合成生物學(xué)行業(yè)深度研究：合成生物學(xué)創(chuàng)造美好生活

合成生物學(xué)行業(yè)深度研究：合成生物學(xué)創(chuàng)造美好生活一、合成生物學(xué)顛覆傳統(tǒng)，萬(wàn)億增量市場(chǎng)未來(lái)可期（一）顛覆性前沿技術(shù)，創(chuàng)造美好生活合成生物學(xué)誕生于21世紀(jì)初，是生物學(xué)、工程學(xué)、化學(xué)和信息技術(shù)等相互交叉融合的新興領(lǐng)域。合成生物學(xué)利用基因組測(cè)序、生物工程、化學(xué)合成和計(jì)算機(jī)模擬等技術(shù)進(jìn)行生命設(shè)計(jì)與合成再造，突破原有生物系統(tǒng)的限制，創(chuàng)造出更加符合產(chǎn)業(yè)化的新型生物系統(tǒng)，應(yīng)用于醫(yī)藥、能源、化工、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等多個(gè)領(lǐng)域，集低碳、可持續(xù)、低成本等多優(yōu)勢(shì)于一體。作為生物制造產(chǎn)業(yè)的核心技術(shù)，合成生物學(xué)被多個(gè)國(guó)家認(rèn)為是顛覆性前沿技術(shù)，MIT出版的《TechnologyReview》在2004年將其選為將改變世界的十大技術(shù)之一，《Science》2010年將其位列為十大科學(xué)突破第2名，合成生物學(xué)也被稱為是繼DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)所催生的分子生物學(xué)革命和人類基因組計(jì)劃實(shí)施所催生的基因組學(xué)革命之后的第三次生物技術(shù)革命。與傳統(tǒng)發(fā)酵使用特定的菌種或酶技術(shù)相比，合成生物學(xué)應(yīng)用“基因編輯技術(shù)”定向改造基因，進(jìn)而定向創(chuàng)造工業(yè)菌種或酶。根據(jù)華恒生物與凱賽生物招股書內(nèi)容，借助合成生物學(xué)生產(chǎn)產(chǎn)品的重要環(huán)節(jié)分別為基因工程、構(gòu)建高效工程菌、代謝調(diào)控、發(fā)酵工程放大合成、分離純化、應(yīng)用開(kāi)發(fā)。其中，基因工程、構(gòu)建高效工程菌便是實(shí)現(xiàn)工業(yè)菌種創(chuàng)制的核心。CBInsights根據(jù)所處環(huán)節(jié)不同將合成生物學(xué)相關(guān)公司分為基礎(chǔ)層與應(yīng)用層兩類，其中基礎(chǔ)層主要為技術(shù)平臺(tái)導(dǎo)向型：提供DNA和RNA的測(cè)序合成服務(wù)、軟件服務(wù)以及生物體設(shè)計(jì)與自動(dòng)化平臺(tái)；應(yīng)用層主要為產(chǎn)品導(dǎo)向型：通過(guò)構(gòu)建好的高效工程菌以及代謝調(diào)控得到的工藝方案，進(jìn)行工程放大合成，生產(chǎn)出醫(yī)藥、食品飲料、化工品、消費(fèi)品等產(chǎn)品。（二）政策推動(dòng)+技術(shù)進(jìn)步，產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程加速政策端：合成生物學(xué)作為現(xiàn)代生物前沿技術(shù)，已經(jīng)成為各國(guó)必爭(zhēng)的技術(shù)高地，各政府政策頻出以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。世界經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）2014年發(fā)布

《合成生物學(xué)政策新議題》認(rèn)為合成生物學(xué)領(lǐng)域前景廣闊，建議各國(guó)政府把握機(jī)遇：

美國(guó)早在2006年便成立合成生物學(xué)工程研究中心，美國(guó)白宮、國(guó)會(huì)、國(guó)防部、科學(xué)院、科學(xué)基金會(huì)等均發(fā)布過(guò)相關(guān)政策支持合成生物學(xué)發(fā)展；歐盟、德國(guó)、英國(guó)、日本等發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體也陸續(xù)發(fā)布政策，其中歐盟《戰(zhàn)略創(chuàng)新與研究議程2030》提出“2050年循環(huán)生物社會(huì)”；中國(guó)“973”、“863”等國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃也建立了合成生物學(xué)專項(xiàng)，2022年5月，國(guó)家發(fā)改委印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，提出在醫(yī)療健康、食品消費(fèi)、綠色低碳、生物安全等重點(diǎn)領(lǐng)域發(fā)展生物經(jīng)濟(jì)，十四五期間生物經(jīng)濟(jì)成為推動(dòng)高質(zhì)量發(fā)展的強(qiáng)勁動(dòng)力。技術(shù)端：基因檢測(cè)技術(shù)、編輯技術(shù)飛速發(fā)展。以合成生物學(xué)最基礎(chǔ)的基因測(cè)序?yàn)槔?，過(guò)去20年基因測(cè)序的效率大幅提升、成本大幅降低，為合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)造了良好的發(fā)展基礎(chǔ)。第二代測(cè)序技術(shù)發(fā)展出來(lái)之后，基因測(cè)序成本開(kāi)始實(shí)現(xiàn)斷崖式下降，即超摩爾定律現(xiàn)象。對(duì)于基因編輯，科學(xué)家們手中的工具也越來(lái)越多，比如2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者德國(guó)馬克斯·普朗克病原學(xué)研究所的EmmanuelleCharpentier博士以及美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的JenniferA.Doudna博士在基因編輯領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的CRISPR/Cas9基因剪刀。現(xiàn)階段合成生物學(xué)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展逐漸由科研探索驅(qū)動(dòng)開(kāi)始轉(zhuǎn)為工程能力驅(qū)動(dòng)，賦能傳統(tǒng)行業(yè)，提供高質(zhì)量解決方案。目前，通過(guò)合成生物制造已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了一批醫(yī)藥、大宗發(fā)酵產(chǎn)品、可再生化學(xué)與聚合材料、精細(xì)化工品、天然產(chǎn)物、未來(lái)農(nóng)產(chǎn)品等重大產(chǎn)品的生物制造，甲醇、甲酸以及二氧化碳等一碳原料利用方面也不斷取得進(jìn)展。（三）增量市場(chǎng)廣闊，投融資規(guī)模創(chuàng)新高合成生物學(xué)行業(yè)長(zhǎng)期將成長(zhǎng)為萬(wàn)億增量市場(chǎng)。據(jù)CBInsights數(shù)據(jù)，2019年全球生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了53億美元，預(yù)計(jì)到2024的CAGR為28.8%，將達(dá)到189億美元。