抗血小板藥與臨床監(jiān)測-課件

抗血小板藥物及臨床監(jiān)測2017-10抗血小板藥物及臨床監(jiān)測2017-101血管壁損傷血液理化性質(zhì)改變血流異常血栓形成因素血栓形成機(jī)制機(jī)械、化學(xué)、免疫因素、感染等血小板凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)血液流變學(xué)1846年德國病理學(xué)家Virchow血管壁損傷血液理化性質(zhì)改變血流異常血栓形成因素血栓形成機(jī)制機(jī)2血管壁改變促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白減少）血栓動(dòng)脈粥樣硬化血管痙攣血管內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能障礙高血壓ET/NO

血管壁改變促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白3血液成分改變高纖維蛋白原血癥吸煙、感染血液的可溶性成分（即纖維蛋白原）被激活的血小板血液的細(xì)胞成分（即血小板）血液成分血栓血液成分改變高纖維蛋白原血癥吸煙、感染血液的可溶性成分被激活4血流改變血液粘稠、緩慢、渦流形成高脂血癥高粘血癥脂質(zhì)代謝紊亂血流經(jīng)靜脈瓣后形成渦流血小板粘集形成血栓的頭部血小板粘集形成珊瑚狀的小梁小梁間纖維素網(wǎng)羅大量的紅細(xì)胞，形成混合血栓的體部局部血流停滯形成血栓的尾部血流改變血液粘稠、緩慢、渦流形成高脂血癥高粘血癥脂質(zhì)代謝紊亂5纖維蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核膠原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羥色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配體thrombospondin組織生長因子β血小板粘附血小板聚集血小板釋放、分泌血小板凝塊血小板的生理功能纖維蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核膠原Gpla/6血栓形成機(jī)制斑塊破裂血管壁受損血小板激活纖維蛋白原結(jié)合血栓纖溶VonWillebrand因子、膠原血小板粘附GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

白血栓途徑紅血栓途徑ADPTXA2凝血酶（Ⅱa）ADP受體抑制劑阿司匹林組織因子/Ⅶa因子復(fù)合物血小板聚集Ⅹa纖維蛋白原纖維蛋白低分子肝素普通肝素戊糖比伐盧定血栓形成機(jī)制斑塊破裂血小板激活血栓纖溶VonWillebr7循環(huán)血小板的功能恢復(fù)更快出血嚴(yán)重度與預(yù)后的判斷thrombospondin有出血傾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重癥高血壓患者、重癥糖尿病、血小板減少的患者慎用。<200mg2.WijnsW,etal.500-1500mg 34 192、能夠減弱其他激活劑（膠原和凝血酶等）通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。釋放ADP，5－羥色胺等替格瑞洛的

HR(95%CI)4h內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.VonWillebrand因子、膠原血小板GPⅡb/ⅢaGPIIb/IIIa受體拮抗劑胃腸道潰瘍（6％-31％）thrombospondinCV死亡+MI+卒中thrombospondin女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活。血管內(nèi)皮損傷激活內(nèi)源性ADP釋放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纖維蛋白原血小板聚集粘附于內(nèi)皮下膠原纖維VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）纖維蛋白受體血小板凝血酶系統(tǒng)血管收縮內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素血栓形成阿司匹林(—)潘生丁(—)力抗栓Ⅱb/Ⅲa(—)阿司匹林(—)循環(huán)血小板的功能恢復(fù)更快血管內(nèi)皮損傷激活內(nèi)源性ADPTXA28抗血小板藥物發(fā)展抗血小板藥物發(fā)展9抗血小板藥物種類影響cAMP代謝制劑磷酸二酯酶（PGE）抑制劑雙嘧達(dá)莫、西洛他唑腺苷酸環(huán)化酶（AC）激動(dòng)劑前列腺素E1、前列環(huán)素（PGI2）抑制血小板花生四烯酸（AA）代謝環(huán)氧化酶（COX）抑制劑阿司匹林、磺吡酮血栓素A2（TXA2）合成酶抑制劑奧扎格雷血小板膜受體拮抗劑血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班凝血酶抑制劑抑制凝血II因子其他類抑制5-HT的再攝取SSRI、前列腺素E1、氯貝丁酯抗血小板藥物種類磷酸二酯酶（PGE）抑制劑雙嘧達(dá)莫、西洛他唑10抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑作用靶點(diǎn)抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATP11作用機(jī)制：1.抑制COX，阻礙AA演變成TXA22.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放臨床評價(jià)：1.最經(jīng)濟(jì)、應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑2.抗血小板作用相對較弱，胃腸道副作用阿司匹林阿司匹林12阿司匹林1、阿司匹林口服約30-40分鐘達(dá)峰（阿司匹林和水楊酸分別為10-20分鐘和0.3-2小時(shí)），1h出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，2、腸溶制劑需3-4h達(dá)峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若為達(dá)到速效，而且在用腸溶片時(shí)，應(yīng)嚼碎服用。3、早晨服藥與晚間服藥（PGI2VSHP）尚存爭論，但均應(yīng)飯前服。4、清除半衰期可從低劑量的2-3小時(shí)到高劑量的15小時(shí)5、抗血小板作用可持續(xù)7d，（血小板平均生存期7-10d，循環(huán)的血小板每日更新約10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢復(fù)正常。6、ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板產(chǎn)生，而當(dāng)新的血小板占到整體的10%時(shí)，血小板功能即可恢復(fù)正常，所以ASA需每日持續(xù)服用。阿司匹林1、阿司匹林口服約30-40分鐘達(dá)峰（阿司匹林和水楊130.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）阿司匹林用量0.51.01.52.0500-1500mg 34 14低劑量阿司匹林的患者前12個(gè)月內(nèi)胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率最高可聯(lián)合應(yīng)用抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑，此后應(yīng)注意隨訪，按需服用。潰瘍出血，潛血陽性，暫停服用至潰瘍愈合。潰瘍治愈8周后可恢復(fù)抗血小板治療。同時(shí)加用抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑。阿司匹林用量與出血關(guān)系低劑量阿司匹林的患者前12個(gè)月內(nèi)胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率最高阿15阿司匹林潰瘍的機(jī)理抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護(hù)作用胃粘膜損傷直接毒性作用在胃粘膜堆積阿司匹林緩慢釋放阿司匹林潰瘍的機(jī)理抑制PGE2合成粘膜供血胃粘膜胃粘膜損16替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。vanGiezenJJetal.AR-C124910XX上消化道血液潴留，黏附血凝塊，血管顯露或噴血半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活。MegaJL,etal.由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強(qiáng)而持久，通常停藥后仍持續(xù)7-10天。A–激活劑F?32014中國急性缺血性腦卒中診治指南西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑：抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，它抑制血小板聚集和直接舒張血管。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體特導(dǎo)性的識(shí)別、結(jié)合位點(diǎn)?；加心X梗死癥的患者禁用。AA–AA激活劑CV死亡+MI+卒中阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班出血嚴(yán)重度與預(yù)后的判斷氯吡格雷+ASAVSASA藥理作用：抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。釋放ADP，5－羥色胺等抗血小板藥阿司匹林氯吡格雷西洛他唑替格瑞洛阿替普酶替羅非班奧扎格雷胃腸道潰瘍（6％-31％）胃腸道出血（2％）嘔血（<2％）黑便（<2％）出血（4％）胃腸道出血（5％）潰瘍出血（4％）胃腸道出血（2％）替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.抗血小板藥阿司匹林17消化道出血高危人群潰瘍病史65歲以上聯(lián)合使用NSAIDs/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥上消化出血病史合并HP感染消化道出血高危人群潰瘍病史65歲以上聯(lián)合使用NSAID18磷酸二酯酶抑制劑--西洛他唑ASA與氯吡格雷用量？患有腦梗死癥的患者禁用。前體藥：85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，肝功能不良者藥效減低。以腦葉為主的微出血在接受長期抗栓治療時(shí)可能面臨較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班）thrombospondin500-1500mg 34 19VonWillebrand因子、膠原主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。WallentinL,etal.中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范（2016-5）160-325mg 19 261、主要通過與血小板的ADP受體（P2Y1和P2Y12受體）特異性結(jié)合，抑制血小板膜ADP受體的表達(dá)、結(jié)合及其活性A：CYP2C19*2阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)15μg/(kg·min)靜脈滴注24-36h；抑制率（AA%或ADP%)血漿濃度反映抑制水平GPIIb/IIIa受體拮抗劑EurHeartJ.出血嚴(yán)重度與預(yù)后的判斷Rockall評分系統(tǒng)分級高危人群積分5分，中危3-4分，低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危險(xiǎn)性評分系統(tǒng)變量

