從國(guó)際指南變更看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)(專家片)課件

從國(guó)際指南變更

看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)P-XLD-2014.09-004ValidUntil2016.09從國(guó)際指南變更

看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)P-XLD-2011GLOBOCAN2012萬人http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspxGLOBOCAN2012萬人http://globocan2中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌3全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率與日俱增，已接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平2012年我國(guó)新發(fā)病例約25萬GLOBOCAN2012男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（每10萬人）全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率與日俱增，已接近4全球結(jié)直腸癌死亡率下降

但我國(guó)仍存在上升趨勢(shì)1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達(dá)國(guó)家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術(shù)的進(jìn)步疾病管理水平的提高男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（每10萬人）中國(guó)近幾年結(jié)直腸癌的年齡標(biāo)化死亡率有上升趨勢(shì)2發(fā)達(dá)國(guó)家1中國(guó)2全球結(jié)直腸癌死亡率下降

但我國(guó)仍存在上升趨勢(shì)1.GLOBO5NCCN推出結(jié)直腸篩查指南

以早期診治腫瘤達(dá)到降低死亡率的目的結(jié)直腸癌通常為散發(fā)，但也常見家族性癌癥綜合征。遺傳易感性CRC包括明確定義的遺傳綜合征如Lynch綜合征（也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉?。‵AP），還有MutY人類同源物（MUTYH）相關(guān)性息肉（MAP）等。通過早期診斷和預(yù)防性息肉切除術(shù)可以降低CRC死亡率。CRC篩查的目的是在可治愈的階段早期發(fā)現(xiàn)癌癥以及切除腺瘤性息肉。NCCN推出結(jié)直腸篩查指南

以早期診治腫瘤達(dá)到降低死亡率的目6結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估NCCN臨床實(shí)踐結(jié)直腸癌篩查指南2014V1中等風(fēng)險(xiǎn)年齡＞50歲無腺瘤或無蒂鋸齒息肉（SSP）或CRC病史無炎性腸病病史無CRC家族史風(fēng)險(xiǎn)增加個(gè)人史腺瘤或SSPCRC炎性腸?。冃源竽c炎，克羅恩?。╆栃约易迨犯唢L(fēng)險(xiǎn)綜合征Lynch綜合征息肉綜合征Cowden綜合征Li-Fraumeni綜合征結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估NCCN臨床實(shí)踐結(jié)直腸癌篩查指南20147高危結(jié)直腸癌綜合征篩查流程需進(jìn)一步評(píng)估高危綜合征的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/遺傳咨詢高危綜合征符合Bethesda指南的個(gè)人或來自符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)家庭的個(gè)人或同一個(gè)人患有＞10個(gè)腺瘤或一個(gè)人患多個(gè)消化道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉或鋸齒狀息肉綜合征或來自已知有結(jié)直腸癌高位綜合征的家庭的個(gè)體，不管是否存在突變或患硬纖維瘤的個(gè)人詳細(xì)家族史詳細(xì)的醫(yī)療和手術(shù)史定向檢測(cè)相關(guān)癥狀心理評(píng)估和支持風(fēng)險(xiǎn)咨詢支持教育討論遺傳檢測(cè)知情同意書Lynch綜合征標(biāo)準(zhǔn)FAP減弱FAPMAPPeutz-Jegherss綜合征幼年性息肉綜合征（JPS）鋸齒狀息肉綜合征（SPS）沒有癥狀，但家族高風(fēng)險(xiǎn)見NCCN結(jié)直腸癌篩查指南NCCN臨床實(shí)踐指南基因/家族高危評(píng)估：結(jié)直腸癌2014V2高危結(jié)直腸癌綜合征篩查流程需進(jìn)一步評(píng)估高危綜合征的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)8結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展

推動(dòng)結(jié)腸癌治療的進(jìn)步5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個(gè)月不劣于12個(gè)月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似19601990199820012002開始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展

推動(dòng)結(jié)腸癌治療的進(jìn)步5-FU/LV優(yōu)9結(jié)腸癌輔助化療臨床路徑（NCCN）根治性切除后的結(jié)腸癌*復(fù)發(fā)的高危因素包括：組織學(xué)低分化（除外MSI-H樣腫瘤），淋巴管/血管侵犯，腸梗阻，送檢淋巴結(jié)<12枚，神經(jīng)侵犯，局限腸穿孔，或切緣接近、不確定或陽性。II期III期T1-3,N1-2,M0

orT4,N1-2,M0T3N0M0無高危因素T3N0M0復(fù)發(fā)高危*T4N0M0檢測(cè)MMR檢測(cè)MMR聯(lián)合#：FOLFOX或CapeOx聯(lián)合#：FLOX標(biāo)準(zhǔn)輔助療程：6個(gè)月單藥：卡培他濱或5-FU/LV1類優(yōu)選其他（1類）其他（2A類）可考慮單藥方案MSI-H無需化療僅觀察MSSMSS可考慮下列方案或僅觀察###加用奧沙利鉑在II期患者及≥70歲患者中未能證實(shí)額外獲益結(jié)腸癌輔助化療臨床路徑（NCCN）根治性切除后的結(jié)腸癌*復(fù)發(fā)10結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/AJCCTNM分類法（2010年第七版）T分期Tx

