抗腫瘤藥物的肝臟毒性及治療策略課件

抗腫瘤藥物的肝臟毒性及治療策略抗腫瘤藥物的肝臟毒性及治療策略1肝功能的評價天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）0-37IU/L濃度：心肌、肝臟、骨骼肌臨床一般常作為心肌梗塞和心肌炎的輔助檢查。當谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯升高，谷草(AST)／谷丙(ALT)比值>1時，就提示有肝實質(zhì)的損害。腎功能衰竭會造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多數(shù)肝臟病變可導致轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，但轉(zhuǎn)氨酶的測量值與肝細胞壞死的程度并不成正比。

肝功能的評價2肝功能的評價堿性磷酸酶（ALP）：是催化有機磷酯水解的一組酶。30-90u/L分布于多個臟器，血清ALP主要來源于肝臟、骨骼和腸道。肝膽疾病引起ALP升高的原因可能是肝細胞破壞致其釋放入血，或膽道淤積使各臟器產(chǎn)生的ALP無法分泌排泄，反流入血而引起ALP明顯升高。肝功能的評價堿性磷酸酶（ALP）：是催化有機磷酯水解的一組酶3肝功能的評價ALP升高主要用于淤膽的診斷。約75%膽汁淤積的患者ALP升高至正常上限(ULN)的4倍以上；各種肝臟疾病均可能導致ALP升高至3倍水平，這種水平的升高缺乏特異性，有時也見于無肝臟受累的其他疾??；單純ALP升高或與轉(zhuǎn)氨酶升高不匹配，見于膽結(jié)石或腫瘤引起的部分膽道梗阻、淤膽型肝病的早期及肝外疾病。肝功能的評價ALP升高主要用于淤膽的診斷。4肝功能的評價血清中的膽紅素大部分來源于衰老紅細胞被破壞后產(chǎn)生出來的血紅蛋白衍化而成。在肝內(nèi)經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內(nèi)經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素，二者的和就是總膽紅素?？偰懠t素的正常值為1.71－17.1μmol/L(1－10mg/L)直接膽紅素的正常值為1.71－7μmol/L(1－4mg/L)。間接膽紅素的正常值為1.7-13.7μmol／L。肝功能的評價5肝功能的評價當血清總膽紅素有很大增高時，人的皮膚、眼睛鞏膜、尿液和血清呈現(xiàn)黃色，故稱黃疸。當肝臟發(fā)生炎癥、壞死、中毒等損害時均可以引起黃疸，膽道疾病及溶血性疾病也可以引起黃疸。一般來說小于34μmol／L的黃疸，視診不易察出，稱為隱性黃疸；34～170μmol／L為輕度黃疸；170～340μmol／L為中度黃疸；＞340μmol／L為高度黃疸。完全阻塞性黃疸

340～510μmol／L；不完全阻塞者為170～265μmol／L；肝細胞性黃疸為17～200μmol／L；溶血性黃疸＜85μmol／L。肝功能的評價6肝功能的評價以直接膽紅素升高為主常見于原發(fā)性膽汁型肝硬化、膽道梗阻等。以間接膽紅素升高為主常見于溶血性疾病、新生兒黃疸或者輸血錯誤等。肝炎與肝硬化病人的直接膽紅素與間接膽紅素都可以升高。

肝功能的評價7為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。各種肝臟疾病均可能導致ALP升高至3倍水平，這種水平的升高缺乏特異性，有時也見于無肝臟受累的其他疾病；抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；考來烯胺（消膽胺）：陰離子交換樹脂，親和膽鹽肝功能異常時建議由150mg/d減至75mg/d。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s完全阻塞性黃疸340～510μmol／L；抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物抗腫瘤藥物引起的肝損害的預后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。肝膽疾病引起ALP升高的原因可能是肝細胞破壞致其釋放入血，或膽道淤積使各臟器產(chǎn)生的ALP無法分泌排泄，反流入血而引起ALP明顯升高?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道?？鼓[瘤藥物肝損害的診斷肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。雙環(huán)醇:為聯(lián)苯雙酯類似物，用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。當谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯升高，谷草(AST)／谷丙(ALT)比值>1時，就提示有肝實質(zhì)的損害。5倍ULN或TBil>2倍ULN。肝功能的評價谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）在反映肝細胞壞死損害方面不及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），但在黃疸鑒別方面有一定意義。健康人血清中GGT水平甚低（小于40單位）。白蛋白及凝血時間：反映肝臟的合成能力。

為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。肝功能8肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷：藥物作為抗原或半抗原進入體內(nèi)后,激活體內(nèi)的細胞免疫和體液免疫系統(tǒng),通過淋巴因子、巨噬細胞和抗體依賴細胞介導的細胞毒以及免疫復合物損害肝臟,導致膽汁淤積和肝細胞壞死。肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷：9肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷的特點：服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸。發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加。藥物敏感試驗為陽性，血清中有自身抗體。多數(shù)情況下不需肝臟活檢，然而在需要排除其他肝損傷病因，至今未知肝毒性藥物的損傷等級情況下可進行肝活檢。肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷的特點：10肝損傷的發(fā)生機制代謝異常引起的肝損傷:遺傳多態(tài)性導致藥物代謝酶的活性降低,使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物增加,通過直接毒性作用損傷肝細胞;干擾肝細胞內(nèi)的代謝過程,導致肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪變性和壞死,或直接破壞肝細胞的基本結(jié)構(gòu),導致細胞外漏。藥物本身的毒性影響肝實質(zhì)攝取干擾肝及有機陰離子的轉(zhuǎn)運和排出肝損傷的發(fā)生機制代謝異常引起的肝損傷:11藥物性肝損傷機制示意圖藥物性肝損傷機制示意圖12藥源性肝損害的分型急性肝損害：首次發(fā)病或肝功能持續(xù)時間在半年以內(nèi)。