評分0123年齡（歲）

<6060-79

>80休克無休克心動(dòng)過速低血壓伴發(fā)病無心力衰竭、缺血性心臟病和其他重要伴發(fā)病肝衰竭、腎衰竭和癌腫播散內(nèi)鏡診斷無病變，Mallory-Weiss綜合征潰瘍等其他病變上消化道惡性疾病內(nèi)鏡下出血征象無或有黑斑上消化道血液潴留，黏附血凝塊，血管顯露或噴血磷酸二酯酶抑制劑--西洛他唑出血嚴(yán)重度與預(yù)后的判斷Rocka193、ADP受體拮抗劑（噻吩吡啶類藥）

1、主要通過與血小板的ADP受體（P2Y1和P2Y12受體）特異性結(jié)合，抑制血小板膜ADP受體的表達(dá)、結(jié)合及其活性 2、能夠減弱其他激活劑（膠原和凝血酶等）通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。 3、抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強(qiáng)而持久，通常停藥后仍持續(xù)7-10天。臨床評價(jià)：A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B起效慢,偶可引起粒細(xì)胞減少和血栓性血小板減少性紫癜(TIP)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。3、ADP受體拮抗劑（噻吩吡啶類藥） 1、主要通過與血小板20抗血小板藥物作用靶點(diǎn)氯吡格雷作用模式圖抗血小板藥物作用靶點(diǎn)氯吡格雷作用模式圖21300mg負(fù)荷劑量在3h內(nèi)可達(dá)到抑制血小板聚集功能1.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時(shí)間(h)Meaninhibition(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg**p<0.002vsclopidogrel75mg(n=20/group)*****健康受試者300mg負(fù)荷劑量在3h內(nèi)可達(dá)到抑制血小板聚集功能1.Da22氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特性前體藥：85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，肝功能不良者藥效減低。半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活。2H起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天產(chǎn)生25%-30%抑制率，第3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)（40%-60%抑制率），停藥5天恢復(fù)負(fù)荷量300mg在3h內(nèi)達(dá)到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg負(fù)荷劑量，然后每日75mg，至少1個(gè)月，可持續(xù)9個(gè)月。女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特性前體藥：85%在腸道被脂酶水解滅活，23P2Y12受體抑制劑發(fā)展史19911997普拉格雷替格瑞洛20112009噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.P2Y12受體抑制劑發(fā)展史19911997普拉格雷替格瑞洛224替格瑞洛的藥理作用替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶化合物。替格瑞洛及其主要的代謝產(chǎn)物能可逆地與血小板P2Y12受體相互作用，阻斷信號傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛的藥理作用替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶化合物。25ADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo)替格瑞洛結(jié)合在ADP囊袋旁ADP可逆性的與受體結(jié)合，但沒有構(gòu)象改變或信號傳導(dǎo)分離后受體完好無損替格瑞洛與P2Y12受體結(jié)合可逆結(jié)合血漿濃度反映抑制水平比氯吡格雷更快失效循環(huán)血小板的功能恢復(fù)更快ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并26無心臟血栓的腦缺血患者，建議合用小劑量ASA+緩釋雙嘧達(dá)莫（200mgbid）但不建議在缺血性心臟病患者聯(lián)合應(yīng)用。GPIIb/IIIa受體拮抗劑thrombospondin5、抗血小板作用可持續(xù)7d，（血小板平均生存期7-10d，循環(huán)的血小板每日更新約10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢復(fù)正常。同時(shí)加用抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑。WijnsW,etal.腦微出血的負(fù)荷是決定患者能否從長期抗栓治療中獲益的重要因素。使用過抗血小板藥物的出血原因中國腦血管病一級預(yù)防指南2015PlateletMapping?結(jié)果