據(jù)全球管理咨詢公司McKinsey發(fā)布的報(bào)告《TheBioRevolution》，原則上全球60%的產(chǎn)品可以采用生物法進(jìn)行生產(chǎn)，到2030-2040年合成生物學(xué)每年可以產(chǎn)生約2-4萬(wàn)億美元的直接經(jīng)濟(jì)影響。據(jù)Cefic數(shù)據(jù)和OECD預(yù)測(cè)，2020年全球化工品銷售額為34710億歐元，在未來(lái)的10年，全球至少有20%的石化產(chǎn)品可由生物基產(chǎn)品替代。2021年合成生物學(xué)初創(chuàng)公司融資數(shù)量、融資金額高速增長(zhǎng)創(chuàng)2017年以來(lái)新高。合成生物技術(shù)作為“第三次生物科技革命”的重要載體，產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展迅速、市場(chǎng)規(guī)模的持續(xù)擴(kuò)大，資本看好、投融資旺盛。據(jù)Synbiobeta數(shù)據(jù)，2021全年合成生物學(xué)初創(chuàng)公司共吸引近180億美元融資，同比增長(zhǎng)超過(guò)130%，與2009-2020年融資總額之和接近，公司分布在農(nóng)業(yè)、化工、食品營(yíng)養(yǎng)、材料、醫(yī)藥健康等領(lǐng)域。除初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量和風(fēng)險(xiǎn)投資不斷創(chuàng)新高外，傳統(tǒng)化工與醫(yī)藥巨頭也爭(zhēng)相在合成生物學(xué)領(lǐng)域布局。作為未來(lái)可以為傳統(tǒng)行業(yè)賦能的合成生物學(xué)，傳統(tǒng)化工（如巴斯夫、贏創(chuàng)）、醫(yī)藥（如拜耳、默克）、能源（如埃克森美孚）等行業(yè)巨頭也在不斷加大對(duì)生物科技的研發(fā)投入，此外還開(kāi)展了大量收購(gòu)與合作，所涉及領(lǐng)域包括底層技術(shù)平臺(tái)、醫(yī)藥、材料、農(nóng)藥、化妝品等。二、多優(yōu)勢(shì)加持，合成生物學(xué)競(jìng)爭(zhēng)力凸顯（一）碳中和：多種生物基化工品減排超60%碳中和大勢(shì)下綠色低碳技術(shù)迎巨大發(fā)展機(jī)遇?！堵?lián)合國(guó)氣候變化框架公約》（UNFCCC）簽訂至今，全球已經(jīng)有歐盟、中國(guó)、美國(guó)、日本、印度、俄羅斯等50多個(gè)國(guó)家相繼宣布在2050-2060年前后實(shí)現(xiàn)碳中和的目標(biāo)，與此同時(shí)還有近100個(gè)國(guó)家正在研究制定各自的碳中和目標(biāo)。碳排放權(quán)交易、碳關(guān)稅政策逐步完善，生物基產(chǎn)品的碳稅成本優(yōu)勢(shì)顯著。根據(jù)世界經(jīng)濟(jì)論壇，碳稅能夠反映碳的社會(huì)成本，被視為限制碳排放的重要政策工具——高碳排放的商品，碳稅抬高了其價(jià)格，進(jìn)而減少了消費(fèi)者對(duì)它們的需求；現(xiàn)階段碳稅的形式主要以碳排放權(quán)交易的形式體現(xiàn)，以歐盟為例，歐盟碳排放交易原則是“CapandTrade”，即首先向重點(diǎn)排放企業(yè)發(fā)放碳排放配額，配額的盈余企業(yè)與短缺單位之間可進(jìn)行交易。2021年7月，歐盟委員會(huì)通過(guò)了碳邊境調(diào)節(jié)機(jī)制提案（CBAM），低碳稅地區(qū)生產(chǎn)的貨物須在進(jìn)口時(shí)按歐盟碳稅的價(jià)格補(bǔ)足碳稅，2023年起在鋼鐵、水泥、化肥、鋁和發(fā)電行業(yè)率先實(shí)施，完整的CBAM將于2026年生效；碳邊境稅的實(shí)施消除了碳稅不同地區(qū)的差異。生物基產(chǎn)品減碳效果顯著，若以石化基產(chǎn)品碳排放為基礎(chǔ)，生物基產(chǎn)品減排的二氧化碳所產(chǎn)生的盈余碳排放權(quán)進(jìn)行交易（數(shù)據(jù)使用ACS文獻(xiàn)中的中性測(cè)算50%轉(zhuǎn)化率條件下的碳排放量），則生物基產(chǎn)品具備顯著的碳稅成本優(yōu)勢(shì)，取北京碳排放權(quán)價(jià)格80元/噸，生物基化工碳稅收益占產(chǎn)品價(jià)格比例最高達(dá)到8%，取歐盟碳排放權(quán)價(jià)格500元/噸，生物基化工碳稅收益占產(chǎn)品價(jià)格比例最高達(dá)到51%。（二）可持續(xù)：原料可持續(xù)、產(chǎn)品環(huán)境友好合成生物學(xué)技術(shù)在原料可持續(xù)、產(chǎn)品環(huán)境友好兩方面助力全球經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展。石化基化工品及材料在可持續(xù)性上面臨兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：其一，原料不可持續(xù)，石油、煤、天然氣為不可再生資源；其二，產(chǎn)品環(huán)境不友好，聚烯烴、聚酯、尼龍等石化基聚合物在被大量使用的同時(shí)難以被自然降解進(jìn)入環(huán)境循環(huán)體系，塑料污染問(wèn)題亟待解決。合成生物學(xué)技術(shù)有望解決上述問(wèn)題，在原料方面，合成生物學(xué)采用可再生的生物質(zhì)為原料；在產(chǎn)品方面，合成生物學(xué)生產(chǎn)過(guò)程為生物循環(huán)系統(tǒng)，因此產(chǎn)品與自然環(huán)境往往具備較好相容性。生物基產(chǎn)品PLA、MGDA環(huán)境友好，符合可持續(xù)發(fā)展理念。全生物基塑料聚乳酸（PLA）是一種熱塑性聚合物，其組成單體是乳酸，是糖經(jīng)無(wú)氧發(fā)酵后的產(chǎn)物，也是酸奶和泡菜的酸味來(lái)源；聚乳酸的力學(xué)性質(zhì)與聚乙烯、聚丙烯相似，可被加工為吸管等塑料件，使用后可被微生物分解為水和二氧化碳回歸自然?；诤铣缮飳W(xué)的新一代環(huán)保離子螯合劑MGDA（甲基甘氨酸-N,N-二乙酸三鈉鹽）是2010年由巴斯夫開(kāi)發(fā)的洗滌劑產(chǎn)品，以丙氨酸為主要原料生產(chǎn)，原料可持續(xù)且容易生物降解，相較于傳統(tǒng)含磷螯合劑（水質(zhì)富營(yíng)養(yǎng)化，多國(guó)開(kāi)始禁用）、NTA（氮川三乙酸，含有潛在的致癌物質(zhì)，已被多個(gè)國(guó)家洗滌劑禁用）、EDTA（乙二胺四乙酸，難以在常規(guī)的污水廠中被凈化）環(huán)保優(yōu)勢(shì)明顯?？沙掷m(xù)產(chǎn)品價(jià)格高于普通產(chǎn)品，但仍有相當(dāng)一部分消費(fèi)者愿意支付溢價(jià)。據(jù)Ernst&Young2021年發(fā)布的美國(guó)未來(lái)消費(fèi)者指數(shù)，可持續(xù)產(chǎn)品的價(jià)格相較傳統(tǒng)產(chǎn)品溢價(jià)約39%，消費(fèi)者中有30%目前已經(jīng)在購(gòu)買可持續(xù)產(chǎn)品，還有31%計(jì)劃在未來(lái)12個(gè)月內(nèi)增加對(duì)可持續(xù)產(chǎn)品的購(gòu)買；此外消費(fèi)者可持續(xù)偏好推動(dòng)購(gòu)買決策的調(diào)查中，有接近一半會(huì)在消費(fèi)產(chǎn)品時(shí)關(guān)注產(chǎn)品的環(huán)境影響、可回收性等可持續(xù)指標(biāo)。（三）低成本：輕資產(chǎn)、低能耗、高選擇性合成生物學(xué)的低成本優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在輕資產(chǎn)、低能耗以及高選擇性三個(gè)領(lǐng)域：1.輕資產(chǎn)：生物合成條件相較化工合成溫和，設(shè)備要求較為簡(jiǎn)單，裝置投資額較低；