原發(fā)腫瘤無法評(píng)價(jià)T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層達(dá)漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b

腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu)

N分期Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)價(jià)N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2

有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/11結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)價(jià)M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期期別TNM0TisN012III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇內(nèi)容III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老13Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更Ⅱ14Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的探討爭(zhēng)議&共識(shí)Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療有獲益嗎Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療有那些預(yù)測(cè)因素Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的探討爭(zhēng)議Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療有獲益嗎Ⅱ期結(jié)15NCCN指南對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸号R床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低?；颊撸嚎紤]治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來額外的生存獲益2005年2006年2009年2013開始至今NCCN指南對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸号R床研究/16ACCENT20,898患者匯集分析設(shè)計(jì)2009年，ACCENT（AdjuvantColonCancerEndpoints）數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表了一項(xiàng)大型匯集分析，綜合了1978-1999年期間全球18個(gè)試驗(yàn)，共計(jì)20,898例患者；其中9個(gè)研究對(duì)比了單純手術(shù)與FU為基礎(chǔ)的輔助化療，其他研究對(duì)比了不同的FU/LV方案。Sargentetal.JCO2009;27:872-877.ACCENT20,898患者匯集分析設(shè)計(jì)2009年，AC1712345067801.00.8123450678ACCENT20,898患者匯集分析顯示：

輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存

II期III期隨訪(年)僅手術(shù)：66.8%手術(shù)+FU為基礎(chǔ)的化療：72.2%僅手術(shù)：42.7%手術(shù)+FU為基礎(chǔ)的化療：53.0%?=5.4%

p=0.026?=10.3%

p<0.00018年OS8年OSSargentetal.JCO2009;27:872-877.01.00.812345067801.00.81234518Andréet

al.JCO2009；27:3109-162009年MOSAIC試驗(yàn)5年DFS亞組分析顯示

僅高危II期患者有從FOLFOX方案獲益的趨勢(shì)5年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14

HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦一項(xiàng)大型國(guó)際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點(diǎn)為DFS。Andréet

al.JCO2009；27:310192012年MOSAIC試驗(yàn)公布最終結(jié)果：

II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危Ⅱ期的生存結(jié)果NCCN指南對(duì)Ⅱ期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標(biāo)記警示性文字一項(xiàng)大型國(guó)際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點(diǎn)為DFS。2012年MOSAIC試驗(yàn)公布最終結(jié)果：

II期腸癌患者不20ESMO指南推薦與NCCN不盡相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推薦常規(guī)使用術(shù)后輔助化療在伴有至少一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)因素*的II期患者中，可以考慮進(jìn)行輔助化療（IIB）*復(fù)發(fā)的高危因素包括：，送檢淋巴結(jié)<12枚，組織學(xué)低分化，淋巴管/血管侵犯，腫瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）ESMO指南推薦與NCCN不盡相同AnnalsofOnc21Ⅱ期輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)基因）檢測(cè)2010年：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測(cè)。具有MSI-H的II期患者可能預(yù)后比較好，不會(huì)從5-FU的輔助化療中獲益2013年：<50歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應(yīng)考慮檢測(cè)MMR2015年：大腸癌患者確診時(shí)年齡≤70歲或年齡＞70歲但符合Bethesda指南的患者應(yīng)考慮Lynch綜合征腫瘤篩查（即IHC或MSI）Ⅱ期輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)基因）檢測(cè)2022MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的

II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）：5-FU無獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的

II期患者沒有從5-FU的23MMR可以預(yù)測(cè)FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.研究納入5項(xiàng)已完成的隨機(jī)臨床研究（FFCD8802；NCCTG78-78-52；NCCTG87-46-51；INT0035；GIVIO）的II/III期結(jié)腸癌患者457人，測(cè)定MSI含量或免疫組化法測(cè)定MMR蛋白。研究目的是探討MMR狀態(tài)是否可作為II/III期結(jié)腸癌患者輔助化療獲益的預(yù)測(cè)因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09MMR可以預(yù)測(cè)FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512)未24ESMO指南：MMR的療效預(yù)測(cè)價(jià)值不明在做治療決策時(shí)，MSI/MMR狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.ESMO指南：MMR的療效預(yù)測(cè)價(jià)值不明在做治療決策時(shí)，MSI25小結(jié)：II期腸癌患者輔助化療需要更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因素更偏向在MMR狀況指導(dǎo)下的FU類單藥dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭(zhēng)議，尚無數(shù)據(jù)在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降MMR測(cè)定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視小結(jié)：II期腸癌患者輔助化療需要更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因素在II期腸癌患26III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老272005年5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級(jí)別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2010年至今保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案(deGramont)2005年氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級(jí)別的變更2006年2028卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2011年及以前：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推2012年至今：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2011年及以前：20129氟尿嘧啶單藥之間的比較:DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注vs靜脈推注——

5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andréetal,JClinOncol2007;25:3732-3738.Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他濱vs.5FU/LV——卡培他濱療效非劣效于5-FU/LV:DFSOS一項(xiàng)國(guó)際多中心，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點(diǎn)是DFS。一項(xiàng)2×2因子，隨機(jī)對(duì)照研究，1996年9月至1999年11月納入905名II/III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受LV5FU2（每月兩次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周輔助化療。研究主要終點(diǎn)是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%氟尿嘧啶單藥之間的比較:DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜30X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性

vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于

vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術(shù)至隨機(jī)時(shí)間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更31X-ACT安全數(shù)據(jù)分析