肝細胞型：ALT上升至正常值2倍以上ALT/ALP≥5肝內(nèi)淤膽型：ALT/ALP≤2混合型：ALT、ALP均升高，2≤ALT/ALP≤5藥源性肝損害的分型急性肝損害：首次發(fā)病或肝功能持續(xù)時間在半年13藥源性肝損害的分型慢性肝損害：兩次發(fā)病或持續(xù)時間大于半年。慢性肝炎型慢性肝內(nèi)淤膽型蓄積型腫瘤型藥源性肝損害的分型慢性肝損害：兩次發(fā)病或持續(xù)時間大于半年。14肝損傷的類型肝細胞壞死藥物在肝細胞內(nèi)代謝后的中間毒性產(chǎn)物可造成肝細胞壞死,這些中間產(chǎn)物還可以與蛋白質(zhì)結(jié)合,引起自身免疫性肝細胞損害。臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎,輕者表現(xiàn)為肝功能的異常,如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶升高,重者可有惡心、嘔吐、上腹疼痛、黃疸等類似于急性肝炎的表現(xiàn)。

.1肝損傷的類型.115肝損傷的類型肝細胞脂肪變性肝細胞脂肪變性是肝細胞內(nèi)脂肪的堆積而引起肝細胞的壞死。病理上表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)充滿脂肪小泡。臨床表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝區(qū)脹痛,或伴有惡心、嘔吐、疲勞等。

肝損傷的類型16肝損傷的類型線粒體損傷膽汁淤積化療藥物可引起肝細胞與膽汁排泌有關(guān)的細胞器的損傷,或損害毛細膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起肝內(nèi)膽汁淤積。主要表現(xiàn)為血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯升高。肝損傷的類型17肝損傷的類型肝血管損害不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動脈灌注化療時更易引起。病變的部位為肝靜脈的末梢血管或小葉中央靜脈。臨床表現(xiàn)為右上腹痛、門靜脈高壓和腹水。發(fā)生機制和化療藥物引起的肝靜脈內(nèi)皮細胞損害引起靜脈硬化和血栓形成有關(guān)。肝損傷的類型18為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。溶血性黃疸＜85μmol／L。對于肝內(nèi)膽汁淤積，即使是免疫特異性介導的肝內(nèi)膽汁淤積，療效尚難肯定。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1.其導致的肝損害罕有報道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時。0ULN時，不建議使用。5~3mg/dl）建議減量50%，嚴重肝功能損害時（BIL>3mg/dl）減量75%。5倍ULN或TBil>2倍ULN。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應，之后的化療可再提高劑量?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應用中無須減量，亦不引起肝損害。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素藥物作為抗原或半抗原進入體內(nèi)后,激活體內(nèi)的細胞免疫和體液免疫系統(tǒng),通過淋巴因子、巨噬細胞和抗體依賴細胞介導的細胞毒以及免疫復合物損害肝臟,導致膽汁淤積和肝細胞壞死。肝細胞型：ALT上升至正常值2倍以上ALT/ALP≥5大多數(shù)肝臟病變可導致轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，但轉(zhuǎn)氨酶的測量值與肝細胞壞死的程度并不成正比。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）在反映肝細胞壞死損害方面不及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），但在黃疸鑒別方面有一定意義。170～340μmol／L為中度黃疸；Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s維生素B6：大量靜脈滴注用于異煙肼引起的肝損害?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑直接損傷肝細胞大多是特質(zhì)性的，與劑量無關(guān)，無法預期。臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標異常至急性黃疸。病理學上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥[如靜脈閉塞性疾?。╒OD）]。為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療?？鼓[瘤19抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑直接損傷肝細胞抗腫瘤藥物引起的肝損害的預后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。

抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑直接損傷肝細胞20抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。對于嚴重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量應用。常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染?；熆梢约せ钜腋尾《緩椭疲虼私ㄗh乙肝患者預防性使用抗病毒藥物，以降低病毒的激活?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑21抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV

DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類似物?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑22抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)病情決定停藥時間：①

對于基線HBV

DNA<2000

IU/ml者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應繼續(xù)治療6個月；②

基線HBV

DNA水平較高（>2000

IU/ml）者，應持續(xù)治療到與免疫功能正常的CHB患者同樣的停藥標準；③

對于預期療程≤12個月者，可選用LAM或替比夫定；④

對于預期療程更長者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或ADV；⑤

NA藥物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視；⑥

IFN類有骨髓抑制作用，應當避免選用?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑23抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。目前化療藥物能否激活丙肝病毒的復制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細胞移植時，VOD發(fā)生率似乎有所增加?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑24抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑改變藥物代謝肝功能不全可影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增加或作用時間延長，從而增加藥物的毒性。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應，之后的化療可再提高劑量?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑25抗腫瘤藥物肝損害的診斷1989年歐洲和美國專家在巴黎國際共識會議上對藥物性肝損害達成共識（巴黎共識），將肝損害定義為：血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上,或AST、ALP和總膽紅素水平同時升高，且其中1項指標高于正常值上限的2倍以上。此次會議還指出，其他生化檢查指標對肝損害的診斷是非特異性的；而上述指標增高在正常值上限2倍以內(nèi)時稱為“肝功能檢查異?！保灰朔Q之為“肝損害”。

抗腫瘤藥物肝損害的診斷26抗腫瘤藥物肝損害的診斷抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時，認為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無肝臟基礎(chǔ)病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴重。鑒別診斷包括腫瘤進展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等。