生物合成條件相似，設(shè)備具備同一性，進(jìn)一步強(qiáng)化輕資產(chǎn)優(yōu)勢(shì)生物合成過(guò)程一般需模擬細(xì)胞或酶所需的生存條件，此類條件與生命體內(nèi)條件相類似，環(huán)境較為溫和：pH通常為中性或弱酸弱堿，溫度在常溫附近，通常不需換熱；

壓力為常壓或略加壓；輔酶氧化還原對(duì)，溫和氧化還原?；ず铣梢髼l件較為苛刻：pH為強(qiáng)酸強(qiáng)堿；溫度為高溫，通常需換熱；壓力通常為中高壓；氧化還原需使用強(qiáng)氧化還原劑。因此化工合成高溫高壓、強(qiáng)酸強(qiáng)堿的條件對(duì)化工裝置的要求更高，生物合成中發(fā)酵罐的投資額較低。除此外，生物合成多數(shù)合成過(guò)程在生物體內(nèi)進(jìn)行，而化工合成需“反應(yīng)器-分離裝置”不斷重復(fù)完成多步反應(yīng)，裝置數(shù)量上多于生物合成。單位合成裝置價(jià)格低、合成裝置數(shù)量少使得生物合成具備輕資產(chǎn)優(yōu)勢(shì)。合成生物學(xué)方法合成VE相較傳統(tǒng)化工合成單噸投資額降低71%。武漢大學(xué)藥學(xué)院與能特科技合作完成的維生素E合成工藝，創(chuàng)造性采用微生物發(fā)酵合成的法尼烯為中間體來(lái)合成維生素E前體——異植物醇，進(jìn)而合成維生素E，顛覆了傳統(tǒng)的的化學(xué)全合成技術(shù)。根據(jù)荊州政府及中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過(guò)程研究所數(shù)據(jù)，相較于傳統(tǒng)的化學(xué)全合成技術(shù)，半生物法VE側(cè)鏈異植物醇合成由11步縮短至3步，生產(chǎn)過(guò)程可減少60%的碳排放，單噸投資額為3.05萬(wàn)元/噸，相較國(guó)內(nèi)維生素龍頭A的10.5萬(wàn)元/噸降低71%，以15年折舊期、殘值率5%測(cè)算，單噸折舊成本優(yōu)勢(shì)為4718元/噸。生物合成條件相似，設(shè)備具備同一性。化工合成中不同的反應(yīng)過(guò)程，合成設(shè)備天差地別，如苯胺合成過(guò)程中的硝化裝置與加氫裝置；而生物合成過(guò)程反應(yīng)條件具相似性，設(shè)備具有同一性，即同一生產(chǎn)線可生產(chǎn)不同產(chǎn)品。根據(jù)華恒生物招股說(shuō)明書，公司募投2.5萬(wàn)噸交替生產(chǎn)丙氨酸、纈氨酸項(xiàng)目，在原有發(fā)酵法L-丙氨酸平臺(tái)技術(shù)基礎(chǔ)之上，布局發(fā)酵法生產(chǎn)L-纈氨酸產(chǎn)品。投產(chǎn)后，將新增L-丙氨酸產(chǎn)能1.5萬(wàn)噸，L-纈氨酸產(chǎn)能1萬(wàn)噸，驗(yàn)證生物合成設(shè)備的同一性。將同一類生物發(fā)酵合成裝置用于不同產(chǎn)品的合成，一方面在較低投資下拓展了產(chǎn)品品類，另一方面降低了設(shè)備的研發(fā)、設(shè)計(jì)成本，生物合成設(shè)備的同一性強(qiáng)化了輕資產(chǎn)優(yōu)勢(shì)。2.低能耗：生物合成中酶能顯著地降低活化能，表現(xiàn)為高催化效率、低能耗在化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)物分子的自由能必須超過(guò)一定的閾值，成為活化的狀態(tài)，才能發(fā)生變化，活化態(tài)與初態(tài)的能量差值為活化能，催化劑的作用主要是降低反應(yīng)所需的活化能，以致相同的能量能使更多的分子活化從而加速反應(yīng)的進(jìn)行。酶催化的活化能低于人工化學(xué)催化劑，因此向反應(yīng)體系輸入較少能量便可使生物催化反應(yīng)進(jìn)行。根據(jù)杜邦與泰萊官網(wǎng)數(shù)據(jù)，基于生物的1,3-PDO比石油基消耗的不可再生能源少49%，與丙二醇（PG）相比減少41%，與BDO相比減少46%。3.高選擇性:生物合成中酶作為催化劑具有專一性，合成過(guò)程表現(xiàn)為高選擇性。由于酶催化的反應(yīng)具有極高的專一性，即一種酶只能催化一種或一類底物，因此其對(duì)底物的選擇以及所生成的產(chǎn)物都具備高選擇性。根據(jù)誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)，酶催化的原理是底物和酶在空間中結(jié)合，產(chǎn)生相互誘導(dǎo)作用，使反應(yīng)活性中心有關(guān)的各個(gè)集團(tuán)達(dá)到正確的排列和定向，引起高效的反應(yīng)。酶和底物在空間中能否結(jié)合，取決于分子和酶的形狀，形狀不一致的分子無(wú)法與酶結(jié)合，因此也無(wú)法反應(yīng)，這即是酶專一性的來(lái)源。酶的專一性中對(duì)工業(yè)生產(chǎn)最重要的是立體異構(gòu)專一性，立體異構(gòu)專一性中以手性異構(gòu)專一性最為重要。手性指分子像左右手一樣鏡像對(duì)稱，但無(wú)法重疊；然界存在的糖以及核酸、淀粉、纖維素中的糖單元，都為D-構(gòu)型，而組成蛋白質(zhì)的基本單元氨基酸絕大多數(shù)為L(zhǎng)-構(gòu)型。手性異構(gòu)專一性是指具有手性選擇性的酶只會(huì)利用特定手性的原料，生產(chǎn)具有特定手性的產(chǎn)品。手性不同的分子會(huì)有完全不同的生物活性：

生物可以消化并利用L型氨基酸，但無(wú)法消化吸收D型氨基酸，因此飼料中需添加L型氨基酸；藥品中以沙利度胺為例，R手性異構(gòu)的Thalidomide是藥（鎮(zhèn)定劑，抗妊娠嘔吐反應(yīng)），而S手性異構(gòu)的Thalidomide是毒（對(duì)嬰兒致畸）。傳統(tǒng)化工合成通常只能得到兩種手性異構(gòu)體各半的混合物，而生物合成過(guò)程由于利用了酶的手性選擇性，可以合成高純度的單一手性分子?；谏锖铣擅柑禺愋越到釲-丙氨酸，進(jìn)一步降低D-氨基酸生產(chǎn)成本。氨基酸在自然界主要以D型和L型兩種異構(gòu)體存在，相較于L-氨基酸,雖然D-氨基酸及其衍生物含量少，僅占已發(fā)現(xiàn)氨基酸總量的10%,但在藥物合成、食品添加劑、飼料以及農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域，具有的特殊性質(zhì)和功效往往不可替代，合成壁壘也高。以D-丙氨酸為例，D丙氨酸是生產(chǎn)新型廣譜抗生素、D-丙氨醇、多肽、新型甜味劑阿力甜的主要原料?，F(xiàn)階段已知制取D-丙氨酸的技術(shù)方法主要有生物發(fā)酵法、不對(duì)稱化學(xué)合成法和氨基酸酰化酶拆分法，但前兩者工藝分離復(fù)雜、生產(chǎn)成本極高，僅有基于生物酶特異性降解的氨基酸?；覆鸱址ㄟm合小規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，系當(dāng)前國(guó)內(nèi)外主流工藝。根據(jù)

《D-丙氨酸微生物制造方法》專利資料，華恒生物基于合成生物學(xué)方法成功制備對(duì)L-丙氨酸具有強(qiáng)氧化能力的氨基酸氧化酶，實(shí)現(xiàn)通過(guò)L-丙氨酸特異性降解制備D-丙氨酸。相較于

