白三烯與呼吸系統(tǒng)疾病實(shí)用版課件

目錄contents01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成02白三烯與哮喘03白三烯與過(guò)敏性鼻炎04白三烯與氣道重塑05ICS不能降低白三烯水平目錄01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成02白三烯與哮喘03白三烯與過(guò)敏性101白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成白三烯的發(fā)現(xiàn)白三烯的合成白三烯受體拮抗劑的研發(fā)01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成白三烯的發(fā)現(xiàn)201“慢反應(yīng)物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1930年代，生理學(xué)家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部觀察到“慢反應(yīng)物質(zhì)”（Slowreactingsubstance，SRS）1——80年前1960年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中發(fā)現(xiàn)了一種相似的物質(zhì)，稱為“過(guò)敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）”1——50年前1970年代，Samuelsson等人確定了SRS-A的結(jié)構(gòu)，并命名為“白三烯”（Leukotriene，LT）1——40年前1.Young,R.N.(2012)DiscoveryandDevelopmentofMontelukast(Singulair?),inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment(edsX.HuangandR.G.Aslanian),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch82.HendersonWRJr.AnnIntermMed.1994;121:684-697LeukotrieneC4(LTC4)2LeukotrieneD4(LTD4)2LeukotrieneE4(LTE4)201“慢反應(yīng)物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1930年代，生理學(xué)家Feldber01“白三烯”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)1982年，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予SuneK.Bergstr?m、BengtI.Samuelsson和JohnR.Vane，以表彰包括白三烯*在內(nèi)的“前列腺素和有關(guān)的生物活性物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1,2SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane*白三烯屬于前列腺素家族01“白三烯”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)1982年，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)01“白三烯”的合成獲得諾貝爾獎(jiǎng)1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予EliasJamesCorey，以表彰他在生物合成理論和方法學(xué)中的貢獻(xiàn)1Corey的研究涉及醫(yī)學(xué)上最重要的合成是對(duì)花生四烯酸類如白三烯、前列腺素、前列環(huán)素和血栓素的合成2EliasJamesCroey01“白三烯”的合成獲得諾貝爾獎(jiǎng)1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授01白三烯的生物合成Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54半胱氨酰白三烯CysteinylleukotrienesCysLTs:LTC4,LTD4,LTE4PLA2：磷脂酶A25-LO：5-脂氧合酶FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白LTA4H：LTA4水解酶LTC4S：LTC4合成酶白細(xì)胞磷脂花生四烯酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核生物學(xué)反應(yīng)激酶活化內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+增加cAMP減少半胱氨酰白三烯齊留通孟魯司特扎魯司特普魯司特抗原免疫復(fù)合物交叉結(jié)合的IgE細(xì)菌補(bǔ)體細(xì)胞因子滲透性激發(fā)污染刺激01白三烯的生物合成Peters-GoldenM,et01白三烯的種類Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54LTA4LTC4LTD4不穩(wěn)定LTB4和CysLTs的前體其他CysLTs的前體最強(qiáng)的氣道平滑肌收縮作用

LTE4終產(chǎn)物尿中測(cè)得CysLTs半胱氨酰白三烯

水解aaLTA4水解酶：使LTA4水解為L(zhǎng)TB4；bLTC4合成酶：使谷胱甘肽結(jié)合物和LTA4結(jié)合形成LTC4LTB4粒細(xì)胞趨化因子化學(xué)動(dòng)力物質(zhì)LTC4合成酶b01白三烯的種類Peters-GoldenM,etal01白細(xì)胞中白三烯合成和受體的表達(dá)Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54細(xì)胞類型合成能力受體表達(dá)LTB4CysLTsBLT1BLT2CysLT1CysLT2中性粒細(xì)胞+++-++±±巨噬或單核細(xì)胞++++++++嗜酸性粒細(xì)胞-+++++++嗜堿性粒細(xì)胞-+++--++肥大細(xì)胞++++++++B淋巴細(xì)胞--ND++NDCD4T淋巴細(xì)胞--+++NDCD8T淋巴細(xì)胞--++NDND樹(shù)突細(xì)胞++++++ND造血祖細(xì)胞--ND++NDnotdetermined(ND)未定01白細(xì)胞中白三烯合成和受體的表達(dá)Peters-Golden01CysLT1受體的分布PluripotentHemopoieticStemCell：多能造血干細(xì)胞WilliamBusse.Chest2005;127;1312-132601CysLT1受體的分布PluripotentHemop01白三烯相關(guān)的疾病白三烯相關(guān)的疾病過(guò)敏性疾病哮喘*、過(guò)敏性鼻炎*、鼻竇炎、變應(yīng)性皮炎?、蕁麻疹?纖維化疾病哮喘氣道重塑、肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化?、硬皮病、石棉癥其他肺綜合征急性肺損傷或成人呼吸窘迫綜合征、病毒性細(xì)支氣管炎?、阻塞性睡眠呼吸暫停?、COPD??、囊性纖維化和其他原因?qū)е碌闹夤軘U(kuò)張、支氣管肺發(fā)育不良其他局部炎癥性疾病關(guān)節(jié)炎（包括骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)）、腎小球腎炎、間質(zhì)性膀胱炎?、牛皮癬、炎性腸病?系統(tǒng)性炎癥性疾病風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?、血管炎、移植排斥腫瘤實(shí)體瘤（包括黑色素瘤、間皮瘤、胰腺癌、肺癌?、食道癌、前列腺癌和結(jié)腸癌）、白血病、淋巴瘤心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化?、主動(dòng)脈瘤、鐮狀細(xì)胞危象、缺血-再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓、敗血癥*FDA獲批適應(yīng)癥Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5401白三烯相關(guān)的疾病白三烯相關(guān)的疾病過(guò)敏性疾病哮喘*、過(guò)敏性01

白三烯受體拮抗劑的研發(fā)過(guò)程1970年代末，默沙東開(kāi)始研發(fā)“白三烯受體拮抗劑（LTRA）”白三烯受體尚未被純化和克隆，生物測(cè)評(píng)通量低、穩(wěn)定性很差第一代LTRA第二代LTRA第三代LTRA1980年代初，MSD獲得有說(shuō)服力的臨床前POC數(shù)據(jù)進(jìn)入臨床后未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)受體占有率不夠，無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期的藥效1989年，為期6月的臨床藥效試驗(yàn)，預(yù)期的效果都達(dá)標(biāo)但出現(xiàn)“肝腫大”副作用1991年，第三代第四個(gè)白三烯受體拮抗劑候選藥再次進(jìn)入臨床試驗(yàn)口服劑量從2毫克到800毫克都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副作用，而有效的口服劑量只要4到10毫克左右，安全指數(shù)高在兒科臨床研究中，咀嚼劑型也顯示良好療效和安全性，不影響嬰兒的生長(zhǎng)速率01白三烯受體拮抗劑的研發(fā)過(guò)程1970年代末，默沙東開(kāi)始研02白三烯與哮喘白三烯的致病機(jī)制白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制02白三烯與哮喘白三烯的致病機(jī)制1202感冒病毒運(yùn)動(dòng)變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見(jiàn)哮喘癥狀:呼吸困難

