肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展課件

肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展1優(yōu)選肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展優(yōu)選肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展2

間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一組疾病群，隨病變進展發(fā)生間質(zhì)纖維化乃至蜂窩肺的病理改變。ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性↓，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細(xì)支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調(diào)和彌散功能降低，最終發(fā)生低氧血癥和呼吸衰竭。間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一3ILD病因譜及分類ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)與X線征象相仿的異質(zhì)性疾病群，在查找病因或明確病性質(zhì)時，可按以下分類進行必要的病史和實驗室評價環(huán)境或職業(yè)因素引起的ILD如外源性肺泡炎、有機/無機粉塵、氣體/煙霧/蒸汽等。藥物或某些治療引起ILD如抗生素、抗炎劑、抗腫瘤藥、心血管藥、口服降糖藥、氧療、放射治療及吸毒等。風(fēng)濕病誘發(fā)ILD如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、硬皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、Sj?gren綜合征等。ILD病因譜及分類ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)4ILD病因譜及分類肺泡充盈性疾病彌漫性肺泡出血、Goodpasture綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。肺血管病群ILDWegener’s肉芽腫、Churgstrans綜合征、過敏性血管炎、壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫等。遺傳性疾病家族性特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)硬化癥、Gaucher病、Niemannpick病等。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。其他ILD病因譜及分類肺泡充盈性疾病彌漫性肺泡出血、Goodpa5ILD病因譜及分類間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類。前者除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病肺疾病外，特發(fā)性肺纖維化(IPF)是較為常見的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。ILD病因譜及分類間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和6

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見，但臨床時有發(fā)現(xiàn)，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異常可能起一定致病作用。發(fā)病機制慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細(xì)胞究竟是怎樣損傷肺實質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。IPF發(fā)病進程可概括為肺泡炎、肺實質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個重要環(huán)節(jié)。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見，但臨床時有發(fā)現(xiàn)，7

一、肺泡炎Am被激活①釋放多種酶類、細(xì)胞因子、補體成分等啟動或維持炎癥過程。②釋放中性粒細(xì)胞氧化物質(zhì)如LTB4、IL、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒細(xì)胞進入肺泡腔加重肺泡炎癥。③Am與粒細(xì)胞一起可釋放毒性氧化物，氧自由基是肺實質(zhì)尤其是上皮細(xì)胞的強損傷物質(zhì)。④Am還有直接釋放許多間質(zhì)細(xì)胞的生長因子和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長因子。除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。肺泡炎發(fā)生有許多細(xì)胞參加，其中肺泡巨噬細(xì)胞(AM)起關(guān)鍵作用。一、肺泡炎Am被激活某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免85mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。提示EM能抑制PNM對趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。AMTNFEM治療組TNFmRNA表達(dá)指標(biāo):胸片、HRCT、肺功能(彌散功能)、運動實驗、肺泡灌洗液、生活質(zhì)量(QoL)、臨床影相生理功能綜合評分(CRPscore)但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；病人是否需要組織學(xué)檢查？結(jié)節(jié)病 3例 機化性肺炎 1例ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性↓，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。Liebow1975臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFP具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。細(xì)胞粘附因子（或稱結(jié)合素）的作用北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。超氧陰離子過氧化氫+MPO對病因不明的許多ILD診斷意義不大。氨甲嘌呤可用100mg每周一次口服方案

二、肺損傷彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)1.毒性化合物是主要的致?lián)p傷物質(zhì)。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均釋放而直接破壞肺組織2.蛋白酶類—中性粒細(xì)胞來源的膠原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破壞肺組織3.細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD+8)可能參與4.細(xì)胞粘附因子（或稱結(jié)合素）的作用Am表面的β2結(jié)合素和ICAM間相互作用可使粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞層到達(dá)炎癥病變區(qū)域，同時損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起內(nèi)皮通透性改變。5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。二、肺損傷彌慢性9三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時，復(fù)雜的修復(fù)過程也在進行，包括間質(zhì)細(xì)胞增殖、基質(zhì)成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過程持續(xù)進展，以蜂窩肺告終。三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時，復(fù)雜的修復(fù)過程也在進行，包括間10綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集，免疫球蛋白產(chǎn)生，在某些細(xì)胞因子如α干擾素的作用下，同時還有免疫復(fù)合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細(xì)胞增殖的成分不能拮抗，F(xiàn)B持續(xù)復(fù)制，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴11炎癥細(xì)胞實質(zhì)細(xì)胞肺纖維化O2OHH2O2嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞IL-4IL-4FGF-2

TGFTNFIL-1PDGFIGF-4HB-EGFTGF-IL-4IFNET-1

PDGFTGFTGFET-1PGE2FGFD－成纖維細(xì)胞生長因子TGF－轉(zhuǎn)移生長因子IGF-1－胰島素生長因子HB-EGF－肝素結(jié)合表皮樣生長因子IFN－干擾素PGE－前列腺素E2ET-1－內(nèi)皮素-1炎癥細(xì)胞12