“氨基酸?；覆鸱址ā?，更進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)D-丙氨酸大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。立體異構(gòu)專一性還包括幾何異構(gòu)專一性，即只作用于特定位置的基團(tuán)，而不作用于其他位置的同一基團(tuán)。以熊果苷為例，α-熊果苷的增白效果是β-熊果苷的10倍以上，同時(shí)α-熊果苷的生物安全性更好，α-熊果苷不會(huì)抑制黑色素細(xì)胞的生長(zhǎng)，目前多應(yīng)用于高檔的化妝品中；根據(jù)Indiamart數(shù)據(jù)，α-熊果苷價(jià)格約為3500元/kg，約為β-熊果苷價(jià)格（約500元/kg）的7倍。熊果苷化學(xué)合成的一般程序是由葡萄糖和氫醌在適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)后進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，然后脫保護(hù)而得，反應(yīng)過(guò)程中氫醌及其衍生物易氧化，需要氮?dú)獗Ｗo(hù)或加入適當(dāng)?shù)姆姥趸瘎?；糖苷化方法由于糖環(huán)2位?；Ｗo(hù)基的鄰基參與效應(yīng)，其產(chǎn)物大部分為β型，對(duì)于α-熊果苷，化學(xué)合成尚未能提供高效立體專一性的合成方法。生物法可借助糖苷酶用于合成α-熊果苷：根據(jù)華恒生物《產(chǎn)α-熊果苷的基因工程菌及其構(gòu)建方法和應(yīng)用》的專利，華恒生物通過(guò)構(gòu)建基因工程菌來(lái)生產(chǎn)α熊果苷，轉(zhuǎn)化效率達(dá)到99％，生產(chǎn)強(qiáng)度為7.56g/L/h，是目前為止國(guó)內(nèi)外報(bào)道的最高水平，同時(shí)在生產(chǎn)過(guò)程中不使用相對(duì)較貴的麥芽糖的作為供體，無(wú)需純化酶，從而降低α熊果苷的生產(chǎn)成本。三、技術(shù)、工業(yè)化、商業(yè)化共筑合成生物學(xué)高壁壘多維度鑄高行業(yè)長(zhǎng)期壁壘。完整合成生物產(chǎn)業(yè)鏈主要包括上游菌種開(kāi)發(fā)、中游發(fā)酵生產(chǎn)以及下游商業(yè)推廣三個(gè)流程，具體又可分為基因工程、構(gòu)建高效工程菌、代謝調(diào)控、發(fā)酵工程放大合成、分離純化、應(yīng)用開(kāi)發(fā)等多個(gè)環(huán)節(jié)。綜合來(lái)看，我們認(rèn)為對(duì)于合成生物學(xué)企業(yè)來(lái)講，行業(yè)主要壁壘可劃分為上游開(kāi)發(fā)階段的菌種研發(fā)管線和專利保護(hù)壁壘、中游生產(chǎn)階段的低成本工業(yè)化壁壘以及下游推廣過(guò)程中商業(yè)化壁壘。（一）上游：多管線工業(yè)菌種創(chuàng)制壁壘實(shí)現(xiàn)菌種的選擇和優(yōu)化是合成生物行業(yè)發(fā)展的前提。合成生物技術(shù)的創(chuàng)造性意義在于把生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)物的完整代謝通路放入底盤菌，通過(guò)不斷創(chuàng)造新分子、創(chuàng)建新的代謝通路以及豐富可異源表達(dá)以獲得多樣的化學(xué)品種類。例如通過(guò)改造大腸桿菌可以獲得生產(chǎn)維生素B12、丁二酸、PHA等產(chǎn)物的工程菌。因此，合成生物行業(yè)首先要求企業(yè)具備多管線菌種研發(fā)能力，實(shí)現(xiàn)工業(yè)菌種創(chuàng)制。然而微生物生命系統(tǒng)復(fù)雜，細(xì)胞內(nèi)各類生化反應(yīng)機(jī)制尚未完全破解，工程化改造菌株需要通過(guò)多輪設(shè)計(jì)-構(gòu)造-檢驗(yàn)循環(huán)（Design-Build-Testcycle，DBT循環(huán)）才能夠找到基因元件的最優(yōu)組合，再利用產(chǎn)物積累率、菌種穩(wěn)定性、抗逆性三大指標(biāo)進(jìn)行菌種篩選，對(duì)研發(fā)設(shè)備、人才等要求極高。這也決定現(xiàn)階段大多數(shù)合成生物生產(chǎn)制造企業(yè)主要從科研院所處取得初代菌株，再利用自身多年積累的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化放大的產(chǎn)學(xué)研合作模式。此外，工程菌株作為合成生物學(xué)產(chǎn)品性能和成本的關(guān)鍵，極易盜取，且難以取證，導(dǎo)致侵權(quán)成本低、維權(quán)成本高，需企業(yè)建立足夠知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。（二）中游：低成本工業(yè)化放大生產(chǎn)壁壘合成生物技術(shù)規(guī)模化生產(chǎn)需要克服工程放大、提純等一些列難題，同時(shí)還需要和傳統(tǒng)“油頭”或“煤頭”路線在成本上競(jìng)爭(zhēng)?，F(xiàn)階段企業(yè)再獲取初代菌種后，需要對(duì)初代菌種、培養(yǎng)基及發(fā)酵條件進(jìn)行優(yōu)化，并在此基礎(chǔ)完成產(chǎn)業(yè)化。但合成生物作為典型的技術(shù)密集型行業(yè)，從“克”到“千克”，再到“噸”的放大，不是一個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程，每一個(gè)步驟都需要重新摸索和優(yōu)化，考慮不同規(guī)模下發(fā)酵設(shè)備、發(fā)酵參數(shù)的變化。特別是在發(fā)酵液的后處理上，如提取、分離操作工藝，技術(shù)過(guò)程復(fù)雜，涉及多種設(shè)備和原材料，需要長(zhǎng)時(shí)間的理論與實(shí)踐互證，具備較高經(jīng)驗(yàn)壁壘和人才壁壘。以

凱賽生物為例，公司2001年開(kāi)始建造第一條二元酸生產(chǎn)線，產(chǎn)能為5000噸/年，并于2003年完成生產(chǎn)線的建設(shè)安裝并投產(chǎn)，當(dāng)時(shí)以生物法進(jìn)行大規(guī)模長(zhǎng)鏈二元酸的生產(chǎn)尚屬首次，從投產(chǎn)當(dāng)年的產(chǎn)量223噸到2005年實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)的3000噸耗時(shí)接近3年。（三）下游：商業(yè)化推廣壁壘商業(yè)化推廣壁壘的核心在于選品能力和客戶資源。具備菌種開(kāi)發(fā)能力是合成生物學(xué)企業(yè)的生產(chǎn)基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)商業(yè)落地推廣還需要瞄準(zhǔn)市場(chǎng)需求。合成生物學(xué)產(chǎn)品通過(guò)替代同類化工合成產(chǎn)品、開(kāi)發(fā)新功能產(chǎn)品占領(lǐng)市場(chǎng)份額，需要企業(yè)能夠敏銳識(shí)別市場(chǎng)真實(shí)需求。同時(shí)，合成生物學(xué)新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)，從菌種創(chuàng)建到工業(yè)化生產(chǎn)往往需要5年以上，開(kāi)發(fā)新功能產(chǎn)品需要有足夠的下游客戶和長(zhǎng)期需求確定性，以免在新產(chǎn)品景氣高點(diǎn)立項(xiàng)，景氣低點(diǎn)時(shí)工業(yè)化落地。另外，充足優(yōu)質(zhì)的客戶資源有助于打通產(chǎn)品銷售渠道，形成獨(dú)特的資源壁壘。四、合成生物學(xué)應(yīng)用（一）生物基材料傳統(tǒng)化工新材料創(chuàng)新基本停滯，基于合成生物學(xué)的生物基材料逐步替代石油基材料，并有望帶來(lái)規(guī)模化創(chuàng)新機(jī)會(huì)。以石油為原料的現(xiàn)代化工生產(chǎn)了大量的基礎(chǔ)材料：聚合物、溶劑、表面活性劑；進(jìn)一步生產(chǎn)了包裝材料、化學(xué)纖維、合成橡膠、粘合劑、日用化學(xué)品、潤(rùn)滑劑、農(nóng)用化學(xué)品等基礎(chǔ)化工品，從而支撐起現(xiàn)代材料需求。