抗腫瘤藥物肝損害的診斷27抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑環(huán)磷酰胺在肝臟代謝為活性產(chǎn)物。環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報道，可能的機制是特質(zhì)性反應，而非對肝細胞的直接損害。雖然肝功能異常時，肝臟毒性并未增加，但通常建議血清BIL介于3.1~5mg/dl之間或AST≥180IU/L時，環(huán)磷酰胺減量25%；BIL≥5mg/dl時停用?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑28考來烯胺（消膽胺）：陰離子交換樹脂，親和膽鹽加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。一般來說小于34μmol／L的黃疸，視診不易察出，稱為隱性黃疸；維生素B6：大量靜脈滴注用于異煙肼引起的肝損害。對于肝內(nèi)膽汁淤積，即使是免疫特異性介導的肝內(nèi)膽汁淤積，療效尚難肯定。服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。標準劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。5倍ULN或TBil>2倍ULN。博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個月內(nèi)均可恢復?？紒硐┌罚ㄏ懓罚宏庪x子交換樹脂，親和膽鹽BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停藥。硫普羅寧：巰基類，可有效降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，ATP含量升高，使肝細胞電子傳遞功能恢復正常；抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同。葡醛內(nèi)酯：與毒物結(jié)合為無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物后由尿排出。2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；BIL≥5mg/dl時停用。以間接膽紅素升高為主常見于溶血性疾病、新生兒黃疸或者輸血錯誤等。一般情況下，肝功能異常時無需減量。血清中的膽紅素大部分來源于衰老紅細胞被破壞后產(chǎn)生出來的血紅蛋白衍化而成?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲⑥

IFN類有骨髓抑制作用，應當避免選用。不完全阻塞者為170～265μmol／L；依托泊甙在標準劑量時通常無肝毒性；該藥較少引起膽汁淤滯?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—門冬酰胺酶抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物③

對于預期療程≤12個月者，可選用LAM或替比夫定；所致肝毒性呈時間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風險。苯巴比妥：肝微粒體酶誘導劑；化療藥物可引起肝細胞與膽汁排泌有關(guān)的細胞器的損傷,或損害毛細膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起肝內(nèi)膽汁淤積。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）在反映肝細胞壞死損害方面不及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），但在黃疸鑒別方面有一定意義。在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。37%~85%的白血病患者使用該藥時出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時存在溶血、膿腫等）引起。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。氟尿嘧啶有致肝脂肪變性的風險。BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，減量75%。出現(xiàn)嚴重肝損害時需調(diào)整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可供參考。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。一般情況下，肝功能異常時無需減量。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。除環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺外，其他烷化劑的肝毒性罕見，有肝臟基礎(chǔ)病時一般也無需減量?？紒硐┌罚ㄏ懓罚宏庪x子交換樹脂，親和膽鹽血清中的膽紅素大29抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風險。出現(xiàn)嚴重肝損害時需調(diào)整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可供參考。卡莫司?。?0%~25%使用卡莫司汀的患者會出現(xiàn)BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個月出現(xiàn)。應用常規(guī)劑量時，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時間內(nèi)即可恢復正常。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲30抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉素在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉(zhuǎn)氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時，按如下標準減量：BIL1.2~3mg/dl或AST2~4倍ULN，減量50%；BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，減量75%?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉31抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時米托蒽醌的清除減少，可引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。輕度肝功能異常時（BIL1.5~3mg/dl）建議減量50%，嚴重肝功能損害時（BIL>3mg/dl）減量75%。博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素米托蒽醌：在肝功能改變特別32抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉(zhuǎn)氨酶升高的報道。BIL>1.5~3mg/dl減量50%，BIL>3.1mg/dl減量75%。達卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝毒性風險。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素絲裂霉素：主要在肝臟代謝，33抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現(xiàn)復雜多樣，肝功能出現(xiàn)異常時通常須減量。阿糖胞苷：大部分經(jīng)肝臟代謝，嚴重肝功能不全時須減量，以避免治療相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。37%~85%的白血病患者使用該藥時出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物34抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物氟尿嘧啶和卡培他濱：

氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時[血清膽紅素（BIL）>5mg/dl]應避免靜脈用藥。其導致的肝損害罕有報道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時。氟尿嘧啶有致肝脂肪變性的風險?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應用中無須減量，亦不引起肝損害。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物35抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物脫氧氟尿苷：多用于肝動脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。吉西他濱：通常引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無須減量。BIL升高時肝毒性風險增加，建議減量?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物脫氧氟尿苷：多用于肝動脈36抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物甲氨蝶呤：應用標準劑量時，大多以原形從尿中排泄；大劑量應用時部分經(jīng)肝臟代謝。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個月內(nèi)均可恢復?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物37抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物甲氨蝶呤：大劑量應用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復。長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道。肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。

抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物38抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物甲氨蝶呤：大劑量應用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復。長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道。肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。

抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物39抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管在肝功能異常時，該類藥物須減量。長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄。

肝功能不全時須按下述標準調(diào)整劑量：BIL1.2~3mg/dl或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60~180IU/L，減量50%；BIL3~5mg/dl，減量75%；BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停藥?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管在肝功能異常時，該類藥物須減40抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管長春堿類及依托泊甙：長春堿類可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。依托泊甙在標準劑量時通常無肝毒性；大劑量時可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現(xiàn)，一般于12周后緩解，無永久損害?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管長春堿類及依托泊甙：41抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管紫杉類：

通過肝細胞色素P450代謝，膽汁排泄。

轉(zhuǎn)氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL≤1.5mg/dl、AST>2倍ULN，總劑量<135mg/m2；BIL1.6~3.0mg/dl，總劑量≤75mg/m2；BIL≥3.1mg/dl，總劑量≤50mg/m2。膽紅素和（或）轉(zhuǎn)氨酶的升高可減少多西他賽的清除，有時膽紅素的輕中度升高甚至導致致死性毒性。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1.5倍ULN，同時ALP>2.5倍ULN時，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑量相關(guān)，且無蓄積?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管紫杉類：42抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—鉑類鉑劑主要經(jīng)腎臟排泄。嚴重肝功能異常時，奧沙利鉑無須減量。標準劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。