卡培他濱單藥不良事件控制更優(yōu)AnnalsofOncology2003;14:1735–1743.******p＜0.001***3-4級(jí)全級(jí)別發(fā)生率（%）一項(xiàng)國(guó)際多中心，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點(diǎn)是DFS。X-ACT安全數(shù)據(jù)分析

卡培他濱單藥不良事件控制更優(yōu)Anna32X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關(guān)Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結(jié)局未出現(xiàn)HFS者生存情況與FU/LV相當(dāng)FU/LVHFS與生存結(jié)局無關(guān)5年生存率（%）X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關(guān)Δ5.8%Δ7.5%Tw33ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥?kù)o脈輸注和口服5-FU相較于推注應(yīng)作為優(yōu)選口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選在特殊情況下，卡培他濱與5-FU/LV輸注可相互替換?？ㄅ嗨麨I療效確切，毒性可控，花費(fèi)可能更少AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥?kù)o脈輸注和口服5-FU相較于34主要研究終點(diǎn):DFS優(yōu)效性次要終點(diǎn):安全性,OS化療均為期24周含奧沙利鉑方案的研究

推動(dòng)III期腸癌輔助化療的變革FOLFOX4LV5FU2Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)Ⅲ例結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后XELOXA3RRR主要研究終點(diǎn):DFS優(yōu)效性含奧沙利鉑方案的研究

推動(dòng)II35奧沙利鉑聯(lián)合方案在

III期結(jié)腸癌輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，僅保留mFOLFOX6推薦FOLFOX1類優(yōu)選，F(xiàn)LOX1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案

CapeOX上升為1類推薦;

FOLFOX仍然是1類優(yōu)選更改輔助化療方案推薦級(jí)別:FOLFOX/CapeOX:同為1類且優(yōu)選;FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年開始至今奧沙利鉑聯(lián)合方案在

III期結(jié)腸癌輔助化療推薦的演變推薦FO36NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011DFS獲益使FOLFOX/FLOX成為指南一類推薦DFS1.000123456時(shí)間（年）DFS1.00時(shí)間（年）024681.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.NEJM2004MOSAICNSABPC-07ASCO37MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX

上升為NCCN指南一類優(yōu)選推薦方案1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.OS1.00012345678時(shí)間（年）OS1.00時(shí)間（年）02468MOSAIC1NSABPC-072MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX

上升為NCC38年XELOX 5-FU/LV 3-年

DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFS5-年

DFS59.8%66.1%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.801234565YDFS5YOSITT人群1.00.00.80123456年HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486Δ5年OS改善:3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%XELOXA研究不斷更新的DFS陽性數(shù)據(jù)使CapOx得到從無→2A→1類的推薦Halleretal.JCO2011;29:1465–1471.年XELOX 5-FU/LV 3-年

DFS70.9%39ITT人群ASCOMEETINGABSTRACTS2012:388.研究時(shí)間（月）1.00.0生存率012243648607284隨訪時(shí)間：中位7年/最短6.6年XELOXA研究7年OS獲得陽性結(jié)果

CapOx上升為指南推薦的一類優(yōu)選方案XELOX5–FU/LVHR0.80(95%CI0.69–0.93)p=0.00387YDFS7YOS1.00.0Survival0

1224364860728475%XELOX5–FU/LVHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.03675-FU/LVXELOX死亡比率30%26%結(jié)腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關(guān)死亡比率0.6%0.6%非相關(guān)死亡比率3%4%?6%研究時(shí)間（月）ITT人群ASCOMEETINGABSTRACTS40*交叉比較未報(bào)道Schmolletal.JClinOncol2007;25:102-109.3種含奧沙利鉑方案安全性比較

CapOx更有優(yōu)勢(shì)3/4級(jí)不良事件***研究間交叉比較發(fā)生率（%）*交叉比較未報(bào)道Schmolletal.JClin41Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未報(bào)道NCCN指南:不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗(yàn)DFS

HRDFS?(%)

pOS

HROS?

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69Saltzetal.JCO2007NR=未報(bào)道N42ESMO指南對(duì)

奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦與NCCN類似奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類的雙藥方案為優(yōu)選FOLFOX4和XELOX優(yōu)于FLOX口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選伊立替康聯(lián)合5-FU無證據(jù)支持AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.ESMO指南對(duì)

奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦與NCCN類似奧沙利鉑43III期腸癌輔助化療方案小結(jié)卡培他濱單藥生存獲益更優(yōu)，毒性事件可控，是指南推薦的輔助化療單藥之一。含奧沙利鉑的FOLFOX和XELOX方案因OS顯著延長(zhǎng)，均被NCCN指南作為1類優(yōu)選推薦，其中XELOX在安全性上更具優(yōu)勢(shì)。III期腸癌輔助化療方案小結(jié)卡培他濱單藥生存獲益更優(yōu)，毒性事44自2005年至今，6個(gè)月輔助化療

一直是NCCN指南推薦的III期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)方案III期結(jié)腸癌患者，在初始手術(shù)后推薦接受6個(gè)月的輔助化療自2005年至今，6個(gè)月輔助化療

一直是NCCN指南推薦的I451998年NCCTG和NCI的大型研究

奠定腸癌6個(gè)月輔助化療的基礎(chǔ)1.AiZheng.