使用藥物后小梁間纖維素網(wǎng)羅大量的紅細(xì)胞，形成混合血栓的體部局部血流停滯形成血栓的尾部ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295vonWillebrand抑制COX，阻礙AA演變成TXA2氯吡格雷+ASAVSASA主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。臨床評價(jià)：直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，作用最強(qiáng)，最直接，最昂貴的抗血小板制劑。纖維蛋白原(~20%)女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱*除外無癥狀心梗PLATO研究的其他有效性終點(diǎn)所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)替格瑞洛的

HR(95%CI)P

值?主要終點(diǎn),n(%)

CV死亡+MI+卒中

864(9.8)

1,014(11.7)

0.84(0.77–0.92)

<0.001次要終點(diǎn)n(%)

總死亡+MI+卒中

CV死亡+MI+卒中+缺血+TIA+動(dòng)脈栓塞事件

心肌梗死

CV死亡

卒中

901(10.2)1,290(14.6)504(5.8)353(4.0)125(1.5)1,065(12.3)1,456(16.7)593(6.9)442(5.1)106(1.3)0.84(0.77–0.92)0.88(0.81–0.95)0.84(0.75–0.95)0.79(0.69–0.91)1.17(0.91–1.52)<0.001<0.0010.0050.0010.22總死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)<0.001百分比是12個(gè)月時(shí)根據(jù)終點(diǎn)事件發(fā)生率的K-M評估。WallentinL,etal.NEnglJMed.2009Sep10;361(11):1045-57.無心臟血栓的腦缺血患者，建議合用小劑量ASA+緩釋雙嘧達(dá)莫（27替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時(shí)?？煽焖偕善渲饕h(huán)代謝產(chǎn)物（活性物質(zhì)），中位Tmax約為2.5小時(shí)。替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36%（范圍為25.4%-64%），攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax下降22%，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可以在飯前或者飯后服用。替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)吸收：28血小板ADP受體拮抗劑CYP2B6，CYP2C9出血嚴(yán)重度與預(yù)后的判斷（1）通過抑制血小板內(nèi)磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷酸環(huán)化酶使cAMP濃度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板內(nèi)TXA2的生成。氯吡格雷+ASA聯(lián)用，早期短期聯(lián)用，可能獲益A–激活劑F?半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活。是否存在高凝血因子活性或高纖維蛋白原活性是否存在高凝血因子活性或高纖維蛋白原活性thrombospondin腦微出血的負(fù)荷是決定患者能否從長期抗栓治療中獲益的重要因素。阿司匹林+雙嘧達(dá)莫使用過抗血小板藥物的出血原因當(dāng)深部微出血患者存在明確抗栓治療指正時(shí)，從抗栓治療中獲益的可能性更高。無病變，Mallory-Weiss綜合征P2Y12受體抑制劑的主要代謝途徑替格瑞洛與P2Y12受體結(jié)合能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。CV死亡+MI+卒中thrombospondinthrombospondinB起效慢,偶可引起粒細(xì)胞減少和血栓性血小板減少性紫癜(TIP)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。GPIIb/IIIa受體拮抗劑抑制率（AA%或ADP%)JAtherosclerThromb.%Inhibition:21.一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可以在飯前或者飯后服用。CYP2B6，CYP2C9口服后吸收迅速，血漿半衰期為2-3h，每次50-100mg，4次/d，如與ASA合用，劑量可減至100-200mg/d。腦微出血的負(fù)荷是決定患者能否從長期抗栓治療中獲益的重要因素。缺血性腦卒中的一級預(yù)防引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體特導(dǎo)性的識(shí)別、結(jié)合位點(diǎn)。ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295聯(lián)合使用NSAIDsExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295心力衰竭、缺血性心臟病和其他重要伴發(fā)病磷酸二酯酶抑制劑--西洛他唑EurHeartJ.奧扎格雷為血栓烷（TX）合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞。腦微出血患者的抗栓治療MegaJL,etal.阿司匹林用量與出血關(guān)系替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（＞99%）。代謝：主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評估其亦有活性。血小板ADP受體拮抗劑B起效慢,偶可引起粒細(xì)胞減少和血栓29P2Y12受體抑制劑的主要代謝途徑GiorgiMA,etal.ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295氯吡格雷(前體藥物)普拉格雷(前體藥物)替格瑞洛(活性藥物)無活性代謝產(chǎn)物MI(無活性)MI-M10(無活性)R-119251R-106583(無活性)R-138727(活性)活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（活性）R-95913（中間產(chǎn)物）2-Oxo–氯吡格雷（中間產(chǎn)物）還原酶與半胱氨酸結(jié)合hCE1CYP1A2，CYP2B6CYP2C19hCE2CYP3A4/5UDPGTN-dealkylationUDPGTCYP2B6，CYP2C9CYP2C19，CYP3A4/5CYP2B6，CYP2C9CYP2C19，CYP3A4/5替格瑞洛無需活化，不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響P2Y12受體抑制劑的主要代謝途徑GiorgiMA,e30替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)排泄：替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2

約為7小時(shí)活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)。替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)排泄：31三種P2Y12

受體抑制劑

藥理和藥代動(dòng)力學(xué)的比較WijnsW,etal.EurHeartJ.2010Oct;31(20):2501-55.MegaJL,etal.NEnglJMed.2009;360(4):354-362

MegaJL,etal.Circulation.2009;119(19):2553-2560

WallentinL.etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶類噻吩并吡啶類環(huán)戊基三唑嘧啶類P2Y12受體結(jié)合的可逆性不可逆不可逆可逆激活前體藥物受代謝限制前體藥物不受代謝限制活性藥物不受代謝限制起效時(shí)間*慢（2-4小時(shí)）快（30分鐘）快（30分鐘）作用持續(xù)時(shí)間3～10天5～10天3～4天擇期手術(shù)前停藥時(shí)間7天7天5天抗血小板作用變異性大小小三種P2Y12受體抑制劑

藥理和藥代動(dòng)力學(xué)的比較Wijns32特征阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛給藥頻率qdqdBid

生物利用度68%50%36%血漿半衰期15-30min8h7h（活性代謝）9h是否可逆否否是術(shù)前建議用藥時(shí)間0-5d7d3-5d圍手術(shù)期的停藥時(shí)間特征阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛給藥頻率qdqdBid生物利用雙嘧達(dá)莫--磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）藥理作用：抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。（1）通過抑制血小板內(nèi)磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷酸環(huán)化酶使cAMP濃度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板內(nèi)TXA2的生成。（2）此外它還可增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2的活性，亦可誘發(fā)血管內(nèi)膜釋放PGI2