奧沙利鉑可致肝竇損傷。

治療方法：谷氨酰胺（是合成肝臟主要抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽的重要部分），如出現(xiàn)靜脈閉塞則可能需要抗凝血藥物。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—鉑類43Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報道，可能的機制是特質(zhì)性反應，而非對肝細胞的直接損害。熊去氧膽酸：促進內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。5倍ULN或TBil>2倍ULN?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。1mg/dl，總劑量≤50mg/m2。加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應，之后的化療可再提高劑量。健康人血清中GGT水平甚低（小于40單位）?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。病理上表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)充滿脂肪小泡。其他：腺苷蛋氨酸、茵梔黃25倍ULN或總膽紅素（TBil）>1.急性肝損害：首次發(fā)病或肝功能持續(xù)時間在半年以內(nèi)。BIL3~5mg/dl，減量75%；該藥較少引起膽汁淤滯。而上述指標增高在正常值上限2倍以內(nèi)時稱為“肝功能檢查異常”，而不宜稱之為“肝損害”。N-乙酰半胱氨酸：治療由乙酰氨基酚引起的肝損害。其他：云芝肝泰、二異丙胺（肝樂）Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—伊立替康該藥在肝臟代謝，主要以原型從肝臟清除。BIL異常時須調(diào)整劑量：BIL1.0~1.5mg/dl，須減量；BIL1.5~3.0ULN，劑量應減至200mg/m2，以減輕不良反應（腹瀉、中性粒細胞減少）。轉(zhuǎn)氨酶升高不增加該藥肝毒性。該藥可致脂肪性肝炎（以脂肪變性、小葉炎癥、肝細胞氣球樣變?yōu)椴±硖卣鳎?/p>

治療：對于出現(xiàn)脂肪性肝炎且合并有代謝綜合征的患者需要使用胰島素增敏劑（如吡格列酮等）Villalona—CaleroM，GoelS，S44抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—門冬酰胺酶該藥的清除不依賴于肝腎功能，因此肝功能異常時一般不須調(diào)整劑量。42%~87%的患者出現(xiàn)肝脂肪變性，該藥還可引起轉(zhuǎn)氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—門冬酰胺酶45抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—靶向藥物伊馬替尼：通過細胞色素P450代謝，1%~5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，多見于治療第1年。有嚴重肝毒性的報道。中重度肝功能異常時無須減量，最大推薦劑量仍為500mg/d。拉帕替尼：嚴重肝損害時須由1250mg/d減至750mg/d。索拉非尼：

BIL1.5~3.0ULN，減至200mg，每日2次；BIL>3.0ULN時，不建議使用。厄洛替尼：主要在肝臟代謝，肝毒性罕見。肝功能異常時建議由150mg/d減至75mg/d。

抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—靶向藥物46抗腫瘤藥物肝損害的診斷抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時，認為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無肝臟基礎(chǔ)病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴重。鑒別診斷包括腫瘤進展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等?？鼓[瘤藥物肝損害的診斷抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符47藥物性肝損害的判斷原則警惕藥物性肝損害的可能，其判斷的總體原則為，具備下述條件者應于1周后復查：ALT>2~3倍ULN或ALP>1.25倍ULN或總膽紅素（TBil）>1.5倍ULN；出現(xiàn)下述情況時停藥：ALT>3~5倍ULN或ALP>1.5倍ULN或TBil>2倍ULN。

藥物性肝損害的判斷原則警惕藥物性肝損害的可能，其判斷的總體原48抗腫瘤藥物引起肝損害的治療

解毒組合

葡醛內(nèi)酯：與毒物結(jié)合為無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物后由尿排出。谷胱甘肽：通過巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，保護細胞膜。水飛薊素：競爭結(jié)合毒物的受體，防止四氯化碳、乙醇等進入細胞。硫普羅寧：巰基類，可有效降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，ATP含量升高，使肝細胞電子傳遞功能恢復正常；通過巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，保護細胞膜。甘草類抗腫瘤藥物引起肝損害的治療49抗腫瘤藥物引起肝損害的治療降酶組合聯(lián)苯雙酯：近期作用肯定，遠期療效較差。甘草酸：慢性肝損害降酶作用肯定。雙環(huán)醇:為聯(lián)苯雙酯類似物，用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。還具有抗乙肝病毒活性。其他

：云芝肝泰、二異丙胺（肝樂）

抗腫瘤藥物引起肝損害的治療50抗腫瘤藥物引起肝損害的治療利膽療法門冬氨酸鉀鎂：降膽紅素，防止肝壞死，促進肝細胞再生?？紒硐┌罚ㄏ懓罚宏庪x子交換樹脂，親和膽鹽熊去氧膽酸：促進內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運蛋白活性。苯巴比妥：肝微粒體酶誘導劑；促進γ球蛋白和膽紅素結(jié)合，增加轉(zhuǎn)運；增加肝細胞膜鈉-鉀ATP酶活性。其他：腺苷蛋氨酸、茵梔黃

抗腫瘤藥物引起肝損害的治療51抗腫瘤藥物引起肝損害的治療護膜多烯磷脂酰膽堿：作為外源性磷脂成分，對肝細胞的再生和重構(gòu)具有重要作用，并能增加磷脂依賴性酶類的活性。抗腫瘤藥物引起肝損害的治療52抗腫瘤藥物引起肝損害的治療腎上腺皮質(zhì)激素盡管具有解毒、消炎、利尿和抗過敏作用，但只有對于發(fā)病機制與超敏反應有關(guān)的肝肉芽腫患者，才可考慮短程適量使用激素治療，能改善全身癥狀和肝功能、促進肉芽腫消散。對于肝內(nèi)膽汁淤積，即使是免疫特異性介導的肝內(nèi)膽汁淤積，療效尚難肯定。對其他急慢性（包括肝衰竭）患者均不推薦應用。