喘息咳嗽

胸悶癥狀氣道炎癥GINA2016PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因02感冒運(yùn)動(dòng)變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見(jiàn)哮喘癥狀:癥狀氣道炎02白三烯參與哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)樹(shù)突細(xì)胞抗原遞呈抗原肺骨髓介質(zhì)釋放組胺白三烯肥大細(xì)胞毛細(xì)血管血漿增加平滑肌張力粘液層氣道上皮白三烯、細(xì)胞因子、趨化因子遲發(fā)相反應(yīng)：氣道炎癥、損傷、高反應(yīng)上皮損傷粘液過(guò)多骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞生成嗜酸性粒細(xì)胞粘附持續(xù)性向肺和氣道移行Th0CD4+TCellTh1CD4+TCellTh2CD4+TCellIL-4,IL-6IL-13B細(xì)胞IgE速發(fā)相反應(yīng)：支氣管痙攣IL-3GM-CSFIL-502白三烯參與哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)樹(shù)突抗原遞呈抗原肺骨髓02嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘病理生理學(xué)中的作用GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子EOS是合成LTC4能力最強(qiáng)的細(xì)胞Interleukin-5（IL-5）：EOS即受到IL-5的調(diào)控，又可以合成IL-5IL-3、IL-5和GM-CSF：延長(zhǎng)EOS存活、活化EOS骨髓祖細(xì)胞生長(zhǎng)和分化白介素-5嗜酸性粒細(xì)胞血液滾動(dòng)選擇素粘附移行整合素內(nèi)皮細(xì)胞組織肥大細(xì)胞組織細(xì)胞白三烯趨化因子化學(xué)趨化作用白介素-3白介素-5存活和活化細(xì)胞外基質(zhì)T細(xì)胞GM-CSFGM-CSF白介素-3白介素-5GM-CSF嗜酸性粒細(xì)胞Rothenberg.NEnlJMed.1998May28;338(22):1592-600.02嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘病理生理學(xué)中的作用GM-CSF：粒細(xì)胞02GM-CSF：granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子Eo/BCFU：

Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位NAMC：Nonadherentmononuclearcell，非粘附單核細(xì)胞LTRA調(diào)節(jié)外周血祖細(xì)胞生成一項(xiàng)稀釋劑對(duì)照、盲法計(jì)數(shù)的體外研究：外周血GM-CSF刺激的Eo/BCFU生成（每106NAMC，n=10）：0.01μmol/LLTD4組vs稀釋劑組（p=0.045）0.1μmol/LLTD4組vs稀釋劑組（p=0.04）加用孟魯司特可以顯著抑制（vs0.01μmol/LLTD4組）：1μmol/L(P=0.01)10μmol/L(P=0.028)50μmol/L(P=0.03）*P<0.05vs0μmol/LLTD4△P<0.05vs0μmol/L孟魯司特BraccioniF,etal.JAllergyClinImmunol.2002Jul;110(1):96-101LTD4協(xié)同GM-CSF刺激外周血嗜酸性造血祖細(xì)胞分化，孟魯司特可以抑制這種作用02GM-CSF：granulocyte-macropha2015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物6-11歲有輕中度穩(wěn)定哮喘病史的患兒，其他方面健康無(wú)病史。重要的細(xì)胞因子有：IL-1β和TNF-α可以放大炎癥反應(yīng)；口服潑尼松對(duì)尿LTE4排泄的影響在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用AmJRespirCritCareMed.GINA2016Appendix(Chapter3P19)LTRA可以顯著抑制吸入過(guò)敏原誘發(fā)的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)Rothenberg.輕度哮喘：FEV1/預(yù)計(jì)值為60-85%。DrugDiscovToday.2005Apr;127(4):1312-26.LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生05vs0μmol/LLTD401vsGroupBT1,#P<0.1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予EliasJamesCorey，以表彰他在生物合成理論和方法學(xué)中的貢獻(xiàn)1白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制有癥狀的可行誘導(dǎo)痰檢查的成人哮喘患者，痰中嗜酸性粒細(xì)胞>5%。使用ICS每日治療：孟魯司特組39%，安慰劑組33%?？诜娔崴蓪?duì)尿LTE4排泄的影響02LTRA調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞生成一項(xiàng)稀釋劑對(duì)照、盲法計(jì)數(shù)的體外研究：BraccioniF,etal.JAllergyClinImmunol.2002Jul;110(1):96-101Eo/BCFU：

Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位NAMC：Nonadherentmononuclearcell，非粘附單核細(xì)胞*P<0.05vs0μmol/LLTD4△P<0.05vs0μmol/L孟魯司特骨髓IL-5刺激的Eo/BCFU生成（每0.25×106NAMC，n=9）：0.1μmol/LLTD4組vs稀釋劑組（p=0.01）

加用孟魯司特可以顯著抑制：1μmol/L(P=0.001)10μmol/L(P=0.002)

50μmol/L(P=0.004）LTD4協(xié)同IL-5刺激骨髓嗜酸性造血祖細(xì)胞分化，孟魯司特可以抑制這種作用2015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物02LTR02白三烯和細(xì)胞因子相互作用Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5402白三烯和細(xì)胞因子相互作用Peters-GoldenM02半胱氨酰白三烯在呼吸道組織中的作用HayDWPetal.TrendsPharmacolSci16:304-309,1995.02半胱氨酰白三烯在呼吸道組織中的作用HayDWPet02CysLT是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一介質(zhì)作用趨化因子具有在氣道中募集炎癥細(xì)胞的重要作用；主要由氣道上皮細(xì)胞表達(dá)。CCL11（嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子）選擇性作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而CCL17和CCL22募集Th2細(xì)胞。半胱氨酰白三烯主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生；強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子；唯一的一類被抑制后即可見(jiàn)肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)。細(xì)胞因子協(xié)調(diào)哮喘的炎癥反應(yīng)，決定其嚴(yán)重程度。重要的細(xì)胞因子有：IL-1β和TNF-α可以放大炎癥反應(yīng)；GM-CSF可以促進(jìn)氣道中嗜酸性粒細(xì)胞存活；Th2-來(lái)源細(xì)胞因子：IL-5使嗜酸性粒細(xì)胞分化和存活，IL-4對(duì)Th2細(xì)胞分化和IgE表達(dá)有重要作用，IL-13作用于IgE表達(dá)。作用于哮喘患者的Th2方面，抗IL-5、抗IL-12、抗IL-4和IL-13抗體提示有很小的治療獲益。組胺由肥大細(xì)胞釋放，組胺可使氣管收縮以及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。然而，因?yàn)槠溆邢薜寞熜?、副作用以及顯著的耐藥性，抗組胺治療在哮喘治療中幾乎沒(méi)有作用。一氧化氮強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，主要由氣道上皮細(xì)胞中活化的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生。因?yàn)楹舫鰵釴O和嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥相關(guān)，故正在進(jìn)行其對(duì)于監(jiān)測(cè)哮喘作用的研究。前列腺素D2主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的支氣管收縮劑。參與Th2細(xì)胞在氣道中的募集作用。GINA2016Appendix(Chapter3P19)02CysLT是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一介質(zhì)作用趨化因子具有在氣道02白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制白三烯受體拮抗劑（LTRA）是非激素類抗炎藥半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和過(guò)敏性鼻炎（AR）的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)，

CysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細(xì)胞的增殖LTRA可以通過(guò)阻斷CysLTs的活性減少哮喘和AR的過(guò)敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)BusseW,etal.Chest.2005Apr;127(4):1312-26.LTRA可以顯著抑制吸入過(guò)敏原誘發(fā)的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)02白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制白三烯受體拮抗劑（LTRA）是02LTRA降低哮喘患者EOS水平AdultPersistentAsthmaPersistentAsthmainPediatricPatients成人持續(xù)性哮喘LTRA顯著降低血液、肺泡灌洗液和痰中嗜酸性粒細(xì)胞水平BusseW,etal.Chest.2005Apr;127(4):1312-26.兒童持續(xù)性哮喘LTRA顯著降低哮喘患兒血中嗜酸性粒細(xì)胞水平02LTRA降低哮喘患者EOS水平AdultPersist02LTRA降低血中EOS水平ReissTF,etal.ArchInternMed.1998;158(11):1213-1220.一項(xiàng)納入681例成人慢性哮喘患者的隨機(jī)、雙盲、3階段、安慰劑對(duì)照的平行分組研究**p<0.001孟魯司特鈉10mg組安慰劑組2周單盲安慰劑導(dǎo)入期12周雙盲治療期3周雙盲安慰劑洗脫期12周孟魯司特治療組較安慰劑組顯著降低血中嗜酸性粒細(xì)胞水平在≥15歲的哮喘患者中，探討白三烯受體拮抗劑孟魯司特的臨床療效。在美國(guó)50個(gè)醫(yī)療中心開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、3階段、安慰劑對(duì)照的平行分組研究。681例≥15歲不吸煙的健康患者，這些患者有至少1年的間歇性或持續(xù)性哮喘癥狀史。FEV1/預(yù)期值：50-85%研究設(shè)計(jì)：02LTRA降低血中EOS水平ReissTF,etal02LTRA降低痰和血中EOS水平n=16n=204周治療后，痰嗜酸性粒細(xì)胞較基線值改變百分比：孟魯司特組（下降3.6%）vs.安慰劑組（升高3.4%），p=0.026●孟魯司特組

○安慰劑組p=0.009一項(xiàng)納入40例成人慢性哮喘患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行研究PizzichiniE,etal.EurRespirJ.1999Jul;14(1):12-8.4周治療后，血嗜酸性粒細(xì)胞水平：孟魯司特組vs.安慰劑組，p=0.009有癥狀的可行誘導(dǎo)痰檢查的成人哮喘患者，痰中嗜酸性粒細(xì)胞>5%。支氣管擴(kuò)張劑沙丁胺醇（200mg）可以改善FEV1≥15%。輕度哮喘：FEV1/預(yù)計(jì)值為60-85%。哮喘是穩(wěn)定的，入組前1月內(nèi)沒(méi)有急性發(fā)作，入組前3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有住院治療。02LTRA降低痰和血中EOS水平n=16n=204周治療后02LTRA降低哮喘兒童血中EOS水平KnorrB,etal.JAMA.1998;279:1181-1186一項(xiàng)納入336例哮喘患兒的8周、多中心、隨機(jī)、雙盲研究6-14歲慢性哮喘患兒FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%分組，用藥8周：睡前服用孟魯司特咀嚼片5mg安慰劑p=0.02外周血EOS336例6-14歲哮喘患兒。FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%，吸入β激動(dòng)劑后FEV1改善≥15%，最低程度的日間癥狀和每日β激動(dòng)劑使用。使用ICS每日治療：孟魯司特組39%，安慰劑組33%。02LTRA降低哮喘兒童血中EOS水平KnorrB,et02LTRA降低哮喘患兒FENOBrattonDL,etal.1999Dec;28(6):402-7基線值孟魯司特4周洗脫期4周30%p<0.01一項(xiàng)納入12例輕中度持續(xù)性哮喘患兒的研究6-11歲有輕中度穩(wěn)定哮喘病史的患兒，其他方面健康無(wú)病史。入組標(biāo)準(zhǔn)：在14天導(dǎo)入期至少7天存在癥狀需要使用β激動(dòng)劑治療，氣道可逆（FEV1改善≥12%），F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值60-85%。02LTRA降低哮喘患兒FENOBrattonDL,et2015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物研究結(jié)論：在未使用孟魯司特治療的哮喘患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚相關(guān)GroupC：1stBUD200μgbid+孟魯斯特5mg/d，2ndBUD200μgbid+福莫特羅9μg/d在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用1980年代初，MSD獲得有說(shuō)服力的臨床前POC數(shù)據(jù)bLTC4合成酶：使谷胱甘肽結(jié)合物和LTA4結(jié)合形成LTC4RespirRes.AmJRespirCritCareMed.KellyMM,etal.基線期

（n=968）2015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物GroupB：1stBD200μgbid+福莫特羅（FM）9μg/d，2ndBUD200μgbid+孟魯斯特5mg/d01vsGroupBT1,#P<0.LTRA顯著降低血液、肺泡灌洗液和痰中嗜酸性粒細(xì)胞水平aLTA4水解酶：使LTA4水解為L(zhǎng)TB4；白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制PluripotentHemopoieticStemCell：多能造血干細(xì)胞FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%，吸入β激動(dòng)劑后FEV1改善≥15%，最低程度的日間癥狀和每日β激動(dòng)劑使用。CysLTs半胱氨酰白三烯02LTRA+ICS可降低FeNOGroupA：1st

布地奈德（BD）200μgbid，2ndBD400μgbidGroupB：1stBD200μgbid+福莫特羅（FM）9μg/d，2ndBUD200μgbid+孟魯斯特5mg/dGroupC：1stBUD200μgbid+孟魯斯特5mg/d，2ndBUD200μgbid+福莫特羅9μg/dGroupD：BUD400μgbid用藥2個(gè)月MiragliadelGiudiceM,etal.RespirMed.2007Aug;101(8):1809-13.一項(xiàng)入組48例未使用過(guò)激素的過(guò)敏性哮喘患兒研究：T0T1T2A.BD400/80039.9±2.928.3±3.225.3±3.8B.BD400+FM/BD400+MK38±3.724.8±3.218.1±3.7*C.BD400+MK/BD400+FM38.7±4.319±3.8#25.2±3.9D.BD800/80041.1±4.527±4.527.7±4.7布地奈德+孟魯斯特治療階段FeNO值最低*P<0.01vsGroupBT1,#P<0.05vsGroupCT2T1：治療1個(gè)月，T2：治療2個(gè)月2015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物02LTR03白三烯與過(guò)敏性鼻炎白三烯在AR發(fā)病中的作用中國(guó)AR指南推薦LTRA為一線治療哮喘伴AR的治療03白三烯與過(guò)敏性鼻炎白三烯在AR發(fā)病中的作用2803白三烯參與AR的速發(fā)相和遲發(fā)相1.KayAB.