以減少血小板聚集。（3）它還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。高濃度時(shí)（50mg/ml）可抑制血小板的釋放反應(yīng)。雙嘧達(dá)莫--磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達(dá)莫（dipyridamol34抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑作用靶點(diǎn)抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATP35雙嘧達(dá)莫：藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

口服后吸收迅速，血漿半衰期為2-3h，每次50-100mg，4次/d，如與ASA合用，劑量可減至100-200mg/d。無心臟血栓的腦缺血患者，建議合用小劑量ASA+緩釋雙嘧達(dá)莫（200mgbid）但不建議在缺血性心臟病患者聯(lián)合應(yīng)用。副作用為頭痛、頭暈、惡心和輕度胃腸不適，減量后可緩解。急性心肌梗死不宜使用。進(jìn)行腦卒中防備可降低腦卒中發(fā)作和病死率。雙嘧達(dá)莫：藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服后吸收迅速，血漿半衰期為2-336西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑：抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，它抑制血小板聚集和直接舒張血管。進(jìn)入可以使游離鈣更多地變成鈣的儲(chǔ)存顆粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板內(nèi)TXA2生成減少，使ADP和5HT釋放減少，從而使血小板的二次聚集量減少。磷酸二酯酶抑制劑--西洛他唑西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑：抑制PDE活性和37西洛他唑：藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)在吸收后6h內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用。它是一種可逆性血小板抑制劑，停藥后48h內(nèi)血小板凝集恢復(fù)到用藥前水平。它在肝臟中代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。該藥耐受性較好，不良反應(yīng)少，危險(xiǎn)性低。大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，服用100mg每日1-2次，有效率達(dá)76%-88%。用藥過程中可出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸等現(xiàn)象，這可能和西洛他唑的擴(kuò)張血管作用有關(guān)，大多為一過性的。西洛他唑：藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)在吸收后6h內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用。它是一種38抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑作用靶點(diǎn)抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATP39TXA2合成酶抑制劑--奧扎格雷奧扎格雷為血栓烷（TX）合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。TXA2合成酶抑制劑--奧扎格雷奧扎格雷為血栓烷（TX）合酶40抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑作用靶點(diǎn)抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATP41

1、能改善腦血栓急性期的運(yùn)動(dòng)障礙，改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙及改善腦缺血時(shí)能量代謝異常。對不同誘導(dǎo)劑所致血小板聚集均有抑制作用，對大鼠中腦動(dòng)脈阻塞引起的腦梗塞有預(yù)防作用。 2、本品對人血小板聚集的半數(shù)抑制濃度IC50較低，為4nM。用自身血注入蛛網(wǎng)膜下腔出血模型的試驗(yàn)表明，本品持續(xù)注入靜脈，具有抑制血中TXB2濃度及腦血管攣縮等作用。

3、現(xiàn)主要用于進(jìn)展性卒中奧扎格雷鈉奧扎格雷鈉42改善腦血栓癥(急性期)：每次40-80mg，溶解到適量的電解質(zhì)液或糖液中，并以每次2h持續(xù)靜脈滴注，每日2次，連續(xù)進(jìn)行1-2周。改善蛛網(wǎng)膜下出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮以及伴隨而產(chǎn)生的腦缺血癥狀：每天一次，每次用量80mg，并以24h持續(xù)靜脈滴注，連續(xù)用藥2周?？筛鶕?jù)年齡及癥狀適當(dāng)增減劑量。與其他抗血小板藥合用時(shí)，可減量。避免與含鈣液體(林格溶液等)混和注射以免發(fā)生混濁。

奧扎格雷鈉奧扎格雷鈉43MegaJL,etal.內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。Anyaspirin 65 23（P<.口服后吸收迅速，血漿半衰期為2-3h，每次50-100mg，4次/d，如與ASA合用，劑量可減至100-200mg/d。CYP2C19，CYP3A4/5ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DPM）又名潘生?。≒ersantin）TEG?反應(yīng)凝血的那些部分？替格瑞洛與P2Y12受體結(jié)合A：CYP2C19*22010Oct;31(20):2501-55.促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白減少）當(dāng)深部微出血患者存在明確抗栓治療指正時(shí)，從抗栓治療中獲益的可能性更高。總死亡+MI+卒中合并微出血似乎并不增加IS患者急性期“抗栓相關(guān)腦出血”以及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。thrombospondin雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）WallentinL.ASA與氯吡格雷用量？CV死亡+MI+卒中GPIIb/IIIa受體拮抗劑E：ABCB13435C>T奧扎格雷鈉不良反應(yīng)：血液：有出血的傾向。肝腎：偶有GOT、GPT、BUN升高。消化系統(tǒng)：偶有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、脹滿感。過敏反應(yīng)：偶見蕁麻疹、皮疹等，發(fā)生時(shí)停止給藥。循環(huán)系統(tǒng)：偶有室上心律不齊、血壓下降，發(fā)現(xiàn)時(shí)減量或終止給藥。其他：偶有頭痛、發(fā)燒、注射部位疼痛、休克及血小板減少等。嚴(yán)重不良反應(yīng)可出現(xiàn)出血性腦梗塞、硬膜外血腫、腦內(nèi)出血、消化道出血、皮下出血等。某些出血性疾病患者(如出血性腦梗死、硬膜外出血、顱內(nèi)出血或并發(fā)有原發(fā)性腦室內(nèi)出血的患者)禁用?；加心X梗死癥的患者禁用。對本品有過敏史的患者禁用。有出血傾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重癥高血壓患者、重癥糖尿病、血小板減少的患者慎用。與抗血小板劑、血栓溶解劑、抗凝血?jiǎng)┖嫌脮r(shí)應(yīng)慎用，并注意監(jiān)測調(diào)整用藥劑量。MegaJL,etal.奧扎格雷鈉不良反應(yīng)：血液：有44GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑GPⅡb／Ⅲa受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷GPⅡb／Ⅲa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體特導(dǎo)性的識(shí)別、結(jié)合位點(diǎn)。一旦血小板被激活，血小板表面的GPⅡb／Ⅲa受體形態(tài)發(fā)生變化，呈活化狀態(tài)，能夠和纖維蛋白原及vw因子等結(jié)合，使相鄰的血小板之間形成聯(lián)結(jié)，從而引發(fā)血小板的聚集臨床應(yīng)用：溶栓后復(fù)發(fā)的腦梗死臨床評價(jià)：直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，作用最強(qiáng)，最直接，最昂貴的抗血小板制劑。其抑制血小板聚集作用明顯，對防止血栓形成、溶栓治療、預(yù)防血管內(nèi)再閉塞有明顯治療作用。因其口服制劑出現(xiàn)較多副作用，現(xiàn)均為靜脈給藥。GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑GPⅡb／Ⅲa受體是血小板聚集的45抗血小板藥與臨床監(jiān)測_課件46血小板IIb/IIIa受體拮抗劑