臨床表現(xiàn)1.癥狀各年齡組均可罹病，以4070歲較多進行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84100%，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在13年，少數(shù)年長者也能保持多年相對穩(wěn)定不變。刺激性干咳、合并細(xì)菌感染時有咳痰乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱較少見，有時有關(guān)節(jié)疼痛，但出現(xiàn)胸痛較少2.體征安靜時呼吸頻率稍增加，稍活動即出現(xiàn)明顯氣短。晚期安靜時，甚至吸氧情況下仍感明顯呼吸困難。半數(shù)病人吸氣時雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)濕性羅音(velcro羅音)。重癥者發(fā)紺、低血癥、至終末期才合并高碳酸血癥杵狀指趾常見(6490%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。臨床表現(xiàn)1.癥狀各年齡組均可罹病，以4070歲較多13胸部X線早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時出現(xiàn)多數(shù)1－5mm大小結(jié)節(jié)，則為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細(xì)支氣管擴張成腔所致。95%以上的肺間質(zhì)病變可經(jīng)胸部平片發(fā)現(xiàn)，<5%左右病者胸片可正常。

實驗室檢查胸部X線早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性142.CT和高分辨CT(HRCT)檢查3.肺功能檢查通過功能測定可發(fā)現(xiàn)限制性通氣功能障礙；一氧化碳彌散數(shù)量下降。

PaO2降低不伴有PaCO2升高，或運動后PaO2明顯下降是IPF肺功能檢查特點。4.血清學(xué)檢查

ESR常↑、血清免疫球蛋白↑、類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽性、部分病人血清中抗肺膠原抗體陽性。5.纖支鏡檢查和BAL6.肺活檢2.CT和高分辨CT(HRCT)檢查15BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例進行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84100%，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在13年，少數(shù)年長者也能保持多年相對穩(wěn)定不變。伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。確立診斷、判定病癥活動進展年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。分別于1,3,7,14,28天處死動物當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變，甚至峰窩樣變時，結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)足以診斷UIP，這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。炎癥細(xì)胞實質(zhì)細(xì)胞雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；XRay:肺容積減少，不同程度蜂窩肺彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)體內(nèi)抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型硫唑嘌呤2mg/kg/dTBLB或BAL不支持其他肺病診斷BLM組 25只肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤磨玻璃影為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。ILD影像學(xué)征象應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象磨玻璃影為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。網(wǎng)狀影雙肺底部網(wǎng)狀形、提示間質(zhì)水腫或纖維化，隨病情發(fā)展，出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影，至病變晚期可出現(xiàn)環(huán)狀條紋影。結(jié)節(jié)影結(jié)節(jié)大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內(nèi)肉芽腫和肺血管炎。網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影大片彌漫性或節(jié)段性浸潤和實變多見于嗜酸性肺炎和Boop等。BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例ILD影像學(xué)征16

肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變?yōu)橐幻肼?FEVI/FVC%)出現(xiàn)高值，如已達(dá)90%對支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發(fā)生MEFV為最大峰值和V50、V25增大對ILD診斷也有用。動態(tài)觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的變化對ILD預(yù)后有意義。影響生存率的指標(biāo)VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco50%以下及PaO2在8.01KPa以下。肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘17支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對某些種類的ILD診斷有意義。對病因不明的許多ILD診斷意義不大。但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳。支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對某些種類的ILD診斷有意義18病理檢查最終確診有賴病理活檢FNALBTBLBTGLBOLB病理檢查最終確診有賴病理活檢19肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開胸肺活檢相對年輕者<65歲發(fā)熱、體重、盜汗、咯血者有明確肺間質(zhì)病家族史外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征氣胸病史(尤其是反復(fù)發(fā)作者)非典型的IPF放射學(xué)特征難以解釋的胸外表現(xiàn)迅速進展的病變X線影像長期穩(wěn)定的肺間質(zhì)病者，出現(xiàn)病情迅速惡化和/或新癥狀伴胸片出現(xiàn)新的異常肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開胸肺活檢相對年輕者<65歲20

協(xié)和醫(yī)院許文兵對24例肺間質(zhì)疾病的開胸活檢回顧性分析結(jié)果UIP 7例 DPB 2例BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例 結(jié)節(jié)病 3例 機化性肺炎 1例肺結(jié)核血行播散2例雙肺炎性結(jié)節(jié)1例RBILD 1例 多發(fā)性肺膿腫 1例肺組織細(xì)胞增生癥X1例高分化肺癌 1例 結(jié)論：開胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對常規(guī)和纖支鏡未能確診的病例，尤其是一些罕見病和不典型病例具有較大的價值。協(xié)和醫(yī)院許文兵對24例肺間質(zhì)疾病的開胸活檢回顧性21病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變，甚至峰窩樣變時，結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)足以診斷UIP，這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變22