NEnglJMed.2001Jan4;344(1):30-7.2.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會(huì)鼻科組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.組胺、白三烯、血小板活化因子膜結(jié)合IgEIL-5IL-4過(guò)敏原MHCⅡ型分子T細(xì)胞受體IgE生成IL-4IL-5組胺釋放因子神經(jīng)肽神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)肽組胺脂質(zhì)細(xì)胞因子基本蛋白白三烯血小板活化因子急性過(guò)敏反應(yīng)喘息蕁麻疹噴嚏、鼻涕、結(jié)膜炎慢性過(guò)敏反應(yīng)喘息加重持續(xù)的鼻塞濕疹肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞Th2AR的發(fā)病機(jī)制203白三烯參與AR的速發(fā)相和遲發(fā)相1.KayAB.N03Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.HolgateST,etal.NatRevDrugDiscov.2003;2(11):902-914.半胱氨酰白三烯是鼻部變應(yīng)反應(yīng)中重要的炎性介質(zhì)03Peters-GoldenM,etal.Clin032015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物L(fēng)TRA改善鼻塞的效果優(yōu)于第二代口服抗組胺藥LTRA有效緩解噴嚏和流涕癥狀對(duì)鼻用糖皮質(zhì)激素治療后鼻部癥狀(主要是鼻塞)未得到良好控制的中-重度AR患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑安全性良好藥物種類給藥方式臨床治療推薦程度糖皮質(zhì)激素鼻用一線用藥推薦使用口服二線用藥酌情使用第二代抗組胺藥口服一線用藥推薦使用鼻用一線用藥推薦使用白三烯受體拮抗劑口服一線用藥推薦使用肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑口服二線用藥酌情使用鼻用二線用藥酌情使用減充血?jiǎng)┍怯枚€用藥酌情使用抗膽堿藥鼻用二線用藥酌情使用中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會(huì)鼻科組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.032015中國(guó)AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物L(fēng)TR03多數(shù)哮喘患者伴有過(guò)敏性鼻炎約80%的哮喘患者伴有過(guò)敏性鼻炎單純哮喘單純過(guò)敏性鼻炎過(guò)敏性鼻炎

+

哮喘BousquetJetal.JAllergyClinImmunol2001;108(Suppl5):S147-S334.03多數(shù)哮喘患者伴有過(guò)敏性鼻炎約80%的哮喘患者伴有過(guò)敏性鼻03重度哮喘控制不佳與同時(shí)存在中重度鼻炎相關(guān)PonteEV,etal.Allergy.2008;63(5):564-9R隨訪期內(nèi)急診就診哮喘未得到控制無(wú)鼻炎輕度鼻炎中重度鼻炎1.93.831.2312.6803重度哮喘控制不佳與同時(shí)存在中重度鼻炎相關(guān)PonteE03MONICA研究及亞組分析在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用孟魯司特鈉的療效1.RespirMed.2010;104:644–6512.JAsthma.2010;47（9）:986–99303MONICA研究及亞組分析在ICS或ICS+LABA控制03伴/不伴過(guò)敏性鼻炎的亞組中，添加使用孟魯司特ACT評(píng)分改善的情況伴AR亞組不伴AR亞組ACT評(píng)分：在伴AR組和不伴AR組中，自基線期添加孟魯司特至第12個(gè)月時(shí)，最小二乘平均ACT評(píng)分分別升高了6.4和4.71001.50.8ACT評(píng)分

25

(完全控制)

16–19

(控制不佳)

20–24

(控制良好)

<16

(未控制)各ACT分類的患者數(shù)，%基線期

（n=968）第3個(gè)月

（n=863）第6個(gè)月

（n=755）第12個(gè)月

（n=517）第3個(gè)月

（n=589）第6個(gè)月

（n=530）第12個(gè)月

（n=377）基線期

（n=654）075502514.157.425.247.117.18.324.551.013.215.218.554.410.219.514.934.326.25.531.642.124.46.126.139.418.915.525.213.558.625.4JAsthma.2010;47（9）:986–993.03伴/不伴過(guò)敏性鼻炎的亞組中，添加使用孟魯司特ACT評(píng)分改04白三烯與氣道重塑氣道重塑的定義CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制LTRA可改善氣道重塑04白三烯與氣道重塑氣道重塑的定義36BraccioniF,etal.BrattonDL,etal.加用孟魯司特可以顯著抑制（vs0.重要的細(xì)胞因子有：IL-1β和TNF-α可以放大炎癥反應(yīng)；01vsGroupBT1,#P<0.CysLT1受體的分布PersistentAsthmainPediatricPatientsEo/BCFU：Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位LTB4和CysLTs的前體CysLTs增加肺成纖維細(xì)胞增殖。協(xié)調(diào)哮喘的炎癥反應(yīng)，決定其嚴(yán)重程度。aLTA4水解酶：使LTA4水解為L(zhǎng)TB4；AnnIntermMed.Corey的研究涉及醫(yī)學(xué)上最重要的合成是對(duì)花生四烯酸類如白三烯、前列腺素、前列環(huán)素和血栓素的合成2口服潑尼松對(duì)尿LTE4排泄的影響FP對(duì)過(guò)敏原刺激后尿液LTE4分泌沒(méi)有顯著影響LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生01μmol/LLTD4組）：LTRA可以通過(guò)阻斷CysLTs的活性減少哮喘和AR的過(guò)敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)哮喘氣道重塑、肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化?、硬皮病、石棉癥04氣道重塑的定義氣道管腔側(cè)的改變包括上皮損傷、杯狀細(xì)胞增生、粘膜下層粘液腺增大和粘液過(guò)量分泌上皮下區(qū)域的改變包括成纖維細(xì)胞增殖和活化、大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白沉積、血管新生和重構(gòu)、平滑肌細(xì)胞增生肥大

以上這些改變最終導(dǎo)致氣道壁增厚1.McAnultyRJ.PulmPharmacolTher.2011Oct;24(5):478-86.2.LazaarAL,etal.AmJMed2003;115:652-9.氣道重塑是指氣道壁各種細(xì)胞和分子組分發(fā)生的數(shù)量和/或組織學(xué)的一系列改變BraccioniF,etal.04氣道重塑的定義氣道管04哮喘氣道重塑氣道慢性炎癥氣道重塑8.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志2008,46:745-753.急性炎癥1922年Huber和Koessler首次描述了哮喘氣道重塑現(xiàn)象時(shí)間過(guò)敏原刺激后24h，氣道重塑和氣道炎癥將同時(shí)發(fā)生現(xiàn)在觀念：有炎癥就有氣道重塑在哮喘的各個(gè)階層都有氣道重塑發(fā)生，氣道重塑是重度哮喘的主要特征HuberHL,etal.ArchInternMedExp1922;30:689-760KariyawasamHH,etal.AmJRespirCritCareMed2007;175:896-90404哮喘氣道重塑氣道慢性炎癥氣道重塑8.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分04MontuschiP,etal.DrugDiscovToday.2007May;12(9-10):404-12.

CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制肌成纖維組織沉積增加膠原沉積EOS趨化性活化減少凋亡增加粘液分泌血漿滲漏支氣管狹窄平滑肌增生CysLTshaveapathophysiologicalroleinasthmabecausetheyarepotentbronchoconstrictors,increaseAHR,mucussecretionandcapillarypermeability,causeeosinophilrecruitmentandactivation,anddecreaseeosinophilapoptosis.CysLTsarealsoinvolvedinairwayremodeling,inthattheypromotemyofibroblastaccumulationandairwaysmoothmusclehyperplasia.04MontuschiP,etal.DrugDisc04BusseW,etal.Chest.2005Apr;127(4):1312-26.CysLTs在氣道重塑中的作用機(jī)制重塑：CysLTs對(duì)于氣道重塑的慢性作用或許比急性支氣管狹窄作用更為重要。CysLTs增加肺成纖維細(xì)胞增殖。在小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中，LTC4劑量依賴性刺激巨噬細(xì)胞衍生的的纖維生長(zhǎng)因子；相反的，這種反應(yīng)可以被LTRA抑制。CysLTs通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞增加膠原合成促進(jìn)肺纖維化。在大鼠成纖維細(xì)胞中，LTC4劑量依賴性的增加膠原合成而不依賴成纖維細(xì)胞增殖，這種增加可以被LTRA抑制。平滑肌增殖：CysLTs可以增加生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的氣道平滑肌增殖。在致敏小鼠中，卵清蛋白的刺激氣道旁的平滑肌層，使其厚度增加2.1倍（p<0.001）；孟魯斯特可以減少80.1%的增殖反應(yīng)（p<0.001）。04BusseW,etal.Chest.200504LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生HendersonWRJr,etal.

AmJRespirCritCareMed.2002Jan1;165(1):108-16.小鼠模型試驗(yàn)p<0.001p<0.001氣道平滑肌厚度

(μm)05101520253035生理鹽水n=5卵清蛋白n=7孟魯司特/卵清蛋白n=7形態(tài)學(xué)分析顯示，卵清蛋白致敏的小鼠氣道平滑肌層是鹽水對(duì)照組的2.1倍(p<0.001)，而經(jīng)過(guò)孟魯司特治療的致敏小鼠和未經(jīng)治療的小鼠相比，氣道平滑肌層厚度減少了80.1%(p<0.001)04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生Hende04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生AW=airway;EP=epithelialcell;arrowheadsindicatecollagendeposition;arrowsindicateairwaymucus小鼠模型試驗(yàn)HendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生AW=ai04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道重塑OVA=卵清蛋白；MK=孟魯司特；DEX=地塞米松HendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道重塑OVA=卵清蛋白；M04LTRA地塞米松VSHendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.LTRA抑制對(duì)激素抵抗的小鼠氣道結(jié)構(gòu)改變04LTRA地塞米松VSHendersonWRJr,e04LTRA對(duì)氣道重塑的影響——臨床研究研究目的評(píng)估呼出氣冷凝物（EBC）中CysLTs水平與氣道重塑標(biāo)記物網(wǎng)狀基底膜（RBM）增厚的關(guān)系研究終點(diǎn)在ICS基礎(chǔ)上使用LTRA的患兒中，EBC中CysLTs水平是否降低在支氣管內(nèi)活檢中，檢測(cè)EBC中CysLTs水平與RBM增厚的關(guān)系LexC,etal.RespirRes.2006Apr7;7:63.04LTRA對(duì)氣道重塑的影響——臨床研究研究目的LexC,04LTRA對(duì)氣道重塑的影響——臨床研究孟魯司特治療可顯著降低哮喘患者EBC中CysLTs水平研究結(jié)論：在未使用孟魯司特治療的哮喘患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚相關(guān)未接受孟魯司特治療的患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚顯著相關(guān)（n=13,r=0.75,p=0.003）LexC,etal.RespirRes.2006Apr7;7:63.RBM厚度（μm）使用LTRA患者(n=14)未使用LTRA患者(n=15)p<0.0104LTRA對(duì)氣道重塑的影響——臨床研究孟魯司特治療可顯著降2011Oct;24(5):478-86.一項(xiàng)納入12例輕中度持續(xù)性哮喘患兒的研究糖皮質(zhì)激素在氣道炎癥中對(duì)CysLTs的作用進(jìn)入臨床后未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)LTB4和CysLTs的前體協(xié)調(diào)哮喘的炎癥反應(yīng)，決定其嚴(yán)重程度。HayDWPetal.FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白GroupB：1stBD200μgbid+福莫特羅（FM）9μg/d，2ndBUD200μgbid+孟魯斯特5mg/d評(píng)估丙酸氟替卡松對(duì)過(guò)敏原引起的氣管收縮、高反應(yīng)性和尿液LTE4分泌升高的作用半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和過(guò)敏性鼻炎（AR）的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)，CysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細(xì)胞的增殖01μmol/LLTD4組vs稀釋劑組在支氣管內(nèi)活檢中，檢測(cè)EBC中CysLTs水平與RBM增厚的關(guān)系NEnglJMed2007;357:1841-54NEnglJMed2007;357:1841-542010;104:644–65110μmol/L(P=0.01μmol/LLTD4組）：1980年代初，MSD獲得有說(shuō)服力的臨床前POC數(shù)據(jù)KellyMM,etal.研究對(duì)象：20例病情穩(wěn)定的輕度過(guò)敏性哮喘成人患者，平均FEV1為預(yù)計(jì)值的88%，患者在研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)白三烯調(diào)節(jié)劑或口服激素研究設(shè)計(jì)：2個(gè)中心的隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照研究目的：評(píng)估孟魯司特對(duì)低劑量變應(yīng)原刺激（LDAC）后氣道成肌纖維細(xì)胞的作用KellyMM,etal.Chest.2006Sep;130(3):741-53.LTRA對(duì)氣道重塑的影響——臨床研究042011Oct;24(5):478-86.研究對(duì)象：20例47LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖安慰劑n=10孟魯司特n=10研究結(jié)論：8周孟魯司特治療可明顯抑制過(guò)敏性哮喘氣道重塑中重要的結(jié)構(gòu)細(xì)胞數(shù)量的改變因此，孟魯司特可能是改善哮喘患者氣道重塑的有效治療措施KellyMM,etal.Chest.2006Sep;130(3):741-53.04LTRA抑制氣道肌成纖維細(xì)胞增殖安慰劑孟魯司特研究結(jié)論：Ke4805ICS不能有效降低白三烯水平口服潑尼松不能降低白三烯ICS不能降低白三烯05ICS不能有效降低白三烯水平口服潑尼松不能降低白三烯4905糖皮質(zhì)激素對(duì)白三烯水平的影響Peters-goldenM,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:S37-48傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素通過(guò)脂皮素-1抑制磷脂酶A2導(dǎo)致前列腺素和白三烯合成減少。這種觀點(diǎn)受到很多挑戰(zhàn)，GCS在5-脂氧合酶通路的多個(gè)位點(diǎn)有陰性和陽(yáng)性的效應(yīng)，正?；蛳瓊€(gè)體的體外研究顯示GCS對(duì)白三烯水平很少或沒(méi)有影響。05糖皮質(zhì)激素對(duì)白三烯水平的影響Peters-golden5005糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成細(xì)胞白三烯合成肺泡巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞單核細(xì)胞或減少無(wú)效增加Peters-godenM,etJAllergyClinImmunol2003;111:S37-4805糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成細(xì)胞白三烯合成肺泡巨噬細(xì)胞5105ICS不能降低尿液白三烯水平支氣管激發(fā)過(guò)敏原刺激收集尿液FP1000μg安慰劑14天21天14天目的評(píng)估丙酸氟替卡松對(duì)過(guò)敏原引起的氣管收縮、高反應(yīng)性和尿液LTE4分泌升高的作用結(jié)果FP顯著抑制過(guò)敏原引起的支氣管收縮FP對(duì)過(guò)敏原刺激后尿液LTE4分泌沒(méi)有顯著影響O’ShaughnessyKMetal.AmRevRespirDis1993;147:1472-1476.支氣管激發(fā)過(guò)敏原刺激收集尿液05ICS不能降低尿液白三烯水平支氣管激發(fā)FP1000μg5205ICS不能降低尿液白三烯水平O’ShaughnessyKMetalAmRevRespirDis1993;147:1472-1476.18.7201612840尿LTE4