抗腫瘤藥物引起肝損害的治療53抗腫瘤藥物引起肝損害的治療補充療法

肌苷：體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)锳TP，參與能量代謝和蛋白質(zhì)合成；能增強多種酶活性，促進肝細胞恢復。輔酶Q10：消滅自由基，非特異性免疫增強劑。能量合劑：ATP、輔酶A和細胞色素C等加入葡萄糖中組成。維生素B6：大量靜脈滴注用于異煙肼引起的肝損害。N-乙酰半胱氨酸：治療由乙酰氨基酚引起的肝損害。宜早應用?？鼓[瘤藥物引起肝損害的治療54參考文獻1.MekhailC，ChungS，HoldenR，eta1．PhaseItrialofnovelepothiloneBanalogBMS一310705IVq21days[J]．JClinOncol，2003，22：1292.SmitWM，SufliarskyJ，SpanikS，eta1．PhaseI／IIdose—escalationtrialofpatupiloneevery3weeksinpatientswithresistant／refractoryovariancancer[J]．EurJCancer，2005，3：2613.SchmidtP，KleweP，KuehnhardtD，eta1．AphaseIstudyofthenovelthirdgenerationepothiloneZK—EPOinpatientswithadvancedsolidtumors[J]．JClinOncol，2005，23：147s4.SpriggsDR，DupontJ，PezzulliS，eta1．KOS一862(EpothiloneD)：PhaseIdoseescalatingandpharmaco．kinetic(PK)studyinpatientswithadvancedmalignan—cics[J]．JClinOncol，2003，22：223

參考文獻1.MekhailC，ChungS，Hol55參考文獻5.PiroLD，RosenLS，ParsonM，eta1．KOS一862(EpothiloneD)：Acomparisonoftwoschedulesinpatientswithadvancedmalignancies[J]．JClinOncol，2003，22：1356.HoldenKD，SyedS，HannahAL，eta1．PhaseIstudyusingcontinuousintravenous(CI)KOS一862(Epothi—loneD)inpatientswithsolidtumors[J]．JClinOncol，2004，23：133s7.Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s8.StopeckA，ThomasE，JonesS，eta1．PhaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584，usingaweeklydosing

schedule[J]．JClinOncol，2006，24：89s參考文獻56肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—靶向藥物大劑量應用時部分經(jīng)肝臟代謝。輔酶Q10：消滅自由基，非特異性免疫增強劑。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同。此次會議還指出，其他生化檢查指標對肝損害的診斷是非特異性的；②

基線HBV

DNA水平較高（>2000

IU/ml）者，應持續(xù)治療到與免疫功能正常的CHB患者同樣的停藥標準；5倍ULN或TBil>2倍ULN。藥物在肝細胞內(nèi)代謝后的中間毒性產(chǎn)物可造成肝細胞壞死,這些中間產(chǎn)物還可以與蛋白質(zhì)結(jié)合,引起自身免疫性肝細胞損害?？鼓[瘤藥物引起的肝損害的預后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。SmitWM，SufliarskyJ，SpanikS，eta1．PhaseI／IIdose—escalationtrialofpatupiloneevery3weeksinpatientswithresistant／refractoryovariancancer[J]．EurJCancer，2005，3：261促進γ球蛋白和膽紅素結(jié)合，增加轉(zhuǎn)運；臨床表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝區(qū)脹痛,或伴有惡心、嘔吐、疲勞等。N-乙酰半胱氨酸：治療由乙酰氨基酚引起的肝損害。肝功能異常時，按如下標準減量：BIL1.葡醛內(nèi)酯：與毒物結(jié)合為無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物后由尿排出。溶血性黃疸＜85μmol／L。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應，之后的化療可再提高劑量。以直接膽紅素升高為主常見于原發(fā)性膽汁型肝硬化、膽道梗阻等。一般情況下，肝功能異常時無需減量。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。謝謝！肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>357抗腫瘤藥物的肝臟毒性及治療策略抗腫瘤藥物的肝臟毒性及治療策略58肝功能的評價天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）0-37IU/L濃度：心肌、肝臟、骨骼肌臨床一般常作為心肌梗塞和心肌炎的輔助檢查。當谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯升高，谷草(AST)／谷丙(ALT)比值>1時，就提示有肝實質(zhì)的損害。腎功能衰竭會造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多數(shù)肝臟病變可導致轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，但轉(zhuǎn)氨酶的測量值與肝細胞壞死的程度并不成正比。