診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢查的異常多可建立IPF的初步診斷。在病情允許下，進行TBLB和BAL檢查，多數(shù)患者可獲診斷，如仍有懷疑難以認(rèn)定時，則需經(jīng)肺活檢的病理形態(tài)學(xué)確證。除診斷本病外，還需診斷本病的活動性。BALF細(xì)胞成分分析，無論是淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢均是炎癥病變有活動性的有力依據(jù)。若胸片和HRCT均展示彌漫廣泛的纖維化改變，BALF中各種細(xì)胞比值接近正常，血清學(xué)也無其它提示病變活動的跡象如血沉、免疫球蛋白水平正常時，患者有明顯氣促、紫紺等癥狀，估計腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑治療不能減輕或控制病情進展，相反更增加繼發(fā)感染可能。診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢23ATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)1.除外其他已知原因的ILD2.肺功能異常包括限制性通氣功能障礙(VC↓FEV1/FVC↑)和/或氣體交換障礙(PAaDO2↑DLCO↓)3.肺部HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺4.TBLB或BAL不支持其他肺病診斷次要標(biāo)準(zhǔn)1.年齡>50歲2.隱襲起病或無法解釋的呼吸困難3.病程≥3個月4.雙肺聽到吸氣性帛裂音(velcro羅音)臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFPATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)24特發(fā)性肺纖維化分類

(Idiopathicpulmonaryfibrosis)

Liebow1975尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎(BIPORBOOP)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(GIP)Katzenstein1998尋常型間質(zhì)性肺炎=特發(fā)性肺纖維化(UIP=IPF)脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)特發(fā)性肺纖維化分類

(Idiopathicpulmonar251998年Katzenstein和Myers提出的病理分型UIP中年人常見臨床起病隱襲，慢性經(jīng)過，干咳、進行性呼吸困難，杵狀指50%XRay:肺容積減少，不同程度蜂窩肺病理病變不均一，分布多變，成纖維細(xì)胞、膠原纖維疤痕和蜂窩肺改變。預(yù)后不良，死亡率50~70%，平均生存期2.8~6年激素治療反應(yīng)尚好DIP/RBILD男性多發(fā)起病隱襲，干咳、氣促半數(shù)有杵狀指(趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻璃樣變，通常無蜂窩肺改變肺泡腔內(nèi)見巨噬細(xì)胞均勻分布60%病人對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好AIP起病急劇病前多有“感冒”樣癥狀，咳嗽、呼吸困難，半數(shù)有發(fā)熱雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影肺泡上皮細(xì)胞損害，炎性細(xì)胞進入肺泡腔，透明膜形成預(yù)后不良，死亡率高50~80%(平均62%)生存期短，多在1~2個月內(nèi)死亡激素治療效果不佳NSIP任何年齡咳嗽、氣促，10%發(fā)熱雙側(cè)間質(zhì)浸潤影及磨玻璃影肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤預(yù)后較好激素反應(yīng)尚好1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型U26原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；體內(nèi)抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征除外其他已知原因的ILD5mg/kgd，3個月TGF－轉(zhuǎn)移生長因子原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響發(fā)熱、體重、盜汗、咯血者此后靜脈給甲強龍+環(huán)磷酰胺3~5天年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征礙(VC↓FEV1/FVC↑)和/或氣體肺部HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢查的異常多可建立IPF的初步診斷。非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD)

治療一、一般IPF患者中僅1550%有較好反應(yīng)1.腎上腺皮質(zhì)激素Prednison11.5mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。2.環(huán)磷酰胺12mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，靜滴。3.硫唑嘌呤3mg/kg/d4.氨甲嘌呤可用100mg每周一次口服方案5.D青霉胺先予125250mg/d，如無反應(yīng)漸加至75100mg/d6.秋水仙堿二、肺移植三、對癥治療氧療目前主要治療措施為腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對炎癥滲出病變有一定效果。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、27確立診斷、判定病癥活動進展強的松1~1.5mg/kgd，口服3個月如惡化繼續(xù)強的松同時環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd口服3個月如進步或穩(wěn)定逐漸減至0.5mg/kgd，3個月如進步或穩(wěn)定逐漸減至0.25mg/kgd

，持續(xù)約一年如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd3個月繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.5mg/kgd3個月如惡化如惡化如改善或穩(wěn)定此后靜脈給甲強龍+環(huán)磷酰胺3~5天排除其它疾病合并可能考慮肺移植如改善或穩(wěn)定繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.25mg/kgd一年