單克隆抗體：ReoPro（abciximab阿昔單抗）肽類：KGD環(huán)肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班）血小板IIb/IIIa受體拮抗劑單克隆抗體：ReoPro47GPIIb/IIIa受體拮抗劑--替羅非班替羅非班（欣維寧）

4h內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.15μg/kg，可產(chǎn)生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制，血漿半衰期1.6h，停藥后1.5h血小板聚集恢復(fù)正常；

詳細(xì)用法為10μg/kg靜脈推注繼以0.15μg/(kg·min)靜脈滴注24-36h；GPIIb/IIIa受體拮抗劑--替羅非班替羅非班（欣維寧）48急性期抗血小板治療2014中國急性缺血性腦卒中診治指南

(1)不符合溶栓適應(yīng)證且無禁忌證的缺血性卒中患者：發(fā)病后：盡早給予口服阿司匹林150~300mg/d(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。急性期后：改為預(yù)防劑量50~325mgmg/d。(2)溶栓治療者：阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))。(3)不能耐受阿司匹林者：考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))。急性期抗血小板治療2014中國急性缺血性腦卒中診治指南49中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范（2016-5）中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范（2016-5）50中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范（2016-5）中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范（2016-5）51療程21天氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVSASA療程28個(gè)月療程18個(gè)月療程90天療程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASAVSASAFASTER2氯吡格雷+ASA聯(lián)用，早期短期聯(lián)用，可能獲益但是：必須強(qiáng)調(diào)的是低危出血風(fēng)險(xiǎn)病人！特別是小卒中/TIA這樣早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者！

急性期抗血小板治療雙聯(lián)抗血小板大型臨床試驗(yàn)ASA與氯吡格雷用量？療程21天氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷+ASAVS氯52雙重抗血小板治療增加上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)BMJ2006;333:726–732藥物阿司匹林單藥VKA單藥阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+VKA阿司匹林+雙嘧達(dá)莫OR（95%CI）調(diào)整OR（95%CI）以人口為基礎(chǔ)的安慰劑對照試驗(yàn)阿司匹林與氯比格雷合用的上消化道出血的相對風(fēng)險(xiǎn)是單用阿司匹林的4倍雙重抗血小板治療增加上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)BMJ2006;33353基于缺血性卒中的病因和發(fā)病機(jī)制的特異性治療缺血性卒中（Ischemic

Stroke)動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈粥樣硬化穿支閉塞阿司匹林他汀動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞雙重抗血小板強(qiáng)化他汀低灌注擴(kuò)容急診支架抗血小板栓子清除障礙擴(kuò)容、支架強(qiáng)化他汀雙重抗血小板混合型心源性?。⒀懿∑渌蛟虿幻鞑荒懿槊髟蚰軌蛟虿荒軞w類基于缺血性卒中的病因和發(fā)病機(jī)制的特異性治療缺血性卒中（Isc54西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑：抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，它抑制血小板聚集和直接舒張血管。CV死亡+MI+卒中500-1500mg 34 19進(jìn)入可以使游離鈣更多地變成鈣的儲(chǔ)存顆粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。A–激活劑F?抑制COX，阻礙AA演變成TXA2釋放ADP，5－羥色胺等臨床應(yīng)用：溶栓后復(fù)發(fā)的腦梗死雙聯(lián)抗血小板大型臨床試驗(yàn)2H起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天產(chǎn)生25%-30%抑制率，第3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)（40%-60%抑制率），停藥5天恢復(fù)1846年德國病理學(xué)家Virchow缺血性腦卒中的二級預(yù)防CV死亡+MI+卒中能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。500-1500mg 34 19缺血性腦卒中的一級預(yù)防中國腦血管病一級預(yù)防指南2015氯吡格雷+ASAVSASATEG?反應(yīng)凝血的那些部分？Circulation.患有腦梗死癥的患者禁用。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體特導(dǎo)性的識(shí)別、結(jié)合位點(diǎn)。缺血性腦卒中的一級預(yù)防中國腦血管病一級預(yù)防指南2015阿司匹林用于腦卒中一級預(yù)防西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑：抑制PDE活性和55缺血性腦卒中的一級預(yù)防中國腦血管病一級預(yù)防指南2015無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中的一級預(yù)防中國腦血管病一級預(yù)防指南2015無癥狀56缺血性腦卒中的二級預(yù)防中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014缺血性腦卒中的二級預(yù)防中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作57缺血性腦卒中的二級預(yù)防中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014缺血性腦卒中的二級預(yù)防中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作58缺血性腦卒中的二級預(yù)防中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014缺血性腦卒中的二級預(yù)防中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作59腦微出血患者的抗栓治療1.合并微出血似乎并不增加IS患者急性期“抗栓相關(guān)腦出血”以及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.長期接受抗血小板或抗凝治療時(shí)，“抗栓相關(guān)腦出血”風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

3.腦微出血的負(fù)荷是決定患者能否從長期抗栓治療中獲益的重要因素。

4.腦微出血患者能否長期從抗栓治療中獲益也與其病因有關(guān)（高血壓性小動(dòng)脈病變？腦淀粉樣血管??？）。

5.以腦葉為主的微出血在接受長期抗栓治療時(shí)可能面臨較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