肝功能的評價59肝功能的評價堿性磷酸酶（ALP）：是催化有機磷酯水解的一組酶。30-90u/L分布于多個臟器，血清ALP主要來源于肝臟、骨骼和腸道。肝膽疾病引起ALP升高的原因可能是肝細胞破壞致其釋放入血，或膽道淤積使各臟器產(chǎn)生的ALP無法分泌排泄，反流入血而引起ALP明顯升高。肝功能的評價堿性磷酸酶（ALP）：是催化有機磷酯水解的一組酶60肝功能的評價ALP升高主要用于淤膽的診斷。約75%膽汁淤積的患者ALP升高至正常上限(ULN)的4倍以上；各種肝臟疾病均可能導致ALP升高至3倍水平，這種水平的升高缺乏特異性，有時也見于無肝臟受累的其他疾?。粏渭傾LP升高或與轉(zhuǎn)氨酶升高不匹配，見于膽結(jié)石或腫瘤引起的部分膽道梗阻、淤膽型肝病的早期及肝外疾病。肝功能的評價ALP升高主要用于淤膽的診斷。61肝功能的評價血清中的膽紅素大部分來源于衰老紅細胞被破壞后產(chǎn)生出來的血紅蛋白衍化而成。在肝內(nèi)經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內(nèi)經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素，二者的和就是總膽紅素?？偰懠t素的正常值為1.71－17.1μmol/L(1－10mg/L)直接膽紅素的正常值為1.71－7μmol/L(1－4mg/L)。間接膽紅素的正常值為1.7-13.7μmol／L。肝功能的評價62肝功能的評價當血清總膽紅素有很大增高時，人的皮膚、眼睛鞏膜、尿液和血清呈現(xiàn)黃色，故稱黃疸。當肝臟發(fā)生炎癥、壞死、中毒等損害時均可以引起黃疸，膽道疾病及溶血性疾病也可以引起黃疸。一般來說小于34μmol／L的黃疸，視診不易察出，稱為隱性黃疸；34～170μmol／L為輕度黃疸；170～340μmol／L為中度黃疸；＞340μmol／L為高度黃疸。完全阻塞性黃疸

340～510μmol／L；不完全阻塞者為170～265μmol／L；肝細胞性黃疸為17～200μmol／L；溶血性黃疸＜85μmol／L。肝功能的評價63肝功能的評價以直接膽紅素升高為主常見于原發(fā)性膽汁型肝硬化、膽道梗阻等。以間接膽紅素升高為主常見于溶血性疾病、新生兒黃疸或者輸血錯誤等。肝炎與肝硬化病人的直接膽紅素與間接膽紅素都可以升高。

肝功能的評價64為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。各種肝臟疾病均可能導致ALP升高至3倍水平，這種水平的升高缺乏特異性，有時也見于無肝臟受累的其他疾??；抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；考來烯胺（消膽胺）：陰離子交換樹脂，親和膽鹽肝功能異常時建議由150mg/d減至75mg/d。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s完全阻塞性黃疸340～510μmol／L；抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物抗腫瘤藥物引起的肝損害的預后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。肝膽疾病引起ALP升高的原因可能是肝細胞破壞致其釋放入血，或膽道淤積使各臟器產(chǎn)生的ALP無法分泌排泄，反流入血而引起ALP明顯升高?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道?？鼓[瘤藥物肝損害的診斷肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。雙環(huán)醇:為聯(lián)苯雙酯類似物，用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。當谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯升高，谷草(AST)／谷丙(ALT)比值>1時，就提示有肝實質(zhì)的損害。5倍ULN或TBil>2倍ULN。肝功能的評價谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）在反映肝細胞壞死損害方面不及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），但在黃疸鑒別方面有一定意義。健康人血清中GGT水平甚低（小于40單位）。白蛋白及凝血時間：反映肝臟的合成能力。

為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。肝功能65肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷：藥物作為抗原或半抗原進入體內(nèi)后,激活體內(nèi)的細胞免疫和體液免疫系統(tǒng),通過淋巴因子、巨噬細胞和抗體依賴細胞介導的細胞毒以及免疫復合物損害肝臟,導致膽汁淤積和肝細胞壞死。肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷：66肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷的特點：服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸。發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加。藥物敏感試驗為陽性，血清中有自身抗體。多數(shù)情況下不需肝臟活檢，然而在需要排除其他肝損傷病因，至今未知肝毒性藥物的損傷等級情況下可進行肝活檢。肝損傷的發(fā)生機制免疫介導的肝損傷的特點：67肝損傷的發(fā)生機制代謝異常引起的肝損傷:遺傳多態(tài)性導致藥物代謝酶的活性降低,使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物增加,通過直接毒性作用損傷肝細胞;干擾肝細胞內(nèi)的代謝過程,導致肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪變性和壞死,或直接破壞肝細胞的基本結(jié)構(gòu),導致細胞外漏。藥物本身的毒性影響肝實質(zhì)攝取干擾肝及有機陰離子的轉(zhuǎn)運和排出肝損傷的發(fā)生機制代謝異常引起的肝損傷:68藥物性肝損傷機制示意圖藥物性肝損傷機制示意圖69藥源性肝損害的分型急性肝損害：首次發(fā)病或肝功能持續(xù)時間在半年以內(nèi)。

肝細胞型：ALT上升至正常值2倍以上ALT/ALP≥5肝內(nèi)淤膽型：ALT/ALP≤2混合型：ALT、ALP均升高，2≤ALT/ALP≤5藥源性肝損害的分型急性肝損害：首次發(fā)病或肝功能持續(xù)時間在半年70藥源性肝損害的分型慢性肝損害：兩次發(fā)病或持續(xù)時間大于半年。慢性肝炎型慢性肝內(nèi)淤膽型蓄積型腫瘤型藥源性肝損害的分型慢性肝損害：兩次發(fā)病或持續(xù)時間大于半年。71肝損傷的類型肝細胞壞死藥物在肝細胞內(nèi)代謝后的中間毒性產(chǎn)物可造成肝細胞壞死,這些中間產(chǎn)物還可以與蛋白質(zhì)結(jié)合,引起自身免疫性肝細胞損害。臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎,輕者表現(xiàn)為肝功能的異常,如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶升高,重者可有惡心、嘔吐、上腹疼痛、黃疸等類似于急性肝炎的表現(xiàn)。

.1肝損傷的類型.172肝損傷的類型肝細胞脂肪變性肝細胞脂肪變性是肝細胞內(nèi)脂肪的堆積而引起肝細胞的壞死。病理上表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)充滿脂肪小泡。臨床表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝區(qū)脹痛,或伴有惡心、嘔吐、疲勞等。