但長(zhǎng)久以來(lái)，面對(duì)各行業(yè)對(duì)新材料需求迫切，傳統(tǒng)化工方法所生產(chǎn)的材料創(chuàng)新基本停滯，基于石化原料的傳統(tǒng)化工既無(wú)法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)存量的可持續(xù)轉(zhuǎn)變，也難以帶來(lái)新的產(chǎn)業(yè)增量。在此背景下，生物分子化學(xué)多樣性突出，超過(guò)300萬(wàn)種以上新的分子材料尚待發(fā)掘應(yīng)用，基于當(dāng)前先進(jìn)的基因工程、基因編輯技術(shù)去激活新的分子材料基因生產(chǎn)生物基材料，是突破未來(lái)新材料創(chuàng)新發(fā)展瓶頸有效途徑之一。從產(chǎn)業(yè)鏈角度來(lái)看，生物基材料是以谷徹、豆科、秸桿、竹木粉等可再生生物質(zhì)為原料，通過(guò)生物合成、生物加工、生物煉制過(guò)程獲得的生物醇、有機(jī)酸、烷烴、烯烴等基礎(chǔ)生物基化學(xué)品,進(jìn)一步加工得到生物基聚合物（塑料）、生物基纖維、生物基橡膠等生物基材料產(chǎn)品。上游：淀粉、纖維素、木質(zhì)素淀粉來(lái)源廣、成本低，有望作為原料生產(chǎn)生物基脂肪族化合物替代石油基。淀粉是一種多羥基天然聚合物，主要由多個(gè)α-葡萄糖構(gòu)成；根據(jù)葡萄糖排列結(jié)構(gòu)不同，又可由直鏈淀粉和支鏈淀粉組成，占比分別為80%和20%。淀粉來(lái)源廣泛、成本低、具備無(wú)毒、生物相容性和可生物降解性好等特點(diǎn)。同時(shí)，改性后淀粉可解決天然淀粉耐水性差、機(jī)械性能差等問(wèn)題，是當(dāng)前替代石油基脂肪族化合物最主要材料。木質(zhì)素系替代石油基芳香族化合物的最主要生物質(zhì)碳源。木質(zhì)素是含量?jī)H次于纖維素的天然高分子，主要是由苯基丙烷單元通過(guò)醚鍵和碳—碳鍵連接而成,隸屬于具有三維空間結(jié)構(gòu)的芳香族天然高分子化合物。其基本組成單體為三種酚：羥基苯基

（H，4-hydroxyphenyl），4-羥基-3-甲氧基苯基（G，guaiacyl），3,5-二甲基-4-羥基苯基（S，syringyl）。由于木質(zhì)素單體的分子結(jié)構(gòu)與石油中分離出的芳香族分子結(jié)構(gòu)非常相似，因此是目前自然界中少有能夠提供可再生芳基化合物的生物質(zhì)碳源之一。從產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)程來(lái)看，木質(zhì)素轉(zhuǎn)化過(guò)程成本高且工藝復(fù)雜，雖然木質(zhì)素在各個(gè)領(lǐng)域都已經(jīng)成功得到了一定的技術(shù)研究與應(yīng)用，但是大規(guī)模工業(yè)化利用有限。當(dāng)前，絕大部分木質(zhì)素被當(dāng)做殘?jiān)糜谌紵峁┠茉?，僅有2%用于制造輪胎、混凝土和瀝青填料及其他高附加值的材料。下游：生物基塑料、生物基纖維、生物基橡膠1.生物基塑料：PBS、PHA、Bio-PEPBS：可生物降解塑料催生巨大市場(chǎng)PBS，由丁二酸與丁二醇縮聚而成，具有性能上耐熱性更佳，價(jià)格上與PLA基本持平，降解速率快的特點(diǎn)，是一種理想的可降解塑料材料。目前應(yīng)用受限的主要原因是PBS實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)量供給不足，原料丁二酸供給受限。PBS快速發(fā)展為丁二酸消費(fèi)帶來(lái)巨大增長(zhǎng)空間。根據(jù)BioAmber公司數(shù)據(jù)，生物基丁二酸在整個(gè)生命周期中可減排超100%的溫室氣體，并節(jié)省60.9%的能源。山東蘭典科技是國(guó)內(nèi)生物基丁二酸龍頭企業(yè)，公司丁二酸產(chǎn)品采用以淀粉為原料的生物合成工藝，曾于2015年獨(dú)家買斷中科院(天津)工生所菌種專利技術(shù)20年使用權(quán)，技術(shù)工藝具備不可復(fù)制性。公司首條生產(chǎn)線于2017年竣工投產(chǎn)，現(xiàn)有效產(chǎn)能2萬(wàn)噸。根據(jù)公司自身規(guī)劃，未來(lái)生物基丁二酸產(chǎn)能還將達(dá)到50萬(wàn)噸/年。華恒生物于2022年9月13日公告，擬與杭州歐合生物簽署《技術(shù)許可合同》，歐合生物將其擁有的“發(fā)酵法生產(chǎn)丁二酸”的相關(guān)技術(shù)授權(quán)公司使用。歐合生物丁二酸（又稱“琥珀酸”）采用的發(fā)酵法與傳統(tǒng)生產(chǎn)的化學(xué)法相比具有特點(diǎn)：（1）產(chǎn)率接近理論產(chǎn)率；（2）代謝路徑中的幾個(gè)關(guān)鍵酶經(jīng)過(guò)突變改造或過(guò)表達(dá)；（3）所使用的鹽培養(yǎng)基成分簡(jiǎn)單，易于分離；（4）生產(chǎn)條件溫和、污染小。PHA：合成生物學(xué)有望賦能PHA生產(chǎn)，PHA迎來(lái)發(fā)展黃金時(shí)代PHA，又稱聚羥基脂肪酸酯，是一類由3-羥基脂肪酸組成的高分子線性聚酯的統(tǒng)稱，由多種微生物合成，具備完全可降解性，可替代石油基塑料應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、環(huán)保、生物化工等領(lǐng)域。與聚乳酸等其它可降解材料相比，PHA具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）結(jié)構(gòu)多樣性，當(dāng)前PHA已發(fā)現(xiàn)的單體結(jié)構(gòu)超150多種，應(yīng)用場(chǎng)景不斷拓廣；（2）自發(fā)生物可降解性，無(wú)需堆肥即可在自然環(huán)境下降解，是唯一能在海洋和土壤中快速降解的材料，且降解時(shí)間可控；（3）生物相容性，PHA在生物體內(nèi)的降解產(chǎn)物主要是小分子低聚物或是單體成分，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害；（4）氧氣、水汽阻隔性更佳。同時(shí)，由于部分PHA材料還具有生物相容性，與人體組織細(xì)胞相容性良好,也可應(yīng)用于靶向藥物釋放的載體植入性組織材料等生物醫(yī)療、組織工程領(lǐng)域。合成生物學(xué)賦能PHA生產(chǎn)。PHA合成方法工藝流程包括原料合成過(guò)程、化學(xué)過(guò)程、物理過(guò)程等，生產(chǎn)菌株改造難度大、生產(chǎn)成本高、高耗能、易染菌、過(guò)程復(fù)雜、產(chǎn)物難提取等缺點(diǎn)均阻礙PHA商業(yè)化進(jìn)程。據(jù)歐洲生物塑料協(xié)會(huì)，2020年P(guān)HA全球產(chǎn)能為3.6萬(wàn)噸，僅占全球生物塑料產(chǎn)能的1.7%。根據(jù)《合成生物學(xué)技術(shù)在聚羥基脂肪酸酯PHA生產(chǎn)中的應(yīng)用》文獻(xiàn)，現(xiàn)階段，基因改造、代謝工程、發(fā)酵工程等方法結(jié)合合成生物學(xué)手段被大量地應(yīng)用于PHA上游的菌種篩選、代謝通路的從頭構(gòu)建、下游的提取和純化等各個(gè)領(lǐng)域。隨著未來(lái)技術(shù)進(jìn)一步成熟、PHA成本有望進(jìn)一步降低，PHA市場(chǎng)有望快速擴(kuò)大。據(jù)Deeptech估計(jì)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)到2025年P(guān)HA生物塑料與PBAT、PLA的使用量有望接近，占全球生物塑料產(chǎn)能比有望上漲至11.5%。