6.當(dāng)深部微出血患者存在明確抗栓治療指正時(shí)，從抗栓治療中獲益的可能性更高。

7.多數(shù)情況下，腦微出血還不足以作為改變抗栓治療策略的依據(jù)。腦微出血患者的抗栓治療1.合并微出血似乎并不增加IS60伴有消化道出血或潰瘍病史消化道出血風(fēng)險(xiǎn)評估伴有消化道出血或潰瘍病史消化道出血風(fēng)險(xiǎn)評估61循證醫(yī)學(xué)與個(gè)體化哪些人受益？哪些人受害？基因檢測應(yīng)運(yùn)而生循證醫(yī)學(xué)與個(gè)體化哪些人受益？基因檢測應(yīng)運(yùn)而生62氯吡格雷中間代謝產(chǎn)物2-氧氯吡格雷對氧磷酶1羧酸酯酶1活性代謝產(chǎn)物氯吡格雷中間代謝產(chǎn)物對氧磷酶1羧酸酯酶1活性代謝產(chǎn)物63氯吡格雷檢測位點(diǎn)：A：CYP2C19*2B：CYP2C19*3C：CYP2C19*17機(jī)制：a.CYP2C19及PON1酶活性影響氯吡格雷活化；b.ABCB13435C>T影響P-gp表達(dá)，進(jìn)而影響氯吡格雷轉(zhuǎn)運(yùn)檢測指征：初次用藥前；反復(fù)出現(xiàn)血栓事件(Genetictestingrecommended)結(jié)果解讀：根據(jù)基因型制定抗血小板治療方案可選項(xiàng)：D：PON1Q192RE：ABCB13435C>T氯吡格雷檢測位點(diǎn)：可選項(xiàng)：64基因檢測的問題基因突變效果一定差？基因正常效果一定好？如何更好評判藥物對血小板聚集的抑制程度基因檢測的問題基因突變效果一定差？65P2Y12受體抑制劑發(fā)展史PlateletMapping

血小板圖檢測

圖形NEnglJMed.GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板大型臨床試驗(yàn)胃腸道潰瘍（6％-31％）CYP2C19，CYP3A4/5JAtherosclerThromb.無心臟血栓的腦缺血患者，建議合用小劑量ASA+緩釋雙嘧達(dá)莫（200mgbid）但不建議在缺血性心臟病患者聯(lián)合應(yīng)用。大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，服用100mg每日1-2次，有效率達(dá)76%-88%。有出血傾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重癥高血壓患者、重癥糖尿病、血小板減少的患者慎用。2011;18(6):431-42.消化系統(tǒng)：偶有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、脹滿感。雙聯(lián)抗血小板大型臨床試驗(yàn)WallentinL,etal.抑制COX，阻礙AA演變成TXA2中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范（2016-5）thrombospondin雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DPM）又名潘生?。≒ersantin）女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱前體藥：85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，肝功能不良者藥效減低。彈力圖儀如何工作測試杯震動(dòng)杯蓋和懸垂絲附著在一起e血塊使杯子和蓋耦合在一起杯蓋的運(yùn)動(dòng)就是反應(yīng)血塊的強(qiáng)度系統(tǒng)將檢測到凝血開始到纖溶原始的物理信息進(jìn)行分析P2Y12受體抑制劑發(fā)展史彈力圖儀如何工作測試杯震動(dòng)66血小板聚集功能凝血因子纖維蛋白原纖維蛋白溶解TEG?反應(yīng)凝血的那些部分？時(shí)間(min)探針旋轉(zhuǎn)振幅(mm)以高嶺土樣本為例血小板聚集功能凝血因子纖維蛋白原纖維蛋白溶解TEG?反應(yīng)凝67R凝血時(shí)間IIa生成的纖維蛋白形成凝血旁路參數(shù)r凝血狀況凝血成分低凝高凝-R(min)ˉR(min)

K(min)ˉ

a(deg)ˉK(min)-a(deg)ˉMA-MA血塊穩(wěn)定性血塊強(qiáng)度的減弱纖維溶解血塊速率纖維蛋白X-聯(lián)結(jié)纖維蛋白血小板凝血旁路血小板Ka最大血塊強(qiáng)度（血小板–纖維蛋白原)相互作用血小板(~80%)纖維蛋白原(~20%)MA30minLY30EPLLY30>7.5%EPL>15%N/ACI功能紊亂4-8min47°-74°1-4min55-73mm-3.0–3.00-8%0-15%R凝血時(shí)間IIa生成的纖維蛋白形成凝血旁路參數(shù)r凝血狀況凝68急性期后：改為預(yù)防劑量50~325mgmg/d。血小板圖檢測

計(jì)算公式GPIIb/IIIa受體拮抗劑(2)溶栓治療者：阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))。VonWillebrand因子、膠原磷酸二酯酶抑制劑--西洛他唑負(fù)荷量300mg在3h內(nèi)達(dá)到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg負(fù)荷劑量，然后每日75mg，至少1個(gè)月，可持續(xù)9個(gè)月。氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛釋放ADP，5－羥色胺等抑制COX，阻礙AA演變成TXA2無病變，Mallory-Weiss綜合征Rockall評分系統(tǒng)分級Anyaspirin 65 23（P<.GPIIb/IIIa受體拮抗劑缺血性腦卒中的二級預(yù)防循環(huán)血小板的功能恢復(fù)更快急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危險(xiǎn)性評分系統(tǒng)檢測指征：初次用藥前；JAtherosclerThromb.雙重抗血小板治療增加上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)血栓彈力圖----獨(dú)特的診斷功能正常圖形正常范圍急性期后：改為預(yù)防劑量50~325mgmg/d。正常圖形正常69血小板圖檢測(PlateletMapping?)分別判斷使用不同抗血小板藥物后病人的藥物療效Aspirin阿司匹林，Clopidogrel(Plavix)波立維，Dipyridamol(Persantine)潘生丁，GPIIb/IIIa抑制劑

(ReoPro,Aggrastat,Integrilin)等血栓事件分層使用過抗血小板藥物的出血原因是否存在高凝血因子活性或高纖維蛋白原活性血小板圖檢測(PlateletMapping?)70血樣本的組成XIIIXIIIa可溶性纖維單體血小板聚集(GPIIb/IIIa+纖維蛋白原)強(qiáng)的血小板-纖維蛋白網(wǎng)纖維蛋白網(wǎng)弱的血小板血塊弱纖維蛋白血塊血小板聚集+纖維蛋白網(wǎng)血塊發(fā)展血小板被激活纖維蛋白原靜止的血小板凝血酶凝血因子/旁路血樣本的組成XIIIXIIIa可溶性纖維血小板聚集強(qiáng)的血小板71PlateletMapping?