肝損傷的類型73肝損傷的類型線粒體損傷膽汁淤積化療藥物可引起肝細胞與膽汁排泌有關(guān)的細胞器的損傷,或損害毛細膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起肝內(nèi)膽汁淤積。主要表現(xiàn)為血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯升高。肝損傷的類型74肝損傷的類型肝血管損害不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動脈灌注化療時更易引起。病變的部位為肝靜脈的末梢血管或小葉中央靜脈。臨床表現(xiàn)為右上腹痛、門靜脈高壓和腹水。發(fā)生機制和化療藥物引起的肝靜脈內(nèi)皮細胞損害引起靜脈硬化和血栓形成有關(guān)。肝損傷的類型75為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。溶血性黃疸＜85μmol／L。對于肝內(nèi)膽汁淤積，即使是免疫特異性介導的肝內(nèi)膽汁淤積，療效尚難肯定。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1.其導致的肝損害罕有報道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時。0ULN時，不建議使用。5~3mg/dl）建議減量50%，嚴重肝功能損害時（BIL>3mg/dl）減量75%。5倍ULN或TBil>2倍ULN。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應，之后的化療可再提高劑量?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應用中無須減量，亦不引起肝損害?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素藥物作為抗原或半抗原進入體內(nèi)后,激活體內(nèi)的細胞免疫和體液免疫系統(tǒng),通過淋巴因子、巨噬細胞和抗體依賴細胞介導的細胞毒以及免疫復合物損害肝臟,導致膽汁淤積和肝細胞壞死。肝細胞型：ALT上升至正常值2倍以上ALT/ALP≥5大多數(shù)肝臟病變可導致轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，但轉(zhuǎn)氨酶的測量值與肝細胞壞死的程度并不成正比。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）在反映肝細胞壞死損害方面不及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），但在黃疸鑒別方面有一定意義。170～340μmol／L為中度黃疸；Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s維生素B6：大量靜脈滴注用于異煙肼引起的肝損害?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑直接損傷肝細胞大多是特質(zhì)性的，與劑量無關(guān)，無法預期。臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標異常至急性黃疸。病理學上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥[如靜脈閉塞性疾?。╒OD）]。為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療?？鼓[瘤76抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑直接損傷肝細胞抗腫瘤藥物引起的肝損害的預后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。

抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑直接損傷肝細胞77抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。為了減輕化療的不良反應，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。對于嚴重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量應用。常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染?；熆梢约せ钜腋尾《緩椭?，因此建議乙肝患者預防性使用抗病毒藥物，以降低病毒的激活?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑78抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV

DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類似物?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑79抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)病情決定停藥時間：①

對于基線HBV

DNA<2000

IU/ml者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應繼續(xù)治療6個月；②

基線HBV

DNA水平較高（>2000

IU/ml）者，應持續(xù)治療到與免疫功能正常的CHB患者同樣的停藥標準；③

對于預期療程≤12個月者，可選用LAM或替比夫定；④

對于預期療程更長者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或ADV；⑤

NA藥物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視；⑥

IFN類有骨髓抑制作用，應當避免選用?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑80抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。目前化療藥物能否激活丙肝病毒的復制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細胞移植時，VOD發(fā)生率似乎有所增加。抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑81抗腫瘤藥物對肝臟的損害途徑改變藥物代謝肝功能不全可影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增加或作用時間延長，從而增加藥物的毒性。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應，之后的化療可再提高劑量?？鼓[瘤藥物對肝臟的損害途徑82抗腫瘤藥物肝損害的診斷1989年歐洲和美國專家在巴黎國際共識會議上對藥物性肝損害達成共識（巴黎共識），將肝損害定義為：血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上,或AST、ALP和總膽紅素水平同時升高，且其中1項指標高于正常值上限的2倍以上。此次會議還指出，其他生化檢查指標對肝損害的診斷是非特異性的；而上述指標增高在正常值上限2倍以內(nèi)時稱為“肝功能檢查異?！?，而不宜稱之為“肝損害”。

抗腫瘤藥物肝損害的診斷83抗腫瘤藥物肝損害的診斷抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時，認為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無肝臟基礎(chǔ)病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴重。鑒別診斷包括腫瘤進展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等。

抗腫瘤藥物肝損害的診斷84抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑環(huán)磷酰胺在肝臟代謝為活性產(chǎn)物。環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報道，可能的機制是特質(zhì)性反應，而非對肝細胞的直接損害。雖然肝功能異常時，肝臟毒性并未增加，但通常建議血清BIL介于3.1~5mg/dl之間或AST≥180IU/L時，環(huán)磷酰胺減量25%；BIL≥5mg/dl時停用?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑85考來烯胺（消膽胺）：陰離子交換樹脂，親和膽鹽加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。一般來說小于34μmol／L的黃疸，視診不易察出，稱為隱性黃疸；維生素B6：大量靜脈滴注用于異煙肼引起的肝損害。對于肝內(nèi)膽汁淤積，即使是免疫特異性介導的肝內(nèi)膽汁淤積，療效尚難肯定。服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。標準劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。5倍ULN或TBil>2倍ULN。博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個月內(nèi)均可恢復。考來烯胺（消膽胺）：陰離子交換樹脂，親和膽鹽BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停藥。硫普羅寧：巰基類，可有效降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，ATP含量升高，使肝細胞電子傳遞功能恢復正常；抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同。葡醛內(nèi)酯：與毒物結(jié)合為無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物后由尿排出。2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg；BIL≥5mg/dl時停用。以間接膽紅素升高為主常見于溶血性疾病、新生兒黃疸或者輸血錯誤等。一般情況下，肝功能異常時無需減量。血清中的膽紅素大部分來源于衰老紅細胞被破壞后產(chǎn)生出來的血紅蛋白衍化而成。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲⑥

IFN類有骨髓抑制作用，應當避免選用。不完全阻塞者為170～265μmol／L；依托泊甙在標準劑量時通常無肝毒性；該藥較少引起膽汁淤滯?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—門冬酰胺酶抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物③

對于預期療程≤12個月者，可選用LAM或替比夫定；所致肝毒性呈時間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。服藥開始后5-90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙。亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風險。苯巴比妥：肝微粒體酶誘導劑；化療藥物可引起肝細胞與膽汁排泌有關(guān)的細胞器的損傷,或損害毛細膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起肝內(nèi)膽汁淤積。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）在反映肝細胞壞死損害方面不及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），但在黃疸鑒別方面有一定意義。在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。37%~85%的白血病患者使用該藥時出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時存在溶血、膿腫等）引起。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。氟尿嘧啶有致肝脂肪變性的風險。BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，減量75%。出現(xiàn)嚴重肝損害時需調(diào)整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可供參考?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。一般情況下，肝功能異常時無需減量。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。除環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺外，其他烷化劑的肝毒性罕見，有肝臟基礎(chǔ)病時一般也無需減量?？紒硐┌罚ㄏ懓罚宏庪x子交換樹脂，親和膽鹽血清中的膽紅素大86抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風險。出現(xiàn)嚴重肝損害時需調(diào)整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可供參考?？就。?0%~25%使用卡莫司汀的患者會出現(xiàn)BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個月出現(xiàn)。應用常規(guī)劑量時，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時間內(nèi)即可恢復正常?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—亞硝基脲87抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉素在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉(zhuǎn)氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時，按如下標準減量：BIL1.2~3mg/dl或AST2~4倍ULN，減量50%；BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，減量75%?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉88抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時米托蒽醌的清除減少，可引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。輕度肝功能異常時（BIL1.5~3mg/dl）建議減量50%，嚴重肝功能損害時（BIL>3mg/dl）減量75%。博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素米托蒽醌：在肝功能改變特別89抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉(zhuǎn)氨酶升高的報道。BIL>1.5~3mg/dl減量50%，BIL>3.1mg/dl減量75%。達卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝毒性風險。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—抗腫瘤抗生素絲裂霉素：主要在肝臟代謝，90抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現(xiàn)復雜多樣，肝功能出現(xiàn)異常時通常須減量。阿糖胞苷：大部分經(jīng)肝臟代謝，嚴重肝功能不全時須減量，以避免治療相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。37%~85%的白血病患者使用該藥時出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物91抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物氟尿嘧啶和卡培他濱：

氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時[血清膽紅素（BIL）>5mg/dl]應避免靜脈用藥。其導致的肝損害罕有報道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時。氟尿嘧啶有致肝脂肪變性的風險?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應用中無須減量，亦不引起肝損害。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物92抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物脫氧氟尿苷：多用于肝動脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。吉西他濱：通常引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無須減量。BIL升高時肝毒性風險增加，建議減量?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物脫氧氟尿苷：多用于肝動脈93抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物甲氨蝶呤：應用標準劑量時，大多以原形從尿中排泄；大劑量應用時部分經(jīng)肝臟代謝。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個月內(nèi)均可恢復?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物94抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物甲氨蝶呤：大劑量應用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復。長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道。肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。

抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物95抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物甲氨蝶呤：大劑量應用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復。長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道。肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應先行引流，否則須減量。

抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物96抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管在肝功能異常時，該類藥物須減量。長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄。

肝功能不全時須按下述標準調(diào)整劑量：BIL1.2~3mg/dl或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60~180IU/L，減量50%；BIL3~5mg/dl，減量75%；BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停藥?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管在肝功能異常時，該類藥物須減97抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管長春堿類及依托泊甙：長春堿類可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。依托泊甙在標準劑量時通常無肝毒性；大劑量時可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現(xiàn)，一般于12周后緩解，無永久損害?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管長春堿類及依托泊甙：98抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管紫杉類：

通過肝細胞色素P450代謝，膽汁排泄。

轉(zhuǎn)氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL≤1.5mg/dl、AST>2倍ULN，總劑量<135mg/m2；BIL1.6~3.0mg/dl，總劑量≤75mg/m2；BIL≥3.1mg/dl，總劑量≤50mg/m2。膽紅素和（或）轉(zhuǎn)氨酶的升高可減少多西他賽的清除，有時膽紅素的輕中度升高甚至導致致死性毒性。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1.5倍ULN，同時ALP>2.5倍ULN時，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑量相關(guān)，且無蓄積?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—作用于微管紫杉類：99抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—鉑類鉑劑主要經(jīng)腎臟排泄。嚴重肝功能異常時，奧沙利鉑無須減量。標準劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。

奧沙利鉑可致肝竇損傷。

治療方法：谷氨酰胺（是合成肝臟主要抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽的重要部分），如出現(xiàn)靜脈閉塞則可能需要抗凝血藥物。抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整—鉑類100Villalona—CaleroM，GoelS，SchaafB，eta1．First—in—humanphaseItrialofanovelepothilone，KOS一1584[J]，JClinOncol，2006，24：79s環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報道，可能的機制是特質(zhì)性反應，而非對肝細胞的直接損害。熊去氧膽酸：促進內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。5倍ULN或TBil>2倍ULN?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整—烷化劑肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。1mg/dl，總劑量≤50mg/m2。加重肝臟基礎(chǔ)病，特別是病毒性肝炎。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應，之后的化療可再提高劑量。健康人血清中GGT水平甚低（小于40單位）?？鼓[瘤藥物的劑量調(diào)整--抗代謝類藥物異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。病理上表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)充滿脂肪小泡。其他：腺苷蛋氨酸、茵梔黃25倍ULN或總膽紅素（TBil）>1.急性肝損害：首次發(fā)病或肝功能持續(xù)時間在半年以內(nèi)。BIL3~5mg/dl，減量75