2009;28(7):743-8;2.MichaelJ,etal.JClinOncol1998;16:295-300.123450010060402080生存（%）隨機(jī)后時(shí)間（月）1998年以前：腸癌術(shù)后輔助化療的持續(xù)時(shí)間為1年1；1998年：NCCTG和NCI兩大組織評(píng)估了術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月輔助化療時(shí)間的有效性，結(jié)果顯示12個(gè)月的輔助化療并不優(yōu)于6個(gè)月（左圖）2一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，研究有2個(gè)目的，一是評(píng)估高危結(jié)腸癌患者5-FU聯(lián)合左旋咪唑和葉酸術(shù)后輔助化療的療效，二為對(duì)比6個(gè)月化療和12個(gè)月化療的療效。n=891。1998年NCCTG和NCI的大型研究

奠定腸癌6個(gè)月輔助化46基于3項(xiàng)大型研究結(jié)果

6個(gè)月輔助化療成為III期腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案1研究研究方案(6個(gè)月)5年DFS5年OSMOSAIC2n=1123FOLFOX4（12個(gè)周期）vs.5FU/LV66.4%vs.58.9%p=0.00572.9%vs.68.7%p=0.023NSABPC-073n=2049FLOX（3個(gè)周期）vs.5FU/LV64.4%vs.57.8%p<0.000776.5%vs.73.8%p=0.052NO169684n=1864XELOX（8個(gè)周期）vs.5FU/LV3年DFS70.9%vs.66.5%p=0.00457年OS73%vs.67%p=0.0367CurrColorectalCancerRep2013;9:261–269.NEnglJMed.2004;350:2343–51；JClinOncol.2009;27:3109–16.JClinOncol.2007;25:2198–204.；JClinOncol.2011;29:3768–74.JClinOncol.2011;29:1465–71.基于3項(xiàng)大型研究結(jié)果

6個(gè)月輔助化療成為III期腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方47術(shù)后輔助化療時(shí)間是DFS的獨(dú)立影響因素

醫(yī)生對(duì)于足療程化療的重視十分重要AiZheng.

2009;28(7):743-8.79.4%64.0%51.5%p=0.01DFS（%）時(shí)間（月）≤2（n=27）＞2,≤4（n=75）＞4,≤6（n=114）輔助化療時(shí)間（月）遵醫(yī)囑

61.1%毒性事件,6.5%只有22.7%的患者完成了半年輔助化療，停藥的首要原因是遵醫(yī)囑；讓臨床醫(yī)生意識(shí)到輔助化療時(shí)間對(duì)3年DFS的影響尤其重要。臨床實(shí)踐中只有部分患者完成半年的輔助化療。中山大學(xué)腫瘤防治中心進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，納入216名使用mFOLFOX6或XELOX輔助化療的Ⅲ期和高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，探討術(shù)后輔助化療的時(shí)間對(duì)3年DFS的影響及影響輔助化療時(shí)間的原因。輔助化療4-6個(gè)月DFS更優(yōu)（14人停用奧鉑后以希羅達(dá)?或5-FU維持至半年）；術(shù)后輔助化療時(shí)間是3年DFS的獨(dú)立影響因素（單/多因素分析，p＜0.05）。術(shù)后輔助化療時(shí)間是DFS的獨(dú)立影響因素

醫(yī)生對(duì)于足療程化療的48IDEA項(xiàng)目正在全球進(jìn)行

進(jìn)一步探討結(jié)腸癌的最佳輔助化療療程CurrColorectalCancerRep2013;9:261–269.目前已有研究尚不足以支持短療程輔助化療6個(gè)月氟尿嘧啶+奧鉑仍然是III期腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案研究中心研究研究方案目前入組n計(jì)劃入組n英國(guó)，澳大利亞，丹麥，西班牙，瑞典，新西蘭SCOTXELOXormFOLFOX632954000意大利TOSCAFOLFOX423892500法國(guó)IDEAXELOXormFOLFOX614792000美國(guó)80702mFOLFOX69722500希臘HORGXELOXorFOLFOX44321000日本ACHIEVEXELOXormFOLFOX62301200總6個(gè)研究8797≥10500IDEA項(xiàng)目探討III期結(jié)腸癌最佳輔助化療時(shí)間：3個(gè)月vs.6個(gè)月項(xiàng)目包括6個(gè)研究，目前研究入組情況（截止2013年2月）IDEA項(xiàng)目正在全球進(jìn)行

進(jìn)一步探討結(jié)腸癌的最佳輔助化療療程49ESMO指南認(rèn)為IDEA項(xiàng)目可以明確

III期結(jié)腸癌輔助化療最優(yōu)療程的問題ESMO認(rèn)為：輔助化療最優(yōu)療程仍是個(gè)疑問：3個(gè)月vs.6個(gè)月？指南認(rèn)為IDEA項(xiàng)目將給出答案AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.ESMO指南認(rèn)為IDEA項(xiàng)目可以明確

