定病原菌菌?確立診斷斷?及時進行行有效治療EachhourofdelaySurvivial(%)0.5123456Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapyKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.七、及時給予予有效治療2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy9080706050403020100(%)41%36%24%15%30%20%10%0%40%早期抗真菌治治療極大改善善患者預后一項在4個醫(yī)學中心進進行的隊列研研究結(jié)果(n=230)50%≤24小時24-48小時48-72小時>72小時死亡率自首次血培養(yǎng)養(yǎng)陽性開始計計時GareyKW,etal.ClinInfectDis.2006;43:25-31P＝0.0009八、重視PK/PD參數(shù)的優(yōu)化?保證感染染部位濃度?保證臨床床療效PK/PD參參數(shù)根據(jù)PK/PD設計給藥藥方法2次給藥123次給藥132TAM給藥間隔通過增加給藥藥次數(shù)可增加加TAM％可獲得更高的的細菌學療效效柴孝也等人人監(jiān)修：抗抗菌化學療療法的ABC，pp.31-40,協(xié)和企企畫，東京（（2002）戸塚恭一：：高齡者診診療的重點肺肺炎（齊藤藤厚編），，pp.43-46,日本醫(yī)事事新報社，東東京(2005)Concentration(μg/mL)StrategiestoImproveEfficacy:DoseEscalation0.11000100101012242048162xDose(g)Dose(g)MICTime(hours)NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5.PK/PD參數(shù)模擬（頭頭孢哌酮2.0g）產(chǎn)ESBLs菌株有效？T>MICs60%以上MIC32ug/mlMIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml)臨床應用評價價??????是否符合基本本原則更改或繼續(xù)使使用是否有很很好的臨床分分析是否做到有樣樣必采是否執(zhí)行標準準給藥方案炎癥指標的動