排泄(ng/mmol

肌酐)18.4安慰劑丙酸氟替卡松05ICS不能降低尿液白三烯水平O’Shaughnessy5305口服潑尼松無(wú)法抑制體內(nèi)白三烯水平目的研究口服潑尼松對(duì)哮喘患者體內(nèi)白三烯水平的作用設(shè)計(jì)20個(gè)哮喘患者，過(guò)敏原激發(fā)后，服用藥物干預(yù)藥物：口服潑尼松（60mg*3天，40mg*3天，20mg*3天）的9天療法

或潑尼松60mg*7天療法檢測(cè)BAL和尿液中LTE4的水平結(jié)果口服潑尼松不能降低尿液和BAL中LTE4的水平DworskiRetal.AmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.05口服潑尼松無(wú)法抑制體內(nèi)白三烯水平目的DworskiR5405口服潑尼松對(duì)尿LTE4排泄的影響aDworskiRetalAmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.0.30.20.10UrinaryLTE4

(ng/mg

creatinine)過(guò)敏原激發(fā)后過(guò)敏原激發(fā)前的基線值潑尼松前

潑尼松后aap<0.05vsbaseline

n=1405口服潑尼松對(duì)尿LTE4排泄的影響aDworskiRe5505口服潑尼松不能降低BAL中白三烯水平DworskiRetalAmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.n=14

BAL：bronchoalveolarlavage肺泡灌洗液

05口服潑尼松不能降低BAL中白三烯水平DworskiR56HuangandR.研究對(duì)象：20例病情穩(wěn)定的輕度過(guò)敏性哮喘成人患者，平均FEV1為預(yù)計(jì)值的88%，患者在研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)白三烯調(diào)節(jié)劑或口服激素LTB4和CysLTs的前體Cysteinylleukotrienes1μmol/LLTD4組vs稀釋劑組Eo/BCFU：Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒細(xì)胞-嗜堿粒細(xì)胞集落生成單位CysLTs通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞增加膠原合成促進(jìn)肺纖維化。MONICA研究及亞組分析主要由氣道上皮細(xì)胞表達(dá)。50μmol/L(P=0.布地奈德+孟魯斯特治療階段FeNO值最低輕度哮喘：FEV1/預(yù)計(jì)值為60-85%。強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子；DworskiRetalAmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.唯一的一類被抑制后即可見(jiàn)肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)。05vs0μmol/LLTD4AmJRespirCritCareMed.001)，而經(jīng)過(guò)孟魯司特治療的致敏小鼠和未經(jīng)治療的小鼠相比，氣道平滑肌層厚度減少了80.DworskiRetalAmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.現(xiàn)在觀念：有炎癥就有氣道重塑05糖皮質(zhì)激素在氣道炎癥中對(duì)CysLTs的作用Peters-goldenM,etJAllergyClinImmunol2003;111:S37-48+糖皮質(zhì)激素對(duì)于白三烯的生成和白三烯通路中酶類的表達(dá)的作用極其復(fù)雜?？梢杂^察到不同的結(jié)果，依賴于不同的細(xì)胞類型和GCS給藥方式是體內(nèi)或體外。因?yàn)镚CS可以抑制磷脂酶A2，但增加5-LO或FLAP的表達(dá)，在患者身上最終的效應(yīng)取決于通路中哪個(gè)步驟是限速步驟。糖皮質(zhì)激素也可以抑制COX-2，因?yàn)镻GE2可以抑制白三烯的合成，GCS通過(guò)減少前列腺素，可以間接性放大白三烯合成。HuangandR.05糖皮質(zhì)激素在氣道炎癥中對(duì)CysL57總結(jié)

01白三烯的研究歷史悠久，其中半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和AR的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，參與過(guò)敏反應(yīng)的速發(fā)相和遲發(fā)相，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)02CysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細(xì)胞的增殖03白三烯受體拮抗劑（LTRA）是非激素類抗炎藥，通過(guò)阻斷CysLTs的活性減少哮喘和AR的過(guò)敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)；另外，LTRA也可改善氣道重塑04糖皮質(zhì)激素對(duì)于白三烯的生成和白三烯通路中酶類的表達(dá)的作用極其復(fù)雜。研究證明ICS不能有效降低哮喘患者白三烯水平總結(jié)01白三烯的研究歷史悠久，其中半胱氨酰白三烯（58THANKYOU!THANKYOU!5901CysLT1受體的分布PluripotentHemopoieticStemCell：多能造血干細(xì)胞WilliamBusse.Chest2005;127;1312-132601CysLT1受體的分布PluripotentHemop02半胱氨酰白三烯在呼吸道組織中的作用HayDWPetal.TrendsPharmacolSci16:304-309,1995.02半胱氨酰白三烯在呼吸道組織中的作用HayDWPet02CysLT是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一介質(zhì)作用趨化因子具有在氣道中募集炎癥細(xì)胞的重要作用；主要由氣道上皮細(xì)胞表達(dá)。CCL11（嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子）選擇性作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而CCL17和CCL22募集Th2細(xì)胞。半胱氨酰白三烯主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生；強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子；唯一的一類被抑制后即可見(jiàn)肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)。細(xì)胞因子協(xié)調(diào)哮喘的炎癥反應(yīng)，決定其嚴(yán)重程度。重要的細(xì)胞因子有：IL-1β和TNF-α可以放大炎癥反應(yīng)；GM-CSF可以促進(jìn)氣道中嗜酸性粒細(xì)胞存活；Th2-來(lái)源細(xì)胞因子：IL-5使嗜酸性粒細(xì)胞分化和存活，IL-4對(duì)Th2細(xì)胞分化和IgE表達(dá)有重要作用，IL-13作用于IgE表達(dá)。作用于哮喘患者的Th2方面，抗IL-5、抗IL-12、抗IL-4和IL-13抗體提示有很小的治療獲益。組胺由肥大細(xì)胞釋放，組胺可使氣管收縮以及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。然而，因?yàn)槠溆邢薜寞熜А⒏弊饔靡约帮@著的耐藥性，抗組胺治療在哮喘治療中幾乎沒(méi)有作用。一氧化氮強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，主要由氣道上皮細(xì)胞中活化的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生。因?yàn)楹舫鰵釴O和嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥相關(guān)，故正在進(jìn)行其對(duì)于監(jiān)測(cè)哮喘作用的研究。前列腺素D2主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的支氣管收縮劑。參與Th2細(xì)胞在氣道中的募集作用。GINA2016Appendix(Chapter3P19)02CysLT是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一介質(zhì)作用趨化因子具有在氣道02白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制白三烯受體拮抗劑（LTRA）是非激素類抗炎藥半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和過(guò)敏性鼻炎（AR）的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)，

CysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞生成、嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥組織募集和存活、細(xì)胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細(xì)胞的增殖LTRA可以通過(guò)阻斷CysLTs的活性減少哮喘和AR的過(guò)敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)BusseW,etal.Chest.2005Apr;127(4):1312-26.LTRA可以顯著抑制吸入過(guò)敏原誘發(fā)的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)02白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制白三烯受體拮抗劑（LTRA）是03重度哮喘控制不佳與同時(shí)存在中重度鼻炎相關(guān)PonteEV,etal.Allergy.2008;63(5):564-9R隨訪期內(nèi)急診就診哮喘未得到控制無(wú)鼻炎輕度鼻炎中重度鼻炎1.93.831.2312.6803重度哮喘控制不佳與同時(shí)存在中重度鼻炎相關(guān)PonteE04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生AW=airway;EP=epithelialcell;arrowheadsindicatecollagendeposition;arrowsindicateairwaymucus小鼠模型試驗(yàn)HendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細(xì)胞增生AW=ai05ICS不能降低尿液白三烯水平支氣管激發(fā)過(guò)敏原刺激收集尿液FP1000μg安慰劑14天21天14天目的評(píng)估丙酸氟替卡松對(duì)過(guò)敏原引起的氣管收縮、高反應(yīng)性和尿液LTE4分泌升高的作用結(jié)果FP顯著抑制過(guò)敏原引起的支氣管收縮FP對(duì)過(guò)敏原刺激后尿液LTE4分泌沒(méi)有顯著影響O’ShaughnessyKMetal.AmRevRespirDis1993;147:1472-1476.支氣管激發(fā)過(guò)敏原刺激收集尿液05ICS不能降低尿液白三烯水平支氣管激發(fā)FP1000μg66哮喘*、過(guò)敏性鼻炎*、鼻竇炎、變應(yīng)性皮炎?、蕁麻疹?哮喘是穩(wěn)定的，入組前1月內(nèi)沒(méi)有急性發(fā)作，入組前3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有住院治療。1970年代末，默沙東開(kāi)始研發(fā)“白三烯受體拮抗劑（LTRA）”FEV1/預(yù)計(jì)值為50-85%，吸入β激動(dòng)劑后FEV1改善≥15%，最低程度的日間癥狀和每日β激動(dòng)劑使用。研究對(duì)象：20例病情穩(wěn)定的輕度過(guò)敏性哮喘成人患者，平均FEV1為預(yù)計(jì)值的88%，患者在研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)白三烯調(diào)節(jié)劑或口服激素哮喘是穩(wěn)定的，入組前1月內(nèi)沒(méi)有急性發(fā)作，入組前3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有住院治療。NEnglJMed2007;357:1841-54KellyMM,etal.BrattonDL,etal.RespirRes.2006Apr1;173(7):718-28.評(píng)估呼出氣冷凝物（EBC）中CysLTs水平與氣道重塑標(biāo)記物網(wǎng)狀基底膜（RBM）增厚的關(guān)系O’ShaughnessyKMetalAmRevRespirDis1993;147:1472-1476.MiragliadelGiudiceM,etal.RespirMed.LeukotrieneE4(LTE4)2藥物：口服潑尼松（60mg*3天，40mg*3天，20mg*3天）的9天療法CysLTs通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞增加膠原合成促進(jìn)肺纖維化。加用孟魯司特可以顯著抑制（vs0.嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘病理生理學(xué)中的作用05ICS不能降低尿液白三烯水平O’ShaughnessyKMetalAmRevRespirDis1993;147:1472-1476.18.7201612840尿LTE4

排泄(ng/mmol

肌酐)18.4安慰劑丙酸氟替卡松哮喘*、過(guò)敏性鼻炎*、鼻竇炎、變應(yīng)性皮炎?、蕁麻疹?05IC67目錄contents01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成02白三烯與哮喘03白三烯與過(guò)敏性鼻炎04白三烯與氣道重塑05ICS不能降低白三烯水平目錄01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成02白三烯與哮喘03白三烯與過(guò)敏性6801白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成白三烯的發(fā)現(xiàn)白三烯的合成白三烯受體拮抗劑的研發(fā)01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成白三烯的發(fā)現(xiàn)6901“慢反應(yīng)物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1930年代，生理學(xué)家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部觀察到“慢反應(yīng)物質(zhì)”（Slowreactingsubstance，SRS）1——80年前1960年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中發(fā)現(xiàn)了一種相似的物質(zhì)，稱為“過(guò)敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）”1——50年前1970年代，Samuelsson等人確定了SRS-A的結(jié)構(gòu)，并命名為“白三烯”（Leukotriene，LT）1——40年前1.Young,R.N.(2012)DiscoveryandDevelopmentofMontelukast(Singulair?),inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment(edsX.HuangandR.G.Aslanian),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch82.HendersonWRJr.AnnIntermMed.1994;121:684-697LeukotrieneC4(LTC4)2LeukotrieneD4(LTD4)2LeukotrieneE4(LTE4)201“慢反應(yīng)物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1930年代，生理學(xué)家Feldber01“白三烯”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)1982年，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予SuneK.Bergstr?m、BengtI.Samuelsson和JohnR.Vane，以表彰包括白三烯*在內(nèi)的“前列腺素和有關(guān)的生物活性物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1,2SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane*白三烯屬于前列腺素家族01“白三烯”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)1982年，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)01“白三烯”的合成獲得諾貝爾獎(jiǎng)1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予EliasJamesCorey，以表彰他在生物合成理論和方法學(xué)中的貢獻(xiàn)1Corey的研究涉及醫(yī)學(xué)上最重要的合成是對(duì)花生四烯酸類如白三烯、前列腺素、前列環(huán)素和血栓素的合成2EliasJamesCroey01“白三烯”的合成獲得諾貝爾獎(jiǎng)1990年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授01白三烯的生物合成Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54半胱氨酰白三烯CysteinylleukotrienesCysLTs:LTC4,LTD4,LTE4PLA2：磷脂酶A25-LO：5-脂氧合酶FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白LTA4H：LTA4水解酶LTC4S：LTC4合成酶白細(xì)胞磷脂花生四烯酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核生物學(xué)反應(yīng)激酶活化內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+增加cAMP減少半胱氨酰白三烯齊留通孟魯司特扎魯司特普魯司特抗原免疫復(fù)合物交叉結(jié)合的IgE細(xì)菌補(bǔ)體細(xì)胞因子滲透性激發(fā)污染刺激01白三烯的生物合成Peters-GoldenM,et01白三烯的種類Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54LTA4LTC4LTD4不穩(wěn)定LTB4和CysLTs的前體其他CysLTs的前體最強(qiáng)的氣道平滑肌收縮作用