Bio-PE：傳統(tǒng)石油基聚乙烯的理想替代者生物基聚乙烯（Bio-PE）主要是以甘蔗的蔗糖為主要原材料，生產(chǎn)甘蔗乙醇，甘蔗乙醇經(jīng)過(guò)脫水工藝生成乙烯，再經(jīng)過(guò)聚合工藝制成，是一種不可生物降解塑料。生物基聚乙烯擁有與傳統(tǒng)石油基聚乙烯相同的分子結(jié)構(gòu)，在使用加工方面無(wú)需特別設(shè)計(jì)。因此，傳統(tǒng)石油基PE的主要應(yīng)用領(lǐng)域如膜袋、軟包裝等塑料產(chǎn)品均可由生物基PE完成替代?，F(xiàn)階段，生物基聚乙烯的應(yīng)用主要還限制在汽車工業(yè)、化妝品、包裝、玩具、個(gè)人衛(wèi)生、清潔產(chǎn)品等高附加值領(lǐng)域，美國(guó)消費(fèi)商品公司寶潔（P&G)、日本化妝品公司資生堂、日本豐田公司和三菱汽車等都已經(jīng)開(kāi)始采用Bio-PE材料產(chǎn)品。生物乙烯合成可分為間接合成路徑和直接合成路徑，直接合成路徑尚未工業(yè)化。間接合成路徑是以可再生生物質(zhì)為原料，通過(guò)微生物發(fā)酵生成乙醇，催化劑作用于乙醇脫水生成乙烯。2010年9月，巴西Braskem公司使用間接合成法最早實(shí)現(xiàn)20萬(wàn)噸/年Bio-PE的量化生產(chǎn)，系世界上第一套以甘蔗乙醇為原料生產(chǎn)生物乙烯再生產(chǎn)生物聚乙烯的裝置，也是當(dāng)前生物基PE的主要生產(chǎn)商。直接合成是通過(guò)生物工程手段，將生物體內(nèi)引入微生物，以有機(jī)物或CO2為原料在體內(nèi)直接合成乙烯，投資小、環(huán)境友好、產(chǎn)品純度高，但尚未工業(yè)化。2.生物基纖維：PTT、PA56PTT：入圍中國(guó)纖維十大流行趨勢(shì)，生物基發(fā)展?jié)摿Υ驪TT纖維，即聚對(duì)苯二甲酸丙二醇酯纖維，是荷蘭殼牌（shell）公司最先研發(fā)的一種性能優(yōu)異的聚酯類新型紡絲聚合物，由對(duì)苯二甲酸（或?qū)Ρ蕉姿岫柞ィ┡c1,3-丙二醇經(jīng)酯化（酯交換）、縮聚反應(yīng)得到聚酯，再經(jīng)熔融紡絲制得纖維。PTT作為紡織工業(yè)中一種新型聚酯化學(xué)纖維,是繼20世紀(jì)50年代PET、70年代PBT之后新實(shí)現(xiàn)工業(yè)規(guī)模的可成纖的聚酯高分子材料。與PET、PBT相比,PTT兼具了PET的高性能和PBT的易加工性,同時(shí)還具有其他更優(yōu)良的特性,如尼龍的彈性恢復(fù)等優(yōu)異性能。在2016/2017中國(guó)纖維流行趨勢(shì)發(fā)布會(huì)上，PTT纖維入圍中國(guó)纖維十大流行趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)生物基PTT纖維技術(shù)研發(fā)起步晚，尚處于初步產(chǎn)業(yè)化階段。生物基PTT纖維則采用生物質(zhì)轉(zhuǎn)化1,3-丙二醇制備，更具有環(huán)境友好性。目前，受限于1,3-PDO制備，DuPont（杜邦）在全球生物基PTT領(lǐng)域仍處于壟斷地位，國(guó)內(nèi)企業(yè)中張家港美景榮化學(xué)工業(yè)有限公司和盛虹集團(tuán)等企業(yè)自2010年起與高校合作，突破生物基1,3-丙二醇（PDO）的關(guān)鍵技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了PDO萬(wàn)噸級(jí)生產(chǎn),初步實(shí)現(xiàn)了PTT產(chǎn)業(yè)化。生物基尼龍：產(chǎn)品性能優(yōu)異，國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛入局尼龍，其纖維俗稱錦綸，化學(xué)特征是羧酸和伯胺縮合的酰胺鍵（-CONH-）。傳統(tǒng)化工廣泛生產(chǎn)的是基于苯、己內(nèi)酰胺的尼龍6，以及基于苯、丁二烯的尼龍66。生物基尼龍，是以生物質(zhì)可再生資源為原料，通過(guò)生物、化學(xué)及物理等手段制造用于合成聚酰胺的前體，包括生物基內(nèi)酰胺、生物基二元酸、生物基二元胺等，再通過(guò)聚合反應(yīng)合成的高分子新材料。生物基尼龍產(chǎn)品種類豐富，有PA11、PA1010、PA56等。根據(jù)生產(chǎn)原料的不同，生物基尼龍具有可分為兩種工藝路線：糖路線和植物油路線。其中，糖路線是利用微生物，對(duì)葡萄糖或纖維素等原料進(jìn)行發(fā)酵得到尼龍?jiān)?；植物油路線主要原料是蓖麻油等，將油脂進(jìn)行一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化制備出PA單體（ω-十一氨基酸、癸二酸、壬二酸等）進(jìn)而合成生物基尼龍，油類路線是目前化工企業(yè)采用的生物基尼龍主要合成路線。生物基尼龍產(chǎn)品性能優(yōu)異，國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛入局。以PA56為例，生物基尼龍56作為一種新型化纖材料，具有良好的阻燃性、高強(qiáng)度和高吸水性。它的吸水性能與棉花相似，可以和尼龍66應(yīng)用于各種紡織領(lǐng)域的基礎(chǔ)產(chǎn)品。同時(shí)，相比于尼龍66，尼龍56展現(xiàn)出了自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，比如高吸濕性、低溫染色、高氧指數(shù)等特點(diǎn)。優(yōu)異性能下，國(guó)內(nèi)企業(yè)已紛紛布局，凱賽生物烏蘇基地10萬(wàn)噸/年生物尼龍項(xiàng)目已如期投產(chǎn)，陽(yáng)煤集團(tuán)與美邦科技合作開(kāi)發(fā)尼龍56制備技術(shù)等。3.生物基橡膠：HSFCHSFC：新一代熱塑性彈性體TPE生物基原料HSFC，即氫化苯乙烯法呢烯嵌段共聚物，由可樂(lè)麗kuraray開(kāi)發(fā)的新一代生物基熱塑性彈性體TPE原料。熱塑性彈性體TPE(ThermoplasticElastomer)是一種具有橡膠的高彈性、高強(qiáng)度、高回彈性，又具有可注塑加工特征的材料,具備環(huán)保無(wú)毒安全，硬度范圍廣，加工性能優(yōu)越，無(wú)須硫化等諸多優(yōu)點(diǎn)，可替代橡膠、PVC，被廣泛應(yīng)用于家用電器、體育用品、汽車材料、醫(yī)療器械、建筑業(yè)和制鞋業(yè)等。當(dāng)前TPE材料一般是以熱塑性彈性體氫化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)為原料制備。不同于SEBS，HSFC則由β-法尼烯與聚苯乙烯。β-法尼烯是一種源自甘蔗的可再生單體，由甘蔗通過(guò)酵母菌株將糖源轉(zhuǎn)化而得，生物含量高達(dá)80%。同時(shí)，根據(jù)Kuraray官網(wǎng)公開(kāi)數(shù)據(jù)，與傳統(tǒng)SEBS相比，HSFC具有更高的流動(dòng)能力、較低的無(wú)增塑劑硬度,并在較寬的溫度范圍內(nèi)改善了阻尼性能，未來(lái)有望替代SEBS。（二）生物農(nóng)藥合成生物學(xué)方法制備活性更高的L-草銨膦。草銨膦，由拜耳集團(tuán)于20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)的一種新型滅生性除草劑，系全球第二大轉(zhuǎn)基因作物耐受除草劑（僅次于草甘膦）?，F(xiàn)階段，市售草銨膦主要為外消旋混合物，具備L-構(gòu)型和D-構(gòu)型兩種對(duì)映體。