確立診斷、判定病癥活動進展如惡化繼續(xù)強的松同時環(huán)磷酰胺1~228彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。間質(zhì)性肺疾病的概念A(yù)MTNFEM治療組TNFmRNA表達(dá)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。肺組織HYP（羥脯氨酸）除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。超氧陰離子過氧化氫+MPO正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGFβ1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。通過穩(wěn)定性保護機制對肺損傷具有治療保護作用。5mg/kgd，口服3個月分別于1,3,7,14,28天處死動物2.目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異常可能起一定致病作用。

治療新進展目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細(xì)胞因子作用的細(xì)胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細(xì)胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)治療291.秋水仙堿

具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。有作者統(tǒng)計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無發(fā)展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好。1.秋水仙堿302、紅霉素

具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。2、紅霉素31北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響28只BLM致肺纖維化大鼠35只7只健康對照組結(jié)果1.BLM組1wk肺泡炎4周肺間質(zhì)纖維化EM組1wk肺泡炎4周肺纖維化較對照組輕2.肺組織膠原蛋白測定EM治療4WK流腺源蛋白合成較對照組少3.AMTNFEM治療組TNFmRNA表達(dá)(53.8%)高于對照組(41.7%)提示EM能抑制PNM對趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。關(guān)于EM對AMTNF表達(dá)的影響目前仍有不同看法，有待研究。14只EM治療組14只治療對照組北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響14只EM323、細(xì)胞因子拮抗劑目前主要集中在AM所釋放的細(xì)胞因子上，如TGFβ，TNF，PDGF、胰島素樣生長因子(IGF1)、IL1和IL8等。3、細(xì)胞因子拮抗劑33中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGFβ1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。結(jié)果抗TGFβ1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內(nèi)（10g/ml）呈劑量效應(yīng)關(guān)系。抑制作用在10g/ml時達(dá)到最大并使FB培養(yǎng)上清IV型膠原合成減少32%。結(jié)論提示抗TGFβ1單克隆抗體的應(yīng)用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑。中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同344.抗氧化劑對肺纖維化治療作用目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。體內(nèi)抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。酶類抗氧化劑有超氧化物岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)及輔酶等。非酶類抗氧化劑有胡蘿卜素類、抗壞血酸、含硫化物如N乙酰半胱胺酸(Nacetylcystein，NAC)及植物類化合物。5.血漿置換、肺移植是IPF終末期患者治療方法之一。4.抗氧化劑對肺纖維化治療作用35Nacetylcystein,NAC60年代起本藥作為化痰藥被廣泛應(yīng)用于臨床，近年來NAC用作抗氧化劑已逐步被重視，NAC經(jīng)去乙?；纬砂腚装彼?，而半胱氨酸正是細(xì)胞合成GSH的前體，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為GSH，還原型谷胱甘肽(GSH)及其還原酶構(gòu)成肺內(nèi)主要抗氧化系統(tǒng)。通過穩(wěn)定性保護機制對肺損傷具有治療保護作用。NAC用于干預(yù)肺纖維化治療一般推薦劑量600mg3次/d，口服，可明顯提高肺內(nèi)NAC水平。Nacetylcystein,NAC36NADP+NADPHGSHGSSGGSH過氧化酶GSH過氧化酶葡萄糖G6PD6GPD6磷酸葡萄糖O2

H2O2

H2O過氧化氫酶超氧岐化酶SOD超氧陰離子過氧化氫+MPO

髓過氧化物酶Fe++離子OH氫氧自由基HOCL低氯酸-NADP+NADPHGSHGSSGGSHGSH葡萄糖G6PD37中國醫(yī)大通過實驗觀察幾種治療對大鼠肺氧化還原狀態(tài)的干預(yù)作用1.BLM組 25只2.NAC處理組25只大鼠125只3.EM處理組25只4.NAC+EM處理組25只5.鹽水對照組25只—NS0.2~0.3ccNS0.2~0.3cc分別測各組BALFGSH和MDA肺組織HYP（羥脯氨酸）結(jié)果BALFGSHNAC能顯著提高BALF中GSH水平，并使其保持在較高水平，EM對其無明顯影響，NAC+EM則可明顯提高GSH水平。BALFMDANAC能顯著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALFMDA水平恢復(fù)正常，EM對BALF中MDA無顯著影響，NAC+EM與單獨用NAC相似。肺組織HYPNAC組肺組織HYP的變化趨勢與BLM組相同，但HYP水平略高于BLM組，但兩組間無顯著差異，單用EM及EM+NAC可顯著減少肺臟HYP含量。氣管內(nèi)注入BLM5mg/kg溶于分別于1,3,7,14,28天處死動物中國醫(yī)大通過實驗觀察幾種治療對大鼠肺氧化還原狀態(tài)的干預(yù)作用38IFIGENIA大劑量NAC對特發(fā)性肺纖維化的治療作用