LTE4終產(chǎn)物尿中測(cè)得CysLTs半胱氨酰白三烯

水解aaLTA4水解酶：使LTA4水解為L(zhǎng)TB4；bLTC4合成酶：使谷胱甘肽結(jié)合物和LTA4結(jié)合形成LTC4LTB4粒細(xì)胞趨化因子化學(xué)動(dòng)力物質(zhì)LTC4合成酶b01白三烯的種類Peters-GoldenM,etal01白細(xì)胞中白三烯合成和受體的表達(dá)Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54細(xì)胞類型合成能力受體表達(dá)LTB4CysLTsBLT1BLT2CysLT1CysLT2中性粒細(xì)胞+++-++±±巨噬或單核細(xì)胞++++++++嗜酸性粒細(xì)胞-+++++++嗜堿性粒細(xì)胞-+++--++肥大細(xì)胞++++++++B淋巴細(xì)胞--ND++NDCD4T淋巴細(xì)胞--+++NDCD8T淋巴細(xì)胞--++NDND樹(shù)突細(xì)胞++++++ND造血祖細(xì)胞--ND++NDnotdetermined(ND)未定01白細(xì)胞中白三烯合成和受體的表達(dá)Peters-Golden01CysLT1受體的分布PluripotentHemopoieticStemCell：多能造血干細(xì)胞WilliamBusse.Chest2005;127;1312-132601CysLT1受體的分布PluripotentHemop01白三烯相關(guān)的疾病白三烯相關(guān)的疾病過(guò)敏性疾病哮喘*、過(guò)敏性鼻炎*、鼻竇炎、變應(yīng)性皮炎?、蕁麻疹?纖維化疾病哮喘氣道重塑、肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化?、硬皮病、石棉癥其他肺綜合征急性肺損傷或成人呼吸窘迫綜合征、病毒性細(xì)支氣管炎?、阻塞性睡眠呼吸暫停?、COPD??、囊性纖維化和其他原因?qū)е碌闹夤軘U(kuò)張、支氣管肺發(fā)育不良其他局部炎癥性疾病關(guān)節(jié)炎（包括骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)）、腎小球腎炎、間質(zhì)性膀胱炎?、牛皮癬、炎性腸病?系統(tǒng)性炎癥性疾病風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?、血管炎、移植排斥腫瘤實(shí)體瘤（包括黑色素瘤、間皮瘤、胰腺癌、肺癌?、食道癌、前列腺癌和結(jié)腸癌）、白血病、淋巴瘤心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化?、主動(dòng)脈瘤、鐮狀細(xì)胞危象、缺血-再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓、敗血癥*FDA獲批適應(yīng)癥Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5401白三烯相關(guān)的疾病白三烯相關(guān)的疾病過(guò)敏性疾病哮喘*、過(guò)敏性01

白三烯受體拮抗劑的研發(fā)過(guò)程1970年代末，默沙東開(kāi)始研發(fā)“白三烯受體拮抗劑（LTRA）”白三烯受體尚未被純化和克隆，生物測(cè)評(píng)通量低、穩(wěn)定性很差第一代LTRA第二代LTRA第三代LTRA1980年代初，MSD獲得有說(shuō)服力的臨床前POC數(shù)據(jù)進(jìn)入臨床后未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)受體占有率不夠，無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期的藥效1989年，為期6月的臨床藥效試驗(yàn)，預(yù)期的效果都達(dá)標(biāo)但出現(xiàn)“肝腫大”副作用1991年，第三代第四個(gè)白三烯受體拮抗劑候選藥再次進(jìn)入臨床試驗(yàn)口服劑量從2毫克到800毫克都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副作用，而有效的口服劑量只要4到10毫克左右，安全指數(shù)高在兒科臨床研究中，咀嚼劑型也顯示良好療效和安全性，不影響嬰兒的生長(zhǎng)速率01白三烯受體拮抗劑的研發(fā)過(guò)程1970年代末，默沙東開(kāi)始研02白三烯與哮喘白三烯的致病機(jī)制白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制02白三烯與哮喘白三烯的致病機(jī)制7902感冒病毒運(yùn)動(dòng)變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見(jiàn)哮喘癥狀:呼吸困難

喘息咳嗽

胸悶癥狀氣道炎癥GINA2016PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因02感冒運(yùn)動(dòng)變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見(jiàn)哮喘癥狀:癥狀氣道炎02白三烯參與哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)樹(shù)突細(xì)胞抗原遞呈抗原肺骨髓介質(zhì)釋放組胺白三烯肥大細(xì)胞毛細(xì)血管血漿增加平滑肌張力粘液層氣道上皮白三烯、細(xì)胞因子、趨化因子遲發(fā)相反應(yīng)：氣道炎癥、損傷、高反應(yīng)上皮損傷粘液過(guò)多骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞生成嗜酸性粒細(xì)胞粘附持續(xù)性向肺和氣道移行Th0CD4+TCellTh1CD4+TCellTh2CD4+TCellIL-4,IL-6IL-13B細(xì)胞IgE速發(fā)相反應(yīng)：支氣管痙攣IL-3GM-CSFIL-502白三烯參與哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)樹(shù)突抗原遞呈抗原肺骨髓02嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘病理生理學(xué)中的作用GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子EOS是合成LTC4能力最強(qiáng)的細(xì)胞Interleukin-5（IL-5）：EOS即受到IL-5的調(diào)控，又可以合成IL-5IL-3、IL-5和GM-CSF：延長(zhǎng)EOS存活、活化EOS骨髓祖細(xì)胞生長(zhǎng)和分化白介素-5嗜酸性粒細(xì)胞血液滾動(dòng)選擇素粘附移行整合素內(nèi)皮細(xì)胞組織肥大細(xì)胞組織細(xì)胞白三烯趨化因子化學(xué)趨化作用白介素-3白介素-5存