III期結(jié)腸癌輔助化療50小結(jié)：III期結(jié)腸癌輔助化療整體指南變更Ⅲ期結(jié)腸癌均應(yīng)接受術(shù)后輔助化療，氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈5-FU單藥應(yīng)優(yōu)選持續(xù)靜脈輸注，口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用XELOX或mFOLFOX6為結(jié)腸癌輔助化療一類優(yōu)選方案6個(gè)月輔助化療是腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案小結(jié)：III期結(jié)腸癌輔助化療整體指南變更Ⅲ期結(jié)腸癌均應(yīng)接受術(shù)51Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更III期腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）老年人輔助化療的選擇老年輔助化療的選擇Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更III期腸癌輔助化療的指南變更老年52老年人輔助化療的探討爭(zhēng)議&共識(shí)老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)合化療在老年人同樣能獲益嗎?老年III期結(jié)直腸癌輔助化療方案選擇老年人輔助化療的探討爭(zhēng)議老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)53老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個(gè)試驗(yàn)匯集分析，結(jié)果：年齡與療效間無明顯關(guān)系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70歲)5-FU+Lev/LVvs單純手術(shù)年齡≤70歲年齡>70歲無復(fù)發(fā)生存率（%）無復(fù)發(fā)生存率（%）老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個(gè)試驗(yàn)匯集分析，結(jié)果：年齡與542012年一項(xiàng)回顧性分析探討

75歲以上老年人輔助化療獲益情況一項(xiàng)回顧性研究數(shù)據(jù)來自4個(gè)主要數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預(yù)后數(shù)據(jù)庫(kù)，CanCORS）共有2004?2007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評(píng)估輔助化療對(duì)75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用，并對(duì)奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進(jìn)行了比較Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：the

SEER

program

cancer

registry

(SEER-Medicare)the

New

York

State

Cancer

Registry(NYSCR)the

National

Comprehensive

Cancer

Network

(NCCN)

Outcomes

Databasethe

Cancer

Care

Outcomes

Research

&

Surveillance

Consortium(CanCORS)2012年一項(xiàng)回顧性分析探討

75歲以上老年人輔助化療獲益情5575歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER：配對(duì)OSn=4226NYSCR：配對(duì)OSn=998NCCN：未配對(duì)OSn=144術(shù)后時(shí)間（月），+30天HR95%CI

0.840.69-1.04HR95%CI

0.820.51-1.33HR95%CI

1.250.43-3.68SEER：醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)NYSCR：紐約州癌癥登記NCCN：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)75歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff56MOSAIC最終結(jié)果：≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.663MOSAIC最終結(jié)果：≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益To572013年ACCENT數(shù)據(jù)庫(kù)分析

含奧鉑聯(lián)合方案在≥70歲患者中療效顯著降低JClinOncol2013;31:2600-2606.DFSOS對(duì)照組為5-FUiv，HR＜1為試驗(yàn)組更優(yōu)一項(xiàng)ACCENT協(xié)作組對(duì)結(jié)腸癌III期輔助化療臨床研究患者個(gè)體數(shù)據(jù)做的分析。共納入7個(gè)研究14,528名II/III期結(jié)腸癌患者，其中11,953人＜70歲，2,575人≥70歲。研究目的是探討年齡對(duì)聯(lián)合方案和口服氟尿嘧啶輔助方案的影響。此處為6,539名使用奧沙利鉑聯(lián)合方案的患者數(shù)據(jù)。研究顯示，含奧沙利鉑聯(lián)合方案較5-FU/LV在＜70歲患者中，DFS在3-6年間均顯著獲益，OS呈現(xiàn)時(shí)間越長(zhǎng)獲益越多的趨勢(shì)。而在≥70歲的患者中，DFS及OS在3-6年間均無顯著獲益：DFS的HR越來越接近1，而OS的HR均＞12013年ACCENT數(shù)據(jù)庫(kù)分析

含奧鉑聯(lián)合方案在≥70歲患58

NCCN指南腳標(biāo)警示奧沙利鉑老年III期中的應(yīng)用70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實(shí)。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎(chǔ)上而非所有氟尿嘧啶）

NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015

NCCN指南腳標(biāo)警示奧沙利鉑老年III期中的應(yīng)用70歲以上59ESMO同樣對(duì)

老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案持謹(jǐn)慎態(tài)度AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.70歲以上老年人：化療安全性與較年輕患者類似輔助化療療效與普通人群類似研究結(jié)果證實(shí)老年人無法從含奧沙利鉑聯(lián)合方案中獲益ESMO同樣對(duì)

老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案持謹(jǐn)慎態(tài)度Anna602012年ASCO討論認(rèn)為：

老年患者推薦單藥輔助化療更合適≥70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復(fù))2012年ASCO討論認(rèn)為：

老年患者推薦單藥輔助化療更合適61靜脈輸注5-FU和卡培他濱

是國(guó)際指南推薦的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療單藥1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.靜脈輸注5-FU和卡培他濱

是國(guó)際指南推薦的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化62ACCENT數(shù)據(jù)庫(kù)分析：口服氟尿嘧啶