(DemedtsM2000)雙盲、隨機、對照病人150名1875歲(IPF，除外其它間質(zhì)性肺疾病)標(biāo)準(zhǔn)用藥:1.強的松0.5mg/kg.d在第46個月漸減至10mg/d以后維持至12個月2.硫唑嘌呤2mg/kg/dNAC用藥:600mgtid(或安慰劑)指標(biāo):胸片、HRCT、肺功能(彌散功能)、運動實驗、肺泡灌洗液、生活質(zhì)量(QoL)、臨床影相生理功能綜合評分(CRPscore)IFIGENIA大劑量NAC對特發(fā)性肺纖維化的治療作用

39咳嗽、氣促，10%發(fā)熱秋水仙堿劑量0.若胸片和HRCT均展示彌漫廣泛的纖維化改變，BALF中各種細(xì)胞比值接近正常，血清學(xué)也無其它提示病變活動的跡象如血沉、免疫球蛋白水平正常時，患者有明顯氣促、紫紺等癥狀，估計腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑治療不能減輕或控制病情進展，相反更增加繼發(fā)感染可能。此后靜脈給甲強龍+環(huán)磷酰胺3~5天NAC+EM處理組25只Nacetylcystein,NAC中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均釋放而直接破壞肺組織目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。NAC用于干預(yù)肺纖維化治療一般推薦劑量600mg伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時出現(xiàn)多數(shù)1－5mm大小結(jié)節(jié)，則為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。BLM組 25只D青霉胺先予125250mg/d，如無反應(yīng)漸加至75100mg/d2.中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均釋放而直接破壞肺組織BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例3.在氧化/抗氧化反應(yīng)過程中大量抗氧化劑(包括GSH)被消耗，肺通過損失GSH氧化損傷而保護自身。NAC可直接與H2O2、OH和Hocl作用，使其失去毒性，因此提高機體組織內(nèi)GSH濃度，改善細(xì)胞氧化還原狀態(tài)是減輕氧自由基引起肺損傷的關(guān)鍵所在。推測在肺泡炎階段，NAC對清除氧自由基保護肺臟、防止膠原沉積有一定作用?？人?、氣促，10%發(fā)熱在氧化/抗氧化反應(yīng)過程中大量抗氧化劑40肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展41優(yōu)選肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展優(yōu)選肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進展42

間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一組疾病群，隨病變進展發(fā)生間質(zhì)纖維化乃至蜂窩肺的病理改變。ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性↓，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細(xì)支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調(diào)和彌散功能降低，最終發(fā)生低氧血癥和呼吸衰竭。間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一43ILD病因譜及分類ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)與X線征象相仿的異質(zhì)性疾病群，在查找病因或明確病性質(zhì)時，可按以下分類進行必要的病史和實驗室評價環(huán)境或職業(yè)因素引起的ILD如外源性肺泡炎、有機/無機粉塵、氣體/煙霧/蒸汽等。藥物或某些治療引起ILD如抗生素、抗炎劑、抗腫瘤藥、心血管藥、口服降糖藥、氧療、放射治療及吸毒等。風(fēng)濕病誘發(fā)ILD如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、硬皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、Sj?gren綜合征等。ILD病因譜及分類ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)44ILD病因譜及分類肺泡充盈性疾病彌漫性肺泡出血、Goodpasture綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。肺血管病群ILDWegener’s肉芽腫、Churgstrans綜合征、過敏性血管炎、壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫等。遺傳性疾病家族性特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)硬化癥、Gaucher病、Niemannpick病等。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。其他ILD病因譜及分類肺泡充盈性疾病彌漫性肺泡出血、Goodpa45ILD病因譜及分類間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類。前者除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病肺疾病外，特發(fā)性肺纖維化(IPF)是較為常見的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。ILD病因譜及分類間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和46

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見，但臨床時有發(fā)現(xiàn)，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異常可能起一定致病作用。發(fā)病機制慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細(xì)胞究竟是怎樣損傷肺實質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。IPF發(fā)病進程可概括為肺泡炎、肺實質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個重要環(huán)節(jié)。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見，但臨床時有發(fā)現(xiàn)，47