檢測示意圖A–激活劑F?ADP–ADP激活劑AA–AA激活劑CKAADPAAMATHROMBINMAFIBRINMAADPMAAACaCl2枸櫞酸化血樣肝素化血樣KaolinPlateletMapping?檢測示意圖A–72PlateletMapping

血小板圖檢測

圖形KHADPAKHADPAMAKHMAADPMAAPlateletMapping

血小板圖檢測

圖形KHADP73血小板圖檢測

計(jì)算公式%Inhibition=100-%Aggregation=100%-%InhibitionMApi–MAfMAt-MAfX100%MApi

MAADPorMAAA(ADPorAA激活的血小板強(qiáng)度）MAfMAfibrin(只有纖維蛋白的MA值)MAtMAthrombinorMAK(最大血小板強(qiáng)度）血小板圖檢測

計(jì)算公式%Inhibition=10074PlateletMapping

血小板圖檢測

結(jié)果%Inhibition:21.5PlateletMapping

血小板圖檢測

結(jié)果%Inh75血小板圖藥物檢測分類AA%抑制率:Aspirin阿斯匹林ADP%抑制率：Clopidogrel(Plavix)波立維Dipyridamol(Persantine)潘生丁GPIIb/IIIa抑制劑(ReoPro,Aggrastat,Integrilin)血小板圖藥物檢測分類AA%抑制率:76PlateletMapping?結(jié)果

使用藥物后

程度抑制率（AA%或ADP%)不敏感<20%起效>50%較好抑制>75%PlateletMapping?結(jié)果

使用藥物后程度抑制率（77TEG的缺點(diǎn)技術(shù)落后準(zhǔn)確率低對送樣時(shí)間有嚴(yán)格要求其他檢測TEG的缺點(diǎn)技術(shù)落后78抗血小板藥與臨床監(jiān)測_課件79抗血小板藥與臨床監(jiān)測_課件80抗血小板藥與臨床監(jiān)測_課件81謝謝謝謝820.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）阿司匹林用量0.51.01.52.0500-1500mg 34 83氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特性前體藥：85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，肝功能不良者藥效減低。半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活。2H起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天產(chǎn)生25%-30%抑制率，第3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)（40%-60%抑制率），停藥5天恢復(fù)負(fù)荷量300mg在3h內(nèi)達(dá)到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg負(fù)荷劑量，然后每日75mg，至少1個(gè)月，可持續(xù)9個(gè)月。女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特性前體藥：85%在腸道被脂酶水解滅活，84P2Y12受體抑制劑發(fā)展史19911997普拉格雷替格瑞洛20112009噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.P2Y12受體抑制劑發(fā)展史19911997普拉格雷替格瑞洛285ADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo)替格瑞洛結(jié)合在ADP囊袋旁ADP可逆性的與受體結(jié)合，但沒有構(gòu)象改變或信號傳導(dǎo)分離后受體完好無損替格瑞洛與P2Y12受體結(jié)合可逆結(jié)合血漿濃度反映抑制水平比氯吡格雷更快失效循環(huán)血小板的功能恢復(fù)更快ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并86替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（＞99%）。代謝：主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評估其亦有活性。替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)分布：87三種P2Y12

受體抑制劑

藥理和藥代動(dòng)力學(xué)的比較WijnsW,etal.EurHeartJ.2010Oct;31(20):2501-55.MegaJL,etal.NEnglJMed.2009;360(4):354-362

MegaJL,etal.Circulation.2009;119(19):2553-2560

WallentinL.etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶類噻吩并吡啶類環(huán)戊基三唑嘧啶類P2Y12受體結(jié)合的可逆性不可逆不可逆可逆激活前體藥物受代謝限制前體藥物不受代謝限制活性藥物不受代謝限制起效時(shí)間*慢（2-4小時(shí)）快（30分鐘）快（30分鐘）作用持續(xù)時(shí)間3～10天5～10天3～4天擇期手術(shù)前停藥時(shí)間7天7天5天抗血小板作用變異性大小小三種P2Y12受體抑制劑

藥理和藥代動(dòng)力學(xué)的比較Wijns882-Oxo–氯吡格雷CYP2C19，CYP3A4/5替格瑞洛的

HR(95%CI)中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范（2016-5）ASA與氯吡格雷用量？血小板ADP受體拮抗劑患有腦梗死癥的患者禁用。3Anyaspirin 65 23（P<.能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。CV死亡+MI+卒中MegaJL,etal.15μg/kg，可產(chǎn)生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制，血漿半衰期1.PlateletMapping

血小板圖檢測

結(jié)果1、能改善腦血栓急性期的運(yùn)動(dòng)障礙，改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙及改善腦缺血時(shí)能量代謝異常。缺血性腦卒中的一級預(yù)防對本品有過敏史的患者禁用。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作血栓素A2（TXA2）合成酶抑制劑2010Oct;31(20):2501-55.西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑：抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，它抑制血小板聚集和直接舒張血管。進(jìn)入可以使游離鈣更多地變成鈣的儲(chǔ)存顆粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板內(nèi)TXA2生成減少，使ADP和5HT釋放減少，從而使血小板的二次聚集量減少。磷酸二酯酶抑制劑--西洛他唑2-Oxo–氯吡格雷西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑89TXA2合成酶抑制劑--奧扎格雷奧扎格雷為血栓烷（TX）合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。TXA2合成酶抑制劑--奧扎格雷奧扎格雷為血栓烷（TX）合酶90抗血小板藥物及臨床監(jiān)測2017-10抗血小板藥物及臨床監(jiān)測2017-1091血管壁損傷血液理化性質(zhì)改變血流異常血栓形成因素血栓形成機(jī)制機(jī)械、化學(xué)、免疫因素、感染等血小板凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)血液流變學(xué)1846年德國病理學(xué)家Virchow血管壁損傷血液理化性質(zhì)改變血流異常血栓形成因素血栓形成機(jī)制機(jī)92血管壁改變促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白減少）血栓動(dòng)脈粥樣硬化血管痙攣血管內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能障礙高血壓ET/NO