在不同年齡段患者中的療效無顯著差異JClinOncol2013;31:2600-2606.對(duì)照組為5-FUiv，HR＜1為試驗(yàn)組更優(yōu)一項(xiàng)ACCENT協(xié)作組對(duì)結(jié)腸癌III期輔助化療臨床研究患者個(gè)體數(shù)據(jù)做的分析。共納入7個(gè)研究14,528名II/III期結(jié)腸癌患者，其中11,953人＜70歲，2,575人≥70歲。研究目的是探討年齡對(duì)聯(lián)合方案和口服氟尿嘧啶輔助方案的影響。此處為3,540名使用口服氟尿嘧啶方案的患者數(shù)據(jù)。DFSOSTTR6個(gè)月死亡率（%）試驗(yàn)組vs.對(duì)照組年齡＜70歲（n=2,783）0.91（0.80-1.02）0.90（0.79-1.03）0.90（0.80-1.02）0.98vs.1.25p=0.5年齡＞70歲（n=757）1.14（0.92-1.41）1.13（0.90-1.14）1.20（0.93-1.54）2.24vs.3.00p=0.5＜70歲

vs.≥70歲9—ACCENT數(shù)據(jù)庫(kù)分析：口服氟尿嘧啶

在不同年齡段患者中的療63X-ACT研究老年人分析

卡培他濱在老年患者中有生存獲益更優(yōu)的趨勢(shì)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%X-ACT研究老年人分析

卡培他濱在老年患者中有生存獲益更優(yōu)64卡培他濱的個(gè)體化劑量方案輔助化療

在老年結(jié)腸癌患者中有效可行AnnalsofOncology2012;23:911–918.DFSRFSOS一項(xiàng)前瞻性研究，納入82名≥70歲的患者接受卡培他濱單藥輔助化療，起始劑量為2000mg/m2/d，第二個(gè)周期開始如果患者不良事件≤1級(jí)劑量增加至2500mg/m2/d,2級(jí)維持不變，3級(jí)降至1500mg/m2/d，4級(jí)停止治療。研究目的是評(píng)估卡培他濱體化劑量調(diào)整策略在老年結(jié)腸癌輔助化療中的可行性。研究評(píng)估劑量強(qiáng)度，毒性，QoL變化。最終有67人完成了8個(gè)周期的治療75.2%56.2%79.0%60.4%75.1%70.1%本研究的3年DFS，RFS，5年OS與X-ACT結(jié)果類似，5年時(shí)有3/4的患者存活卡培他濱的個(gè)體化劑量方案輔助化療

在老年結(jié)腸癌患者中有效可行65老年患者的生理變化對(duì)化療安全性造成影響JSupportOncol2003;1(suppl2):18–24.老年患者生理變化對(duì)化療的影響DNA損傷修復(fù)減慢毒性時(shí)間延長(zhǎng)干細(xì)胞量及造血功能下降血細(xì)胞和黏膜細(xì)胞恢復(fù)減慢器官功能下降額外的組織損失導(dǎo)致器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)胃腸道的吸收表面積較少胃蠕動(dòng)，胃分泌減少藥物吸收減少脂肪比例增加藥物分布改變貧血更嚴(yán)重循環(huán)藥物水平提高肝細(xì)胞量減少藥物代謝減慢腎單元減少藥物排泄減慢老年患者的生理變化對(duì)化療安全性造成影響JSupport66卡培他濱的腫瘤選擇性

使其5-FU相關(guān)毒性，特別是骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)低BrunoR,etal.ClinPharmacokinet2001;40(2):85-104.血漿濃度（mg/L）時(shí)間（h）研究顯示口服卡培他濱后5-FU的血漿AUC∞僅0.46-0.69mg?h/L，遠(yuǎn)低于靜脈注射5-FU。5-FU主要集中在腫瘤組織內(nèi)，血漿中主要是毒性更低的5-FU前體藥物。全身5-FU暴露程度低能從一定程度上解釋為什么卡培他濱口服后5-FU相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)低（特別是骨髓抑制）。單次口服卡培他濱2000mg（n=25），卡培他濱及其4種代謝物的血漿濃度迅速上升?？ㄅ嗨麨I的腫瘤選擇性

使其5-FU相關(guān)毒性，特別是骨髓抑制風(fēng)67X-ACT研究結(jié)果

卡培他濱單藥在≥65歲老年人中毒性控制較好AnnalsofOncology2003;14:1735–1743.治療相關(guān)不良事件發(fā)生率（%）X-ACT研究結(jié)果

卡培他濱單藥在≥65歲老年人中毒性控制較68老年結(jié)腸癌患者輔助化療可以選擇卡培他濱單藥老年結(jié)腸癌患者安全性療效卡培他濱在老年患者中有生存獲益更優(yōu)的趨勢(shì)卡培他濱個(gè)體化劑量方案在老年患者中有效可行卡培他濱腫瘤內(nèi)選擇性激活，全身5-FU暴露程度低，5-FU相關(guān)毒性較少卡培他濱在≥65歲老年患者中毒性控制更佳老年結(jié)腸癌患者輔助化療可以選擇卡培他濱單藥老年安全性療效卡培692015年初一項(xiàng)匯總分析與之前的研究