但僅有L-草銨膦具有強(qiáng)植物毒性，且在土壤中易分解，D-草銨膦無(wú)除草活性,且對(duì)人畜和生態(tài)危害大，長(zhǎng)期來(lái)看，純L型草銨膦產(chǎn)品有望在全球范圍內(nèi)逐漸替代DL型草銨膦，市場(chǎng)空間廣闊。根據(jù)《生物催化法生產(chǎn)L-草銨膦》文獻(xiàn)資料，采用化學(xué)工藝路線，即直接以天然氨基酸為手性源或以不對(duì)稱催化的方式構(gòu)建手性中心來(lái)合成L-草銨膦，步驟冗長(zhǎng)，合成路線復(fù)雜，收率低，且手性拆分試劑昂貴；生物催化工藝則憑借酶體系立體選擇性和專一性，以DL-草銨膦（衍生物）或者2-羰基-4-(羥基甲基膦酰基)丁酸為底物，單一降解某一構(gòu)型或者單一催化直接獲得L-草銨膦，收率高，且產(chǎn)物易分離純化。基于RNAi的基因沉默技術(shù)有潛力成為下一代主流農(nóng)藥。RNAi（RNAinterference，RNA干擾）是指由內(nèi)源或外源的雙鏈RNA引發(fā)的mRNA降解，導(dǎo)致特異性阻礙靶標(biāo)基因表達(dá)的現(xiàn)象，普遍存在于生物體中。人類一直在使用各種方法控制農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)和雜草，從古老的無(wú)機(jī)砷、近代的DDT、有機(jī)磷/砷、2,4-D到現(xiàn)在的菊酯、草甘膦/草銨膦，農(nóng)用化工品在不斷的迭代、進(jìn)步。RNAi防治方法主要通過(guò)昆蟲(chóng)攝入與靶標(biāo)基因具有高度特異性的雙鏈RNA后，該雙鏈RNA在被吸收后將沉默信號(hào)通過(guò)細(xì)胞或組織間傳導(dǎo)，到達(dá)被干擾的靶基因部位進(jìn)行RNAi，干擾與害蟲(chóng)生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程，阻止蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致害蟲(chóng)的環(huán)境適應(yīng)能力降低或死亡。目前限制RNAi技術(shù)大范圍使用的主要原因是特定dsRNA的合成成本仍然偏高。據(jù)FrontiersinPlantScience數(shù)據(jù)，每克dsRNA的成本已從2008年的12500美元降至2016年的100美元、2020年的60美元，近幾年有希望降至2美元/g，未來(lái)大規(guī)模的無(wú)細(xì)胞生產(chǎn)進(jìn)一步將價(jià)格降低到不到0.5美元/g。根據(jù)Forbes數(shù)據(jù)，鑒于每英畝可能需要1-5gdsRNA才能發(fā)揮功效，農(nóng)民通常為化學(xué)農(nóng)藥支付每英畝15-25美元的費(fèi)用，因此dsRNA的價(jià)格降至8美元/g左右將會(huì)相對(duì)化學(xué)農(nóng)藥展現(xiàn)出成本競(jìng)爭(zhēng)力。（三）生物燃料全球石油消費(fèi)的主力是燃料。根據(jù)《BP世界能源統(tǒng)計(jì)年鑒》，2020年全球原油消費(fèi)量約40億噸，其中柴油、汽油、煤油、燃料油合計(jì)消費(fèi)量占比為65.9%；2021年我國(guó)汽柴油產(chǎn)量合計(jì)超過(guò)3億噸，主要用于發(fā)動(dòng)機(jī)燃料。石油作為燃料燃燒會(huì)造成大量的二氧化碳排放，碳中和的實(shí)現(xiàn)需要新型燃料替代石油。生物燃料是能夠替代傳統(tǒng)化石能源的可再生能源。生物燃料主要包括生物乙醇和生物柴油。生物柴油是植物油與醇類進(jìn)行酯交換反應(yīng)得到的產(chǎn)物，以油菜籽、向日葵、紅花、芥菜、棉籽、棕櫚籽、椰子及大豆為原料，或者以牛肉、豬肉或家禽的脂肪，甚至以飯店回收的油脂為原料。生物乙醇是從植物中獲取的糖經(jīng)過(guò)發(fā)酵獲得，多以淀粉類植物為原料，在美國(guó)，普遍以玉米作為原料；在巴西，則是以甘蔗作為原料。據(jù)RenewableFuelsAssociation數(shù)據(jù)，2021年全球生物乙醇產(chǎn)量為273億加侖（約8200萬(wàn)噸），其中美國(guó)占55%，巴西占27%。據(jù)Wind數(shù)據(jù)，2021年全球生物柴油產(chǎn)量為4827萬(wàn)噸，其中歐洲占22%，美國(guó)占18%。根據(jù)Frontiers數(shù)據(jù)，迄今為止，科學(xué)家已經(jīng)構(gòu)建了生產(chǎn)從C2到C10的生物醇的合成途徑，與乙醇相比，高級(jí)醇可以以更高的體積混合，如異丙醇/異丁醇最高添加比例為16%，大于乙醇的10%，且使用高級(jí)醇不需要改變當(dāng)前的生物燃料精煉裝置及運(yùn)輸工藝；此外高級(jí)醇還可以用來(lái)生產(chǎn)多種化工品。但是與生物乙醇生產(chǎn)相比，多數(shù)生物醇的工業(yè)化生產(chǎn)有待開(kāi)發(fā)，其中Butamax（BP和杜邦的合資企業(yè)）和Gevo已經(jīng)開(kāi)始著手實(shí)現(xiàn)異丁醇生物生產(chǎn)的商業(yè)化。（四）合成生物學(xué)食品發(fā)酵法生產(chǎn)肉類替代品，近年來(lái)獲得了很多關(guān)注。這主要由兩方面原因驅(qū)動(dòng)：首先，畜牧業(yè)生產(chǎn)肉類的成本仍然較高；以牛肉為例，獲得牛肉往往需要投入十倍以上重量的飼料。其次，畜牧業(yè)的碳排放不容小覷；根據(jù)美國(guó)環(huán)保署（EPA）的數(shù)據(jù)，2020年美國(guó)農(nóng)業(yè)二氧化碳排放約6億噸，占美國(guó)全部碳排放的10%，而畜牧業(yè)因動(dòng)物腸道發(fā)酵排放的溫室氣體約占其農(nóng)業(yè)碳排放總量的30%。隨著合成生物學(xué)的應(yīng)用，傳統(tǒng)農(nóng)牧業(yè)依賴的糧食生產(chǎn)方式有可能得到改變和改善。通過(guò)構(gòu)建增強(qiáng)型細(xì)胞工廠，可以在生物反應(yīng)器中從可再生基質(zhì)生產(chǎn)人造肉、無(wú)動(dòng)物生物工程牛奶和糖替代品等食品。據(jù)Synbiobeta數(shù)據(jù)，合成生物學(xué)用于生產(chǎn)食品的技術(shù)已經(jīng)趨于成熟，正在向產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。2021年，相關(guān)領(lǐng)域獲得了約34億美元風(fēng)險(xiǎn)投資。（五）合成生物學(xué)醫(yī)藥應(yīng)用1.基因編輯技術(shù)推動(dòng)合成生物學(xué)醫(yī)藥應(yīng)用發(fā)展：基因編輯技術(shù)可插入、刪除或編輯基因，起到使遺傳組合沉默、激活或修飾的效果，在生命科學(xué)應(yīng)用上起到了重要的作用。現(xiàn)有技術(shù)各有優(yōu)劣，互為補(bǔ)充?，F(xiàn)存主流技術(shù)包括ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9和Meganuclease，在脫靶效應(yīng)、編程難度、多路復(fù)用和送遞難度上存在差異CRISPR/Cas9系統(tǒng)使用標(biāo)準(zhǔn)克隆程序和低聚糖合成，是最易編程的平臺(tái)，且CRISPR平臺(tái)效率高，在非臨床研究、臨床和農(nóng)業(yè)應(yīng)用中被廣泛使用，但其脫靶效應(yīng)較為明顯。2.技術(shù)發(fā)展推進(jìn)酶的設(shè)計(jì)，基于合成生物學(xué)的酶設(shè)計(jì)具有目標(biāo)性：酶在合成生物學(xué)中為重要標(biāo)準(zhǔn)元件，但天然酶受自然屬性限制，難以直接應(yīng)用，科學(xué)家通過(guò)對(duì)酶進(jìn)行設(shè)計(jì)改造，改變其催化活性、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、底物選擇性和可溶性表達(dá)等，發(fā)揮重要使能作用。