一、肺泡炎Am被激活①釋放多種酶類、細(xì)胞因子、補體成分等啟動或維持炎癥過程。②釋放中性粒細(xì)胞氧化物質(zhì)如LTB4、IL、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒細(xì)胞進入肺泡腔加重肺泡炎癥。③Am與粒細(xì)胞一起可釋放毒性氧化物，氧自由基是肺實質(zhì)尤其是上皮細(xì)胞的強損傷物質(zhì)。④Am還有直接釋放許多間質(zhì)細(xì)胞的生長因子和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長因子。除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。肺泡炎發(fā)生有許多細(xì)胞參加，其中肺泡巨噬細(xì)胞(AM)起關(guān)鍵作用。一、肺泡炎Am被激活某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免485mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。慢性炎癥機制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。提示EM能抑制PNM對趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。AMTNFEM治療組TNFmRNA表達(dá)指標(biāo):胸片、HRCT、肺功能(彌散功能)、運動實驗、肺泡灌洗液、生活質(zhì)量(QoL)、臨床影相生理功能綜合評分(CRPscore)但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；病人是否需要組織學(xué)檢查？結(jié)節(jié)病 3例 機化性肺炎 1例ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性↓，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。Liebow1975臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFP具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。細(xì)胞粘附因子（或稱結(jié)合素）的作用北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。超氧陰離子過氧化氫+MPO對病因不明的許多ILD診斷意義不大。氨甲嘌呤可用100mg每周一次口服方案

二、肺損傷彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)1.毒性化合物是主要的致?lián)p傷物質(zhì)。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均釋放而直接破壞肺組織2.蛋白酶類—中性粒細(xì)胞來源的膠原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破壞肺組織3.細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD+8)可能參與4.細(xì)胞粘附因子（或稱結(jié)合素）的作用Am表面的β2結(jié)合素和ICAM間相互作用可使粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞層到達(dá)炎癥病變區(qū)域，同時損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起內(nèi)皮通透性改變。5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。二、肺損傷彌慢性49三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時，復(fù)雜的修復(fù)過程也在進行，包括間質(zhì)細(xì)胞增殖、基質(zhì)成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過程持續(xù)進展，以蜂窩肺告終。三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時，復(fù)雜的修復(fù)過程也在進行，包括間50綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集，免疫球蛋白產(chǎn)生，在某些細(xì)胞因子如α干擾素的作用下，同時還有免疫復(fù)合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在Am釋放生長因子的作用下，成纖維細(xì)胞增殖的成分不能拮抗，F(xiàn)B持續(xù)復(fù)制，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴51炎癥細(xì)胞實質(zhì)細(xì)胞肺纖維化O2OHH2O2嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞IL-4IL-4FGF-2

TGFTNFIL-1PDGFIGF-4HB-EGFTGF-IL-4IFNET-1

PDGFTGFTGFET-1PGE2FGFD－成纖維細(xì)胞生長因子TGF－轉(zhuǎn)移生長因子IGF-1－胰島素生長因子HB-EGF－肝素結(jié)合表皮樣生長因子IFN－干擾素PGE－前列腺素E2ET-1－內(nèi)皮素-1炎癥細(xì)胞52

臨床表現(xiàn)1.癥狀各年齡組均可罹病，以4070歲較多進行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84100%，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在13年，少數(shù)年長者也能保持多年相對穩(wěn)定不變。刺激性干咳、合并細(xì)菌感染時有咳痰乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱較少見，有時有關(guān)節(jié)疼痛，但出現(xiàn)胸痛較少2.體征安靜時呼吸頻率稍增加，稍活動即出現(xiàn)明顯氣短。晚期安靜時，甚至吸氧情況下仍感明顯呼吸困難。半數(shù)病人吸氣時雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)濕性羅音(velcro羅音)。重癥者發(fā)紺、低血癥、至終末期才合并高碳酸血癥杵狀指趾常見(6490%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。臨床表現(xiàn)1.癥狀各年齡組均可罹病，以4070歲較多53胸部X線早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病情進展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時出現(xiàn)多數(shù)1－5mm大小結(jié)節(jié)，則為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細(xì)支氣管擴張成腔所致。95%以上的肺間質(zhì)病變可經(jīng)胸部平片發(fā)現(xiàn)，<5%左右病者胸片可正常。

實驗室檢查胸部X線早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性542.CT和高分辨CT(HRCT)檢查3.肺功能檢查通過功能測定可發(fā)現(xiàn)限制性通氣功能障礙；一氧化碳彌散數(shù)量下降。

PaO2降低不伴有PaCO2升高，或運動后PaO2明顯下降是IPF肺功能檢查特點。4.血清學(xué)檢查

ESR?！⒀迕庖咔虻鞍住?、類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽性、部分病人血清中抗肺膠原抗體陽性。5.纖支鏡檢查和BAL6.肺活檢2.CT和高分辨CT(HRCT)檢查55BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例進行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84100%，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在13年，少數(shù)年長者也能保持多年相對穩(wěn)定不變。伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。確立診斷、判定病癥活動進展年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。分別于1,3,7,14,28天處死動物當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變，甚至峰窩樣變時，結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)足以診斷UIP，這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。炎癥細(xì)胞實質(zhì)細(xì)胞雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；XRay:肺容積減少，不同程度蜂窩肺彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)體內(nèi)抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型硫唑嘌呤2mg/kg/dTBLB或BAL不支持其他肺病診斷BLM組 25只肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤磨玻璃影為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。ILD影像學(xué)征象應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象磨玻璃影為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤、為病變早期或急性階段，屬可逆性改變。網(wǎng)狀影雙肺底部網(wǎng)狀形、提示間質(zhì)水腫或纖維化，隨病情發(fā)展，出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影，至病變晚期可出現(xiàn)環(huán)狀條紋影。結(jié)節(jié)影結(jié)節(jié)大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內(nèi)肉芽腫和肺血管炎。網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影大片彌漫性或節(jié)段性浸潤和實變多見于嗜酸性肺炎和Boop等。BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例ILD影像學(xué)征56

肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變?yōu)橐幻肼?FEVI/FVC%)出現(xiàn)高值，如已達(dá)90%對支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發(fā)生MEFV為最大峰值和V50、V25增大對ILD診斷也有用。動態(tài)觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的變化對ILD預(yù)后有意義。影響生存率的指標(biāo)VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco50%以下及PaO2在8.01KPa以下。肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘57支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對某些種類的ILD診斷有意義。對病因不明的許多ILD診斷意義不大。但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳。支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對某些種類的ILD診斷有意義58病理檢查最終確診有賴病理活檢FNALBTBLBTGLBOLB病理檢查最終確診有賴病理活檢59肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開胸肺活檢相對年輕者<65歲發(fā)熱、體重、盜汗、咯血者有明確肺間質(zhì)病家族史外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征氣胸病史(尤其是反復(fù)發(fā)作者)非典型的IPF放射學(xué)特征難以解釋的胸外表現(xiàn)迅速進展的病變X線影像長期穩(wěn)定的肺間質(zhì)病者，出現(xiàn)病情迅速惡化和/或新癥狀伴胸片出現(xiàn)新的異常肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開胸肺活檢相對年輕者<65歲60

協(xié)和醫(yī)院許文兵對24例肺間質(zhì)疾病的開胸活檢回顧性分析結(jié)果UIP 7例 DPB 2例BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例 結(jié)節(jié)病 3例 機化性肺炎 1例肺結(jié)核血行播散2例雙肺炎性結(jié)節(jié)1例RBILD 1例 多發(fā)性肺膿腫 1例肺組織細(xì)胞增生癥X1例高分化肺癌 1例 結(jié)論：開胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對常規(guī)和纖支鏡未能確診的病例，尤其是一些罕見病和不典型病例具有較大的價值。協(xié)和醫(yī)院許文兵對24例肺間質(zhì)疾病的開胸活檢回顧性61病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變，甚至峰窩樣變時，結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)足以診斷UIP，這種肺活檢對病人臨床治療無實際價值。年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變62

診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢查的異常多可建立IPF的初步診斷。在病情允許下，進行TBLB和BAL檢查，多數(shù)患者可獲診斷，如仍有懷疑難以認(rèn)定時，則需經(jīng)肺活檢的病理形態(tài)學(xué)確證。除診斷本病外，還需診斷本病的活動性。BALF細(xì)胞成分分析，無論是淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢均是炎癥病變有活動性的有力依據(jù)。若胸片和HRCT均展示彌漫廣泛的纖維化改變，BALF中各種細(xì)胞比值接近正常，血清學(xué)也無其它提示病變活動的跡象如血沉、免疫球蛋白水平正常時，患者有明顯氣促、紫紺等癥狀，估計腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑治療不能減輕或控制病情進展，相反更增加繼發(fā)感染可能。診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢63ATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)1.除外其他已知原因的ILD2.肺功能異常包括限制性通氣功能障礙(VC↓FEV1/FVC↑)和/或氣體交換障礙(PAaDO2↑DLCO↓)3.肺部HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺4.TBLB或BAL不支持其他肺病診斷次要標(biāo)準(zhǔn)1.年齡>50歲2.隱襲起病或無法解釋的呼吸困難3.病程≥3個月4.雙肺聽到吸氣性帛裂音(velcro羅音)臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFPATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)64特發(fā)性肺纖維化分類

(Idiopathicpulmonaryfibrosis)

Liebow1975尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎(BIPORBOOP)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(GIP)Katzenstein1998尋常型間質(zhì)性肺炎=特發(fā)性肺纖維化(UIP=IPF)脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)特發(fā)性肺纖維化分類