得出不同的結(jié)論：老年人可以獲益于聯(lián)合方案5-FU/LVXELOX/FOLFOXDFSHR：0.7795%CI：0.62-0.95p=0.014OS5-FU/LVXELOX/FOLFOXHR：0.7895%CI：0.61-0.99p=0.045研究時(shí)間（月）一項(xiàng)匯總分析，納入NSABPC-08,XELOXA,X-ACT及AVANT研究的III期結(jié)腸癌患者（排除貝伐單抗治療患者），研究均采用目前指南推薦且臨床中最常用的LV/5-FU，卡培他濱，F(xiàn)OLFOX和XELOX，使用FLOX方案的NSABP-07研究未納入。ITT集共4,819名患者，其中≥70歲，使用5-FU/LV和XELOX/FOLFOX的患者數(shù)量分別為424和480。主要終點(diǎn)為DFS，目的為探討年齡及合并癥對(duì)輔助化療療效的影響。左圖為≥70歲的患者的DFS和OS曲線。匯總分析顯示在≥70歲老年患者中含奧沙利鉑聯(lián)合方案較5-FU/LV顯著改善DFS和OS2015年初一項(xiàng)匯總分析與之前的研究

得出不同的結(jié)論：老年人70該匯總分析對(duì)“奧沙利鉑聯(lián)合方案

在老年人中未能獲益”的觀點(diǎn)提出質(zhì)疑AnnOncol.

2015Jan16.pii:mdv003本研究經(jīng)過對(duì)并發(fā)癥的調(diào)整，得出≥70歲的老年患者DFS和OS均顯著獲益于XELOX/FOLFOX方案的結(jié)果。ACCENT分析中老年人未能獲益于奧沙利鉑聯(lián)合方案的結(jié)果可能與老年患者死于其他并發(fā)癥有關(guān)，ACCENT分析的研究者也認(rèn)為分析中沒有考慮并發(fā)癥的影響。另外，既往分析納入NSABP-07研究可能也導(dǎo)致了無法獲益于聯(lián)合方案，該研究采用的FLOX方案，在≥70歲的老年患者中的生存獲益甚至不及5-FU/LV方案，且不良事件發(fā)生率高。該方案在臨床中使用較少，因此排除了該研究的本匯總分析更能反映臨床真實(shí)現(xiàn)狀。該匯總分析結(jié)果認(rèn)為XELOX/FOLFOX方案適用于各年齡段的結(jié)腸癌輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案在老年人中的應(yīng)用仍有進(jìn)一步研究的必要該匯總分析對(duì)“奧沙利鉑聯(lián)合方案

在老年人中未能獲益”的觀點(diǎn)71老年人輔助化療方案小結(jié)老年結(jié)直腸癌患者可以獲益于FU輔助化療基于大型研究和分析的結(jié)果，目前觀點(diǎn)認(rèn)為老年人從奧沙利鉑聯(lián)合方案中獲益較少，單藥方案可能更適合老年患者卡培他濱單藥在老年中療效可靠，毒性事件控制優(yōu)于5-FU/LV近期有匯總分析支持含奧沙利鉑聯(lián)合方案在老年人中的使用，聯(lián)合方案仍有進(jìn)一步研究的必要老年人輔助化療方案小結(jié)老年結(jié)直腸癌患者可以獲益于FU輔助化療72總結(jié)II期結(jié)腸癌：聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降MMR測(cè)定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視。III期結(jié)腸癌：XELOX/FOLFOX是NCCN指南推薦的1類首選輔助化療方案，XELOX在安全性上有優(yōu)勢(shì)?？ㄅ嗨麨I單藥較5-FU生存獲益更優(yōu)，不良事件更少，得到國(guó)際指南的推薦老年結(jié)腸癌：目前觀點(diǎn)認(rèn)為老年患者應(yīng)使用單藥輔助化療卡培他濱在老年患者中療效確切，毒性可控?？偨Y(jié)II期結(jié)腸癌：聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降MMR測(cè)73希羅達(dá)?簡(jiǎn)明處方信息【藥品名稱】通用名稱：卡培他濱片商品名稱：希羅達(dá)?

英文名稱：CapecitabineTablets

【適應(yīng)癥】結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。結(jié)直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。【用法用量】卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個(gè)療程。卡培他濱片劑應(yīng)在餐后30分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)，卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。與奧沙利鉑聯(lián)合使用時(shí)，在對(duì)患者給予奧沙利鉑后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。【不良反應(yīng)】厭食、腹瀉、嘔吐、惡心、口腔炎、腹痛、手-足綜合征、皮炎、疲勞、昏睡等【禁忌】已知對(duì)卡培他濱或其任何成份過敏者禁用。既往對(duì)氟尿嘧啶有嚴(yán)重、非預(yù)期的反應(yīng)或已知對(duì)氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者禁用卡培他濱。不應(yīng)與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時(shí)給藥。卡培他濱禁用于嚴(yán)重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30mL/分）。聯(lián)合化療時(shí)，如存在任一聯(lián)合藥物相關(guān)的禁忌癥，則應(yīng)避免使用該藥物。

【批準(zhǔn)文號(hào)】0.15g:國(guó)藥準(zhǔn)字H200730230.5g:國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024上海羅氏制藥有限公司上海市龍東大道1100號(hào)希羅達(dá)完整處方資料備索：http://希羅達(dá)?簡(jiǎn)明處方信息【藥品名稱】通用名稱：卡培他濱片商品74謝謝！謝謝！75從國(guó)際指南變更

看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)P-XLD-2014.09-004ValidUntil2016.09從國(guó)際指南變更