血管壁改變促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白93血液成分改變高纖維蛋白原血癥吸煙、感染血液的可溶性成分（即纖維蛋白原）被激活的血小板血液的細(xì)胞成分（即血小板）血液成分血栓血液成分改變高纖維蛋白原血癥吸煙、感染血液的可溶性成分被激活94血流改變血液粘稠、緩慢、渦流形成高脂血癥高粘血癥脂質(zhì)代謝紊亂血流經(jīng)靜脈瓣后形成渦流血小板粘集形成血栓的頭部血小板粘集形成珊瑚狀的小梁小梁間纖維素網(wǎng)羅大量的紅細(xì)胞，形成混合血栓的體部局部血流停滯形成血栓的尾部血流改變血液粘稠、緩慢、渦流形成高脂血癥高粘血癥脂質(zhì)代謝紊亂95纖維蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核膠原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羥色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配體thrombospondin組織生長因子β血小板粘附血小板聚集血小板釋放、分泌血小板凝塊血小板的生理功能纖維蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核膠原Gpla/96血栓形成機(jī)制斑塊破裂血管壁受損血小板激活纖維蛋白原結(jié)合血栓纖溶VonWillebrand因子、膠原血小板粘附GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

白血栓途徑紅血栓途徑ADPTXA2凝血酶（Ⅱa）ADP受體抑制劑阿司匹林組織因子/Ⅶa因子復(fù)合物血小板聚集Ⅹa纖維蛋白原纖維蛋白低分子肝素普通肝素戊糖比伐盧定血栓形成機(jī)制斑塊破裂血小板激活血栓纖溶VonWillebr97循環(huán)血小板的功能恢復(fù)更快出血嚴(yán)重度與預(yù)后的判斷thrombospondin有出血傾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重癥高血壓患者、重癥糖尿病、血小板減少的患者慎用。<200mg2.WijnsW,etal.500-1500mg 34 192、能夠減弱其他激活劑（膠原和凝血酶等）通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。釋放ADP，5－羥色胺等替格瑞洛的

HR(95%CI)4h內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.VonWillebrand因子、膠原血小板GPⅡb/ⅢaGPIIb/IIIa受體拮抗劑胃腸道潰瘍（6％-31％）thrombospondinCV死亡+MI+卒中thrombospondin女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活。血管內(nèi)皮損傷激活內(nèi)源性ADP釋放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纖維蛋白原血小板聚集粘附于內(nèi)皮下膠原纖維VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）纖維蛋白受體血小板凝血酶系統(tǒng)血管收縮內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素血栓形成阿司匹林(—)潘生丁(—)力抗栓Ⅱb/Ⅲa(—)阿司匹林(—)循環(huán)血小板的功能恢復(fù)更快血管內(nèi)皮損傷激活內(nèi)源性ADPTXA298抗血小板藥物發(fā)展抗血小板藥物發(fā)展99抗血小板藥物種類影響cAMP代謝制劑磷酸二酯酶（PGE）抑制劑雙嘧達(dá)莫、西洛他唑腺苷酸環(huán)化酶（AC）激動(dòng)劑前列腺素E1、前列環(huán)素（PGI2）抑制血小板花生四烯酸（AA）代謝環(huán)氧化酶（COX）抑制劑阿司匹林、磺吡酮血栓素A2（TXA2）合成酶抑制劑奧扎格雷血小板膜受體拮抗劑血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班凝血酶抑制劑抑制凝血II因子其他類抑制5-HT的再攝取SSRI、前列腺素E1、氯貝丁酯抗血小板藥物種類磷酸二酯酶（PGE）抑制劑雙嘧達(dá)莫、西洛他唑100抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑作用靶點(diǎn)抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATP101作用機(jī)制：1.抑制COX，阻礙AA演變成TXA22.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放臨床評價(jià)：1.最經(jīng)濟(jì)、應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑2.抗血小板作用相對較弱，胃腸道副作用阿司匹林阿司匹林102阿司匹林1、阿司匹林口服約30-40分鐘達(dá)峰（阿司匹林和水楊酸分別為10-20分鐘和0.3-2小時(shí)），1h出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，2、腸溶制劑需3-4h達(dá)峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若為達(dá)到速效，而且在用腸溶片時(shí)，應(yīng)嚼碎服用。3、早晨服藥與晚間服藥（PGI2VSHP）尚存爭論，但均應(yīng)飯前服。4、清除半衰期可從低劑量的2-3小時(shí)到高劑量的15小時(shí)5、抗血小板作用可持續(xù)7d，（血小板平均生存期7-10d，循環(huán)的血小板每日更新約10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢復(fù)正常。6、ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板產(chǎn)生，而當(dāng)新的血小板占到整體的10%時(shí)，血小板功能即可恢復(fù)正常，所以ASA需每日持續(xù)服用。阿司匹林1、阿司匹林口服約30-40分鐘達(dá)峰（阿司匹林和水楊1030.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）阿司匹林用量0.51.01.52.0500-1500mg 34 104低劑量阿司匹林的患者前12個(gè)月內(nèi)胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率最高可聯(lián)合應(yīng)用抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑，此后應(yīng)注意隨訪，按需服用。潰瘍出血，潛血陽性，暫停服用至潰瘍愈合。潰瘍治愈8周后可恢復(fù)抗血小板治療。同時(shí)加用抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑。阿司匹林用量與出血關(guān)系低劑量阿司匹林的患者前12個(gè)月內(nèi)胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率最高阿105阿司匹林潰瘍的機(jī)理抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護(hù)作用胃粘膜損傷直接毒性作用在胃粘膜堆積阿司匹林緩慢釋放阿司匹林潰瘍的機(jī)理抑制PGE2合成粘膜供血胃粘膜胃粘膜損106替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。vanGiezenJJetal.AR-C124910XX上消化道血液潴留，黏附血凝塊，血管顯露或噴血半衰期6-8h，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活。MegaJL,etal.由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強(qiáng)而持久，通常停藥后仍持續(xù)7-10天。A–激活劑F?32014中國急性缺血性腦卒中診治指南西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑：抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，它抑制血小板聚集和直接舒張血管。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體特導(dǎo)性的識(shí)別、結(jié)合位點(diǎn)?；加心X梗死癥的患者禁用。AA–AA激活劑CV死亡+MI+卒中阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非