(Idiopathicpulmonar651998年Katzenstein和Myers提出的病理分型UIP中年人常見臨床起病隱襲，慢性經(jīng)過，干咳、進行性呼吸困難，杵狀指50%XRay:肺容積減少，不同程度蜂窩肺病理病變不均一，分布多變，成纖維細(xì)胞、膠原纖維疤痕和蜂窩肺改變。預(yù)后不良，死亡率50~70%，平均生存期2.8~6年激素治療反應(yīng)尚好DIP/RBILD男性多發(fā)起病隱襲，干咳、氣促半數(shù)有杵狀指(趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻璃樣變，通常無蜂窩肺改變肺泡腔內(nèi)見巨噬細(xì)胞均勻分布60%病人對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好AIP起病急劇病前多有“感冒”樣癥狀，咳嗽、呼吸困難，半數(shù)有發(fā)熱雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影肺泡上皮細(xì)胞損害，炎性細(xì)胞進入肺泡腔，透明膜形成預(yù)后不良，死亡率高50~80%(平均62%)生存期短，多在1~2個月內(nèi)死亡激素治療效果不佳NSIP任何年齡咳嗽、氣促，10%發(fā)熱雙側(cè)間質(zhì)浸潤影及磨玻璃影肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤預(yù)后較好激素反應(yīng)尚好1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型U66原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；體內(nèi)抗氧化劑包括酶類和非酶類氧自由基。外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征除外其他已知原因的ILD5mg/kgd，3個月TGF－轉(zhuǎn)移生長因子原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響發(fā)熱、體重、盜汗、咯血者此后靜脈給甲強龍+環(huán)磷酰胺3~5天年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征礙(VC↓FEV1/FVC↑)和/或氣體肺部HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢查的異常多可建立IPF的初步診斷。非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD)

治療一、一般IPF患者中僅1550%有較好反應(yīng)1.腎上腺皮質(zhì)激素Prednison11.5mg/kg/d。維持3個月，減至0.5mg/kg/d，6個月再慢慢減量至一年。2.環(huán)磷酰胺12mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，靜滴。3.硫唑嘌呤3mg/kg/d4.氨甲嘌呤可用100mg每周一次口服方案5.D青霉胺先予125250mg/d，如無反應(yīng)漸加至75100mg/d6.秋水仙堿二、肺移植三、對癥治療氧療目前主要治療措施為腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對炎癥滲出病變有一定效果。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾病IPF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、67確立診斷、判定病癥活動進展強的松1~1.5mg/kgd，口服3個月如惡化繼續(xù)強的松同時環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd口服3個月如進步或穩(wěn)定逐漸減至0.5mg/kgd，3個月如進步或穩(wěn)定逐漸減至0.25mg/kgd

，持續(xù)約一年如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd3個月繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.5mg/kgd3個月如惡化如惡化如改善或穩(wěn)定此后靜脈給甲強龍+環(huán)磷酰胺3~5天排除其它疾病合并可能考慮肺移植如改善或穩(wěn)定繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強的松至0.25mg/kgd一年

確立診斷、判定病癥活動進展如惡化繼續(xù)強的松同時環(huán)磷酰胺1~268彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)后者中有矽肺、外源性過敏性肺炎等。間質(zhì)性肺疾病的概念A(yù)MTNFEM治療組TNFmRNA表達(dá)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時，考慮長期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭取獲得組織學(xué)證據(jù)。肺組織HYP（羥脯氨酸）除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)某些抗原類物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。超氧陰離子過氧化氫+MPO正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGFβ1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。通過穩(wěn)定性保護機制對肺損傷具有治療保護作用。5mg/kgd，口服3個月分別于1,3,7,14,28天處死動物2.目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異?？赡芷鹨欢ㄖ虏∽饔?。

治療新進展目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細(xì)胞因子作用的細(xì)胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細(xì)胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)治療691.秋水仙堿

具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。有作者統(tǒng)計23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無發(fā)展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好。1.秋水仙堿702、紅霉素

具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。2、紅霉素71北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響28只BLM致肺纖維化大鼠35只7只健康對照組結(jié)果1.BLM組1wk肺泡炎4周肺間質(zhì)纖維化EM組1wk肺泡炎4周肺纖維化較對照組輕2.肺組織膠原蛋白測定EM治療4WK流腺源蛋白合成較對照組少3.AMTNFEM治療組TNFmRNA表達(dá)(53.8%)高于對照組(41.7%)提示EM能抑制PNM對趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。關(guān)于EM對AMTNF表達(dá)的影響目前仍有不同看法，有待研究。14只EM治療組14只治療對照組北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對肺纖維化的影響14只EM723、細(xì)胞因子拮抗劑目前主要集中在AM所釋放的細(xì)胞因子上，如TGFβ，TNF，PDGF、胰島素樣生長因子(IGF1)、IL1和IL8等。3、細(xì)胞因子拮抗劑73中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGFβ1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。結(jié)果抗TGFβ1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內(nèi)（10g/ml）呈劑量效應(yīng)關(guān)系。抑制作用在10g/ml時達(dá)到最大并使FB培養(yǎng)上清IV型膠原合成減少32%。結(jié)論提示抗TGFβ1單克隆抗體的應(yīng)用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑。中國醫(yī)大趙亞濱等通過實驗將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同744.抗氧化劑對肺纖維化治療作