傳統(tǒng)酶資源挖掘采用菌種篩選、功能宏基因組等技術(shù)，研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高，為盲目性的挖掘。合成生物學(xué)對(duì)酶的進(jìn)行規(guī)?；芯?，基于正向工程學(xué)理念，有導(dǎo)向地進(jìn)行“設(shè)計(jì)——構(gòu)建——測(cè)試——學(xué)習(xí)”。3.合成生物學(xué)為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供新思路：合成生物學(xué)通過(guò)構(gòu)造人工合成基因電路，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的精準(zhǔn)調(diào)控，為疾病治療和藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，特別是與CRIPSR技術(shù)結(jié)合后靶點(diǎn)功能篩選應(yīng)用前景廣泛。靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確性、效率均有提高：（1）準(zhǔn)確性高：相比于傳統(tǒng)靶點(diǎn)篩選方法，合成生物學(xué)篩選不使用化學(xué)探針，而使用不需調(diào)節(jié)藥物的細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)調(diào)整和表型改變，可降低假陽(yáng)性幾率。（2）篩選效率提高：CRISPR-CAS系統(tǒng)的應(yīng)用最為廣泛，其高通量識(shí)別能力可提高靶點(diǎn)識(shí)別效率。五、重點(diǎn)公司分析（一）華恒生物華恒生物是丙氨酸龍頭企業(yè)，其發(fā)酵法生產(chǎn)L-丙氨酸技術(shù)全球領(lǐng)先。除丙氨酸類產(chǎn)品外，在α-熊果苷、D-泛酸鈣等領(lǐng)域也有布局。布局L-纈氨酸、L-丙氨酸柔性生產(chǎn)，綢繆生物基轉(zhuǎn)型。公司IPO項(xiàng)目交替年產(chǎn)2.5萬(wàn)噸丙氨酸、纈氨酸項(xiàng)目規(guī)劃有1萬(wàn)噸/年纈氨酸產(chǎn)能和1.5萬(wàn)噸/年丙氨酸產(chǎn)能，兩種產(chǎn)品共用生產(chǎn)線，可以依據(jù)市場(chǎng)供需格局切換產(chǎn)品。公司這種戰(zhàn)略布局，有助于在生物基轉(zhuǎn)型的時(shí)代背景中依時(shí)放量，柔性調(diào)度，提升盈利能力。注重技術(shù)創(chuàng)新，β-丙氨酸實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，全球領(lǐng)先。公司生產(chǎn)β-丙氨酸的工藝為生物法，不同于傳統(tǒng)化學(xué)法，其條件溫和，轉(zhuǎn)化效率高。目前經(jīng)過(guò)兩次技術(shù)迭代，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)由丙烯酸和氨水，經(jīng)丙烯酸氨氧化酶催化，直接生產(chǎn)β-丙氨酸，經(jīng)濟(jì)效益明顯。產(chǎn)業(yè)鏈向下游延伸，β-丙氨酸到衍生物，發(fā)揮上下游協(xié)同效應(yīng)。公司目前有在建項(xiàng)目“年產(chǎn)7000噸beta丙氨酸衍生物生產(chǎn)線”，以β-丙氨酸為原料，生產(chǎn)氨基酸衍生品，將獲取產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同優(yōu)勢(shì)。（二）凱賽生物公司是生物基聚酰胺龍頭企業(yè)。生物基聚酰胺產(chǎn)業(yè)可分為三部分：二元酸、二元胺、聚酰胺。二元酸方面，公司于2003年開(kāi)始產(chǎn)業(yè)化布局，目前已有長(zhǎng)鏈二元酸產(chǎn)能7.5萬(wàn)噸/年，占據(jù)全球80%以上市場(chǎng)份額，在建癸二酸產(chǎn)能4萬(wàn)噸/年，預(yù)計(jì)將于2022年7月投產(chǎn)。二元胺方面，生物基戊二胺工藝于2014年完成中試，現(xiàn)有產(chǎn)能5萬(wàn)噸/年，在建產(chǎn)能50萬(wàn)噸/年，預(yù)計(jì)將于2023年投產(chǎn)。聚酰胺方面，公司于2014年完成中試，主要有PA513和PA56兩種產(chǎn)品?，F(xiàn)有產(chǎn)能10.3萬(wàn)噸/年，在建產(chǎn)能92萬(wàn)噸/年，預(yù)計(jì)2023年建成投產(chǎn)。在建項(xiàng)目于2023年投產(chǎn)后，公司將具有超過(guò)100萬(wàn)噸/年的生物基聚酰胺生產(chǎn)能力。（三）嘉必優(yōu)嘉必優(yōu)是生物發(fā)酵營(yíng)養(yǎng)素龍頭，擁有ARA油脂產(chǎn)能420噸/年、藻油DHA產(chǎn)能105噸/年，微膠囊產(chǎn)能1000噸/年。公司作為國(guó)內(nèi)ARA產(chǎn)業(yè)早期的培育者和領(lǐng)軍企業(yè)，在菌種選育、發(fā)酵、分離純化、微膠囊包埋、產(chǎn)品應(yīng)用及檢測(cè)等方面已掌握核心技術(shù)，并形成知識(shí)產(chǎn)權(quán)。1999年，公司引進(jìn)中科院高產(chǎn)高山被孢霉菌株，并于2003年打破國(guó)際壟斷，實(shí)現(xiàn)ARA產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。隨后，通過(guò)不斷開(kāi)發(fā)新技術(shù)實(shí)現(xiàn)毛油含磷量從1000ppm降至380ppm以下，ARA油脂提取率從86.3%提高到91.46%、產(chǎn)品ARA含量≥42%。形成極高技術(shù)壁壘，于2016年授予國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。2019年公司IPO募投微生物油脂擴(kuò)建二期工程項(xiàng)目和多不飽和脂肪酸油脂微膠囊生產(chǎn)線擴(kuò)建項(xiàng)目，預(yù)計(jì)自2022年底陸續(xù)投產(chǎn)，屆時(shí)ARA油脂產(chǎn)能增至570噸/元，藻油DHA產(chǎn)能增至555噸/元，微膠囊產(chǎn)能增至2500噸。此外嘉必優(yōu)2017年收購(gòu)中科光谷，2018年以來(lái)公司SA燕窩酸產(chǎn)能逐步釋放后毛利率不斷提升，2021年SA業(yè)務(wù)毛利率達(dá)65%。根據(jù)2021年財(cái)報(bào)，公司OPO、巖藻糖基乳糖等產(chǎn)品已完成中試研究，開(kāi)始產(chǎn)業(yè)化推動(dòng)，高產(chǎn)蝦青素、EPA、唾液酸乳糖等優(yōu)勢(shì)菌株的構(gòu)建已開(kāi)始。（四）新和成新和成是醫(yī)藥化工龍頭企業(yè)，近年來(lái)公司正在積極布局生物發(fā)酵領(lǐng)域，以實(shí)現(xiàn)化學(xué)法和生物法的互補(bǔ)結(jié)合。2018年公司全資子公司黑龍江新和成生物科技有限公司在黑龍江綏化，依托當(dāng)?shù)赜衩踪Y源，投資建設(shè)生物發(fā)酵項(xiàng)目。項(xiàng)目規(guī)劃一期投資36億元，設(shè)計(jì)產(chǎn)能主要包括葉紅素0.05萬(wàn)t/a、己糖酸3萬(wàn)t/a、淀粉乳折純14.67萬(wàn)t/a、葡萄糖折純15.51萬(wàn)t/a、山梨醇（含量70%）6萬(wàn)t/a。二期投資10億元，生產(chǎn)淀粉乳39.66萬(wàn)t/a；葡萄糖15.51萬(wàn)t/a；麥芽糖漿433