看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)P-XLD-20176GLOBOCAN2012萬人http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspxGLOBOCAN2012萬人http://globocan77中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌78全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率與日俱增，已接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平2012年我國(guó)新發(fā)病例約25萬GLOBOCAN2012男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（每10萬人）全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率與日俱增，已接近79全球結(jié)直腸癌死亡率下降

但我國(guó)仍存在上升趨勢(shì)1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達(dá)國(guó)家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術(shù)的進(jìn)步疾病管理水平的提高男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（每10萬人）中國(guó)近幾年結(jié)直腸癌的年齡標(biāo)化死亡率有上升趨勢(shì)2發(fā)達(dá)國(guó)家1中國(guó)2全球結(jié)直腸癌死亡率下降

但我國(guó)仍存在上升趨勢(shì)1.GLOBO80NCCN推出結(jié)直腸篩查指南

以早期診治腫瘤達(dá)到降低死亡率的目的結(jié)直腸癌通常為散發(fā)，但也常見家族性癌癥綜合征。遺傳易感性CRC包括明確定義的遺傳綜合征如Lynch綜合征（也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉?。‵AP），還有MutY人類同源物（MUTYH）相關(guān)性息肉（MAP）等。通過早期診斷和預(yù)防性息肉切除術(shù)可以降低CRC死亡率。CRC篩查的目的是在可治愈的階段早期發(fā)現(xiàn)癌癥以及切除腺瘤性息肉。NCCN推出結(jié)直腸篩查指南

以早期診治腫瘤達(dá)到降低死亡率的目81結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估NCCN臨床實(shí)踐結(jié)直腸癌篩查指南2014V1中等風(fēng)險(xiǎn)年齡＞50歲無腺瘤或無蒂鋸齒息肉（SSP）或CRC病史無炎性腸病病史無CRC家族史風(fēng)險(xiǎn)增加個(gè)人史腺瘤或SSPCRC炎性腸病（潰瘍性大腸炎，克羅恩?。╆栃约易迨犯唢L(fēng)險(xiǎn)綜合征Lynch綜合征息肉綜合征Cowden綜合征Li-Fraumeni綜合征結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估NCCN臨床實(shí)踐結(jié)直腸癌篩查指南201482高危結(jié)直腸癌綜合征篩查流程需進(jìn)一步評(píng)估高危綜合征的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/遺傳咨詢高危綜合征符合Bethesda指南的個(gè)人或來自符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)家庭的個(gè)人或同一個(gè)人患有＞10個(gè)腺瘤或一個(gè)人患多個(gè)消化道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉或鋸齒狀息肉綜合征或來自已知有結(jié)直腸癌高位綜合征的家庭的個(gè)體，不管是否存在突變或患硬纖維瘤的個(gè)人詳細(xì)家族史詳細(xì)的醫(yī)療和手術(shù)史定向檢測(cè)相關(guān)癥狀心理評(píng)估和支持風(fēng)險(xiǎn)咨詢支持教育討論遺傳檢測(cè)知情同意書Lynch綜合征標(biāo)準(zhǔn)FAP減弱FAPMAPPeutz-Jegherss綜合征幼年性息肉綜合征（JPS）鋸齒狀息肉綜合征（SPS）沒有癥狀，但家族高風(fēng)險(xiǎn)見NCCN結(jié)直腸癌篩查指南NCCN臨床實(shí)踐指南基因/家族高危評(píng)估：結(jié)直腸癌2014V2高危結(jié)直腸癌綜合征篩查流程需進(jìn)一步評(píng)估高危綜合征的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)83結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展

推動(dòng)結(jié)腸癌治療的進(jìn)步5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個(gè)月不劣于12個(gè)月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似19601990199820012002開始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展

推動(dòng)結(jié)腸癌治療的進(jìn)步5-FU/LV優(yōu)84結(jié)腸癌輔助化療臨床路徑（NCCN）根治性切除后的結(jié)腸癌*復(fù)發(fā)的高危因素包括：組織學(xué)低分化（除外MSI-H樣腫瘤），淋巴管/血管侵犯，腸梗阻，送檢淋巴結(jié)<12枚，神經(jīng)侵犯，局限腸穿孔，或切緣接近、不確定或陽性。II期III期T1-3,N1-2,M0

orT4,N1-2,M0T3N0M0無高危因素T3N0M0復(fù)發(fā)高危*T4N0M0檢測(cè)MMR檢測(cè)MMR聯(lián)合#：FOLFOX或CapeOx聯(lián)合#：FLOX標(biāo)準(zhǔn)輔助療程：6個(gè)月單藥：卡培他濱或5-FU/LV1類優(yōu)選其他（1類）其他（2A類）可考慮單藥方案MSI-H無需化療僅觀察MSSMSS可考慮下列方案或僅觀察###加用奧沙利鉑在II期患者及≥70歲患者中未能證實(shí)額外獲益結(jié)腸癌輔助化療臨床路徑（NCCN）根治性切除后的結(jié)腸癌*復(fù)發(fā)85結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/AJCCTNM分類法（2010年第七版）T分期Tx

原發(fā)腫瘤無法評(píng)價(jià)T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層達(dá)漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b

腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu)

N分期Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)價(jià)N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2

有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/86結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)價(jià)M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCC