藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥(北京)講解課件

基礎(chǔ)研究臨床體化用藥3胡欣：主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師現(xiàn)任第十屆國家藥典委員會委員；衛(wèi)生部合理用藥專家委員會臨床藥學(xué)學(xué)組副組長；中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會副主任委員；中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會用藥安全專業(yè)委員會副主任委員；中國健康促進(jìn)會臨床用藥安全專家委員會、個(gè)體化醫(yī)學(xué)委員會副主任委員；北京醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)專業(yè)委員會副主任委員。任中國藥房雜志主編；藥物評價(jià)雜志副主編。中國藥學(xué)雜志、中國新藥雜志、中國臨床藥學(xué)雜志、中國臨床藥理學(xué)等雜志編委。CFDA新藥審評專家。北京醫(yī)院藥學(xué)部主任北京醫(yī)院呼吸病研究中心副主任藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任基礎(chǔ)研究臨床3胡欣：主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師現(xiàn)任第十屆國家藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥胡欣衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部2013-9-14北京藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥胡欣2引言進(jìn)展應(yīng)用案例實(shí)踐結(jié)語今日主題2引言今日主題處方瀑布腎功能不全:

左卡尼汀→癲癇→卡馬西平、安定→剝脫性皮炎→抗生素→二重感染→抗真菌藥→死亡希波克拉底“不作任何處理有時(shí)是一種好療法”引言處方瀑布腎功能不全:希波克拉底“不作任何處理有時(shí)是乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)酒精變水乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇）乙醛水朋友：酒量有大小你醉我也醉！乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)乙醇藥物的真實(shí)世界藥物有效率？ADR發(fā)生率？基因與藥物？……正確的藥物：因藥而異正確的劑量：因量而異正確的患者：因人而異決策問題沒有強(qiáng)烈、革命的樂觀主義，

就無法在中國醫(yī)療行業(yè)工作！藥物的真實(shí)世界藥物有效率？正確的藥物：因藥而異決策問題沒有強(qiáng)藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量無效

安全有效毒性

藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第

4~6位我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬/年;因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬/年藥物治療無效率藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總引言個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢，是醫(yī)療模式從生物醫(yī)學(xué)向生物-心理-社會-環(huán)境綜合模式轉(zhuǎn)變的必然結(jié)果。體現(xiàn)：藥師服務(wù)的臨床價(jià)值！大趨勢!引言個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢，是醫(yī)療模式從生物醫(yī)基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2003年人類基因組序列完整版繪制完成人類基因組計(jì)劃(HGP)啟動了個(gè)體化醫(yī)學(xué)/基因組醫(yī)學(xué)人類基因組計(jì)劃與藥物基因組學(xué)基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個(gè)體化藥物治療根據(jù)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(Pharmacogeno個(gè)體化治療新的醫(yī)學(xué)模式:

個(gè)體化治療

（PersonalizedTherapy）診斷分子診斷-預(yù)測反應(yīng)治療理想反應(yīng)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)舊的醫(yī)學(xué)模式:反復(fù)嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學(xué)”

（TrialandErrorMedicine）個(gè)體化治療新的醫(yī)學(xué)模式:個(gè)體化治療診斷分子診斷-預(yù)測反應(yīng)治療模式的轉(zhuǎn)變觀察診斷治療監(jiān)控反應(yīng)調(diào)整方案觀察診斷治療遺傳分析安全有效當(dāng)今疾病治療：“反復(fù)探索”醫(yī)學(xué)未來疾病治療：“量體裁衣”醫(yī)學(xué)治療模式的轉(zhuǎn)變觀察診斷治療監(jiān)控反應(yīng)調(diào)整方案觀察診斷治療遺傳分撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)性阿司咪唑變態(tài)反應(yīng)QT延長西立伐他汀高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利胃十二指腸返流QT延長右芬氟拉明肥胖肺動脈高壓羅非考昔疼痛心臟猝死特非那定變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速地來洛爾高血壓肝毒性舍吲哚精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速特羅地林尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動過速因基因多態(tài)性致嚴(yán)重毒性而撤市的藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元！撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)預(yù)測藥物的療效預(yù)測藥物的劑量規(guī)避藥物的ADR尋找藥物的新靶點(diǎn)促使“成藥性差”的新藥及時(shí)終止研發(fā)目的與意義藥物基因組學(xué)在個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的作用預(yù)測藥物的療效目的與意義藥物基因組學(xué)在個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的作用19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用吉非替尼治療用吉非替尼治療不用吉非替尼治療EGFR檢測根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼19-21外售價(jià)：550元/片。每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16,500元?；驒z測EGFR無突變患者可節(jié)省1-6個(gè)月的藥費(fèi)：16,500元至99,000元?；谒幬锘蚪M學(xué)的個(gè)體化用藥降低非小細(xì)胞肺癌患者治療費(fèi)用！根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼售價(jià)：550元/片。每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16,藥物基因多態(tài)性檢測的臨床應(yīng)用神經(jīng)科心血管科腎科

消化科

內(nèi)分泌科

呼吸科基本上醫(yī)院的臨床科室均可應(yīng)用，尤其是針對長期用藥的患者科室作用尤為顯著藥物基因多態(tài)性檢測的臨床應(yīng)用神經(jīng)科針對患病人群1、長期用藥人群：心腦血管、精神類、糖尿病等患者2、有過ADR史或家族成員中有過ADR的患者3、同時(shí)接受多種藥物治療的患者4、經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患者5、使用某種藥物效果一直不理想，病情控制不穩(wěn)定的患者抑郁癥，躁狂癥、老年癡呆、心腦血管疾病、癲癇、糖尿病、感染類、腫瘤、過敏、抗病毒、哮喘、鎮(zhèn)痛、降血脂、激素、焦慮、驚覺、瘧疾、急救用藥、麻醉用藥等針對患病人群1、長期用藥人群：心腦血管、精神類、糖尿病等患者生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1帕尼單抗（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報(bào)告生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)伊立替康VKORC1華法林藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整與藥物療效相關(guān)與風(fēng)險(xiǎn)評估相關(guān)

指導(dǎo)給藥劑量

與藥物的敏感性和耐受性相關(guān)

與藥物靶點(diǎn)的多態(tài)性相關(guān)__________________在FDA審批的藥品說明書中,可將基因組生物標(biāo)志分為以下幾類__________________在FDA審批的藥品中國卡馬西平片（得理多）說明書

【警示語】

嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和HLA-B*1502等位基因

在得理多治療期間有報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重且有時(shí)是致命的皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）和Stevens-Johnson綜合征（SJS）。在主要是高加索人群的國家中每10000多新用藥者估計(jì)發(fā)生1-6例。但是這一風(fēng)險(xiǎn)在一些亞洲國家估計(jì)約比上素國家高10倍。對華裔患者的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者體內(nèi)攜帶人白細(xì)胞抗原HLA-B*1502等位基因之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遺傳性等位基因變異體。HLA-B*1502幾乎僅在祖籍亞洲廣泛地區(qū)的患者人群中發(fā)現(xiàn)。在開始卡馬西平治療前可對遺傳風(fēng)險(xiǎn)人群患者進(jìn)行HLA-B*1502篩查。此等位基因陽性患者不得使用卡馬西平治療，除非明確顯示治療效益大于風(fēng)險(xiǎn)修改日期：2011年9月30日中國卡馬西平片（得理多）說明書【警示語】【注意事項(xiàng)】

嚴(yán)重皮膚反應(yīng)：越來越多的證據(jù)顯現(xiàn)不同HLA等位基因在易感人群發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的過程中起作用。

與HLA-A*3101的相關(guān)性

人白細(xì)胞抗原(HLA)-A*3101可能是發(fā)生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹類皮膚不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。在日本和北歐人群中進(jìn)行的回顧性基因組相關(guān)性研究報(bào)告了卡馬西平相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，與患者存在HLA-A*3101等位基因有相關(guān)性。

種族人群之間HLA-A*3101等位基因的分布率變化很大。估計(jì)在大部分歐洲人、澳洲人、亞洲人、非洲人和北美人當(dāng)中，這一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：為50%-120%。估測在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(納瓦霍組和蘇族、墨西哥索諾拉族)和南印度(泰米爾納德邦)人群中分布率超過15%，在這些地區(qū)的其他原住民族當(dāng)中分布率為10%-15%。

對于遺傳上屬于危險(xiǎn)種族的患者(例如：日本人和高加索人.屬于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，應(yīng)該在開始使用得理多治療之前，檢測是否存在HLA-A*3101等位基因。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HLA-A*3101陽性的患者中.應(yīng)避免使用得理多.除非治療獲益明顯高于風(fēng)險(xiǎn)。通常不建議對目前正使用得理多的患者再做篩查，因?yàn)闊o論是否攜帶HLA-A*3101，發(fā)生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危險(xiǎn)多在治療開始的幾個(gè)月內(nèi)。

與HLA-B*1502的關(guān)系

華裔漢族患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SJS/TEN皮膚反應(yīng)與使用卡馬西平以及患者體內(nèi)攜帶人白細(xì)胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。在某些攜帶HLA-B*1502等位基因的人口比例較高的亞洲國家和地區(qū)，SJS的報(bào)告率較高(罕見而不是非常罕見)(如臺灣、麻辣需要和菲律賓)。在亞洲.菲律賓、泰國、香港和馬來西亞地區(qū)攜帶該等位基因的人口比例超過15%，臺灣該人口比例約10％.中國北方為4%，印度等南亞國家和地區(qū)為2%-4%，日本和韓國小于1％。而白種人、非洲人、美國土著和南美洲抽樣人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不計(jì)。

在首次使用得理多治療前，對遺傳上屬于危險(xiǎn)種族的患者可考慮進(jìn)行HLA-B*1502等位基因的篩查(見【對醫(yī)療專業(yè)人員的說明】)。應(yīng)避免對發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益確實(shí)大于相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。HLA-B*1502可能是服用其他抗癲癇藥物(AED)的患者發(fā)生SJS/TEN的危險(xiǎn)因素之一。中國卡馬西平片（得理多）說明書

【注意事項(xiàng)】中國卡馬西平片（得理多）說明書氯吡格雷與PPIs合用的問題一項(xiàng)包括8000多例患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和PPI組的患者不良事件的發(fā)生危險(xiǎn)明顯高于單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷者。研究提示奧美拉唑可降低氯吡格雷活性代謝物的水平，從而降低氯吡格雷的抗血小板活性。

PACA研究表明正服用氯吡格雷患者優(yōu)先選用泮托拉唑更佳，可避免與CYP2C19的不良相互作用。氯吡格雷與PPIs合用的問題一項(xiàng)包括8000多例患者的回顧性警惕氯吡格雷+PPI所致的心臟突發(fā)事件

發(fā)生消化道損傷是否停藥需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)?最新臨床觀察顯示(15353例)：氯吡格雷與PPI長期合用會增加心臟突發(fā)事件及死亡率(增加50%)，應(yīng)對患者綜合評估收益與風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化處理。(氯吡格雷+奧美、蘭索、泮托、埃索美拉唑)均經(jīng)CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代謝！是否選擇泮托、雷貝拉唑、雷尼替??！對阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合PPI治療。

均需監(jiān)測長期抗血小板治療時(shí)的消化道損傷，注意有無黑便，定期行便潛血檢查。

警惕氯吡格雷+PPI所致的心臟突發(fā)事件舉例:CYP2C19基因檢測臨床意義氯吡格雷原型氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物

氯吡格雷是一種前體藥物，只有通過機(jī)體的代謝才會產(chǎn)生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為其活性形式之前，該藥品不具有抗血小板凝集的作用！CYP2C19酶活化舉例:CYP2C19基因檢測臨床意義氯吡格雷原型氯吡格雷活

2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級黑框警告

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降;弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級黑框警告藥物基因組學(xué)檢測：已納入醫(yī)保北京市醫(yī)保備案醫(yī)保序號:W0301010011收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)：PCR基因病理診斷—500元/基因位點(diǎn)北京市發(fā)展和改革委員會訂立北京市醫(yī)療服務(wù)價(jià)格查詢臨床病理學(xué)及臨床細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)收費(fèi)說明藥物基因組學(xué)檢測：已納入醫(yī)保北京市醫(yī)保備案醫(yī)保序號:藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥(北京)講解課件全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范國家發(fā)展和改革委員會、衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局2012年聯(lián)合下發(fā)《全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范》三、實(shí)驗(yàn)室診斷（六）

臨床分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)3.用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)：全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范國家發(fā)展和改革委員會、衛(wèi)生部、國家中2010年9月《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》要求：1、藥劑科“進(jìn)行個(gè)體化給藥方案的研究與監(jiān)測”2、A級藥劑科，應(yīng)進(jìn)行藥物相關(guān)基因檢測2010年9月《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》1、藥劑科“進(jìn)行個(gè)體化今年，衛(wèi)生部發(fā)布《臨床藥學(xué)國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目評分標(biāo)準(zhǔn)（征求意見稿）》要求：序號項(xiàng)目內(nèi)容評分附注14個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)與指導(dǎo)能力（75）TDM測定品種(種)和人次10藥學(xué)部門獨(dú)立完成血藥濃度監(jiān)測品種≥5種，得5分，每少1種扣1分；月均完成人次≥300例，得5分，每少10人次扣1分。TDM個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)與指導(dǎo)例數(shù)15藥學(xué)部門完成TDM個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)與指導(dǎo)的比例數(shù)≥60%，得15分，降低10％扣1分。TDM個(gè)體化監(jiān)測患者治療成功率15治療成功率≥90％得15分，降低10％扣1分。用藥相關(guān)基因測定品種和人次15藥學(xué)部門獨(dú)立完成用藥相關(guān)基因測定品種≥2種，得10分，缺1種扣5分；月均人次≥100人，得5分，少10人扣1分。今年，衛(wèi)生部發(fā)布《臨床藥學(xué)國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目評分標(biāo)準(zhǔn)（衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療服務(wù)2012年7月衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)正式開展藥物基因檢測服務(wù)；2013年，衛(wèi)生部北京醫(yī)院成立“藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療服務(wù)藥物安全藥品質(zhì)量評價(jià)藥品質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)研究藥品安全性檢驗(yàn)關(guān)鍵技術(shù)研究臨床個(gè)體化用藥開展基因與藥物臨床療效的關(guān)聯(lián)性研究建立互認(rèn)的“基因護(hù)照”數(shù)據(jù)庫研究前沿的藥物風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法和技術(shù)研究臨床個(gè)體化給藥關(guān)鍵技術(shù)交叉、融合、轉(zhuǎn)化服務(wù)臨床、服務(wù)企業(yè)、服務(wù)北京、輻射全國北京醫(yī)院藥學(xué)部研究方向臨床藥物風(fēng)險(xiǎn)管理識別高風(fēng)險(xiǎn)藥物，判斷風(fēng)險(xiǎn)來源判斷或干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)，目標(biāo)性研究形成藥物風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)與整合相關(guān)關(guān)鍵技術(shù)藥物安全藥品質(zhì)量評價(jià)臨床個(gè)體化用藥研究前沿的藥物風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法實(shí)驗(yàn)室主要儀器設(shè)備質(zhì)譜室面積50m2HPLC-MS/MS3臺三重四級桿/線性離子阱質(zhì)譜科研條件先進(jìn)的生物樣本前處理系統(tǒng)規(guī)范的生物樣本保存庫規(guī)范的試劑存放間設(shè)備支持系統(tǒng)氮?dú)獍l(fā)生器、UPS基因測序儀ICP-MSGC-MS/MS8臺HPLC實(shí)驗(yàn)室主要儀器設(shè)備質(zhì)譜室面積50m2科研條件先進(jìn)的生物樣本前實(shí)驗(yàn)室信息化管理系統(tǒng)國家藥品不良反應(yīng)檢測系統(tǒng)北京醫(yī)院藥品安全性監(jiān)測管理系統(tǒng)深入實(shí)踐數(shù)據(jù)預(yù)警反饋、安全應(yīng)急處置及電子化平臺建設(shè)。藥物警戒功能：頻數(shù)預(yù)警+藥品安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)分析科研條件-臨床個(gè)體化用藥MCDEX軟件：查閱藥品使用信息，

評價(jià)是否存在相互作用合理用藥臨床藥學(xué)工作站：實(shí)時(shí)對單

病人醫(yī)囑進(jìn)行審閱。PASS臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)：對單病人醫(yī)囑或批量醫(yī)囑進(jìn)行審核、評價(jià)，促進(jìn)合理化用藥保證實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的安全管理基于流程設(shè)計(jì)樣品管理準(zhǔn)確、有效、高效符合GLP和FDA21CFRPART11規(guī)范與專業(yè)PK軟件WinNonLin實(shí)現(xiàn)對接實(shí)驗(yàn)室信息化管理系統(tǒng)國家藥品不良反應(yīng)檢測系統(tǒng)科研條件-臨床個(gè)增加劑量減少劑量換藥臨床診斷臨床藥學(xué)室基因檢測方案建議基因檢測報(bào)告單臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療服務(wù)增加劑量臨床診斷臨床藥學(xué)室基因檢測方案建議基因檢測臨床醫(yī)生優(yōu)目前我院開展的藥物基因檢測項(xiàng)目I華法林：

VKORC1；

CYP2C9*3他克莫司、環(huán)孢素：

CYP3A5*3；

CYP3A4*1B糖皮質(zhì)激素類：

PAI-1；

ABCB1卡馬西平、苯妥英鈉：

HLA-B*1502別嘌醇：

HLA-B*5801伊立替康：

UGT1A1*28硝酸甘油：

ALDH2硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、鉑類：

TPMT*3C卡培他濱、氟尿嘧啶、替加氟尿嘧啶：

DYPD*2A目前我院開展的藥物基因檢測項(xiàng)目I華法林： VKOR目前我院開展的藥物基因檢測項(xiàng)目II氯吡格雷

□伏立康唑

□奈非那韋

CYP2C19*2奧美拉唑

□蘭索拉唑

□泮托拉唑

CYP2C19*3西酞普蘭

□依地普倫

□舍曲林

CYP2C19*17目前我院開展的藥物基因檢測項(xiàng)目II氯吡格雷□伏立康目前我院開展的藥物基因檢測項(xiàng)目III卡維地洛□普羅帕酮□美托洛爾□普奈洛爾

阿米替林□去甲替林□氯米帕明□氟卡尼

CYP2D6*2氟西汀□度洛西汀□帕羅西汀□丙米嗪

CYP2D6*5西酞普蘭□文拉法辛□托莫西汀□多塞平

CYP2D6*10氟哌啶醇□珠氯噻醇□奧氮平□氯氮平

CYP2D6*14氟哌噻噸□阿立哌唑□利培酮

他莫昔芬□可待因□羥考酮□曲馬多噻托溴銨□特比萘芬□地氯雷他定目前我院開展的藥物基因檢測項(xiàng)目III卡維地洛□普羅帕舉例:我院CYP2C19基因檢測情況檢測位點(diǎn)檢測結(jié)果CYP2C19*2

CYP2C19*3

CYP2C19*179154G>A(rs4244285)

7948G>A(rs4986893)

-806C>T(rs12248560)GG

GG

CCGA

GG

CCGG

GA

CCGG

GG

CTAA

GG

CCGA

GA

CCGA

GG

CT*1/*1*1/*2*1/*3*1/*17*2/*2*2/*3*2/*17基因型野生型突變雜合型突變純合型突變雜合型已檢測人數(shù)1551423132682舉例:我院CYP2C19基因檢測情況檢測位點(diǎn)檢測結(jié)果CYP舉例:我院CYP2C19基因檢測情況舉例:我院CYP2C19基因檢測情況藥物基因檢測體系分子病理檢測體系病原體的快速檢測體系個(gè)體化用藥指導(dǎo)體系檢測質(zhì)量保證和標(biāo)準(zhǔn)化體系基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化體系檢測結(jié)果互認(rèn)和患者基因護(hù)照計(jì)算機(jī)模擬軟件人才培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥(北京)講解課件謝謝聆聽！謝謝聆聽！基礎(chǔ)研究臨床體化用藥3胡欣：主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師現(xiàn)任第十屆國家藥典委員會委員；衛(wèi)生部合理用藥專家委員會臨床藥學(xué)學(xué)組副組長；中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會副主任委員；中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會用藥安全專業(yè)委員會副主任委員；中國健康促進(jìn)會臨床用藥安全專家委員會、個(gè)體化醫(yī)學(xué)委員會副主任委員；北京醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)專業(yè)委員會副主任委員。任中國藥房雜志主編；藥物評價(jià)雜志副主編。中國藥學(xué)雜志、中國新藥雜志、中國臨床藥學(xué)雜志、中國臨床藥理學(xué)等雜志編委。CFDA新藥審評專家。北京醫(yī)院藥學(xué)部主任北京醫(yī)院呼吸病研究中心副主任藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任基礎(chǔ)研究臨床3胡欣：主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師現(xiàn)任第十屆國家藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥胡欣衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部2013-9-14北京藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥胡欣2引言進(jìn)展應(yīng)用案例實(shí)踐結(jié)語今日主題2引言今日主題處方瀑布腎功能不全:

左卡尼汀→癲癇→卡馬西平、安定→剝脫性皮炎→抗生素→二重感染→抗真菌藥→死亡希波克拉底“不作任何處理有時(shí)是一種好療法”引言處方瀑布腎功能不全:希波克拉底“不作任何處理有時(shí)是乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)酒精變水乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇）乙醛水朋友：酒量有大小你醉我也醉！乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)乙醇藥物的真實(shí)世界藥物有效率？ADR發(fā)生率？基因與藥物？……正確的藥物：因藥而異正確的劑量：因量而異正確的患者：因人而異決策問題沒有強(qiáng)烈、革命的樂觀主義，

就無法在中國醫(yī)療行業(yè)工作！藥物的真實(shí)世界藥物有效率？正確的藥物：因藥而異決策問題沒有強(qiáng)藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量無效

安全有效毒性

藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第

4~6位我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬/年;因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬/年藥物治療無效率藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總引言個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢，是醫(yī)療模式從生物醫(yī)學(xué)向生物-心理-社會-環(huán)境綜合模式轉(zhuǎn)變的必然結(jié)果。體現(xiàn)：藥師服務(wù)的臨床價(jià)值！大趨勢!引言個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢，是醫(yī)療模式從生物醫(yī)基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2003年人類基因組序列完整版繪制完成人類基因組計(jì)劃(HGP)啟動了個(gè)體化醫(yī)學(xué)/基因組醫(yī)學(xué)人類基因組計(jì)劃與藥物基因組學(xué)基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個(gè)體化藥物治療根據(jù)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(Pharmacogeno個(gè)體化治療新的醫(yī)學(xué)模式:

個(gè)體化治療

（PersonalizedTherapy）診斷分子診斷-預(yù)測反應(yīng)治療理想反應(yīng)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)舊的醫(yī)學(xué)模式:反復(fù)嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學(xué)”

（TrialandErrorMedicine）個(gè)體化治療新的醫(yī)學(xué)模式:個(gè)體化治療診斷分子診斷-預(yù)測反應(yīng)治療模式的轉(zhuǎn)變觀察診斷治療監(jiān)控反應(yīng)調(diào)整方案觀察診斷治療遺傳分析安全有效當(dāng)今疾病治療：“反復(fù)探索”醫(yī)學(xué)未來疾病治療：“量體裁衣”醫(yī)學(xué)治療模式的轉(zhuǎn)變觀察診斷治療監(jiān)控反應(yīng)調(diào)整方案觀察診斷治療遺傳分撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)性阿司咪唑變態(tài)反應(yīng)QT延長西立伐他汀高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利胃十二指腸返流QT延長右芬氟拉明肥胖肺動脈高壓羅非考昔疼痛心臟猝死特非那定變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速地來洛爾高血壓肝毒性舍吲哚精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速特羅地林尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動過速因基因多態(tài)性致嚴(yán)重毒性而撤市的藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元！撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)預(yù)測藥物的療效預(yù)測藥物的劑量規(guī)避藥物的ADR尋找藥物的新靶點(diǎn)促使“成藥性差”的新藥及時(shí)終止研發(fā)目的與意義藥物基因組學(xué)在個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的作用預(yù)測藥物的療效目的與意義藥物基因組學(xué)在個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的作用19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用吉非替尼治療用吉非替尼治療不用吉非替尼治療EGFR檢測根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼19-21外售價(jià)：550元/片。每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16,500元?；驒z測EGFR無突變患者可節(jié)省1-6個(gè)月的藥費(fèi)：16,500元至99,000元?；谒幬锘蚪M學(xué)的個(gè)體化用藥降低非小細(xì)胞肺癌患者治療費(fèi)用！根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼售價(jià)：550元/片。每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16,藥物基因多態(tài)性檢測的臨床應(yīng)用神經(jīng)科心血管科腎科

消化科

內(nèi)分泌科

呼吸科基本上醫(yī)院的臨床科室均可應(yīng)用，尤其是針對長期用藥的患者科室作用尤為顯著藥物基因多態(tài)性檢測的臨床應(yīng)用神經(jīng)科針對患病人群1、長期用藥人群：心腦血管、精神類、糖尿病等患者2、有過ADR史或家族成員中有過ADR的患者3、同時(shí)接受多種藥物治療的患者4、經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患者5、使用某種藥物效果一直不理想，病情控制不穩(wěn)定的患者抑郁癥，躁狂癥、老年癡呆、心腦血管疾病、癲癇、糖尿病、感染類、腫瘤、過敏、抗病毒、哮喘、鎮(zhèn)痛、降血脂、激素、焦慮、驚覺、瘧疾、急救用藥、麻醉用藥等針對患病人群1、長期用藥人群：心腦血管、精神類、糖尿病等患者生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1帕尼單抗（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報(bào)告生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)伊立替康VKORC1華法林藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整與藥物療效相關(guān)與風(fēng)險(xiǎn)評估相關(guān)

指導(dǎo)給藥劑量

與藥物的敏感性和耐受性相關(guān)

與藥物靶點(diǎn)的多態(tài)性相關(guān)__________________在FDA審批的藥品說明書中,可將基因組生物標(biāo)志分為以下幾類__________________在FDA審批的藥品中國卡馬西平片（得理多）說明書

【警示語】

嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和HLA-B*1502等位基因

在得理多治療期間有報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重且有時(shí)是致命的皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）和Stevens-Johnson綜合征（SJS）。在主要是高加索人群的國家中每10000多新用藥者估計(jì)發(fā)生1-6例。但是這一風(fēng)險(xiǎn)在一些亞洲國家估計(jì)約比上素國家高10倍。對華裔患者的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者體內(nèi)攜帶人白細(xì)胞抗原HLA-B*1502等位基因之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遺傳性等位基因變異體。HLA-B*1502幾乎僅在祖籍亞洲廣泛地區(qū)的患者人群中發(fā)現(xiàn)。在開始卡馬西平治療前可對遺傳風(fēng)險(xiǎn)人群患者進(jìn)行HLA-B*1502篩查。此等位基因陽性患者不得使用卡馬西平治療，除非明確顯示治療效益大于風(fēng)險(xiǎn)修改日期：2011年9月30日中國卡馬西平片（得理多）說明書【警示語】【注意事項(xiàng)】

嚴(yán)重皮膚反應(yīng)：越來越多的證據(jù)顯現(xiàn)不同HLA等位基因在易感人群發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的過程中起作用。

與HLA-A*3101的相關(guān)性

人白細(xì)胞抗原(HLA)-A*3101可能是發(fā)生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹類皮膚不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。在日本和北歐人群中進(jìn)行的回顧性基因組相關(guān)性研究報(bào)告了卡馬西平相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，與患者存在HLA-A*3101等位基因有相關(guān)性。

種族人群之間HLA-A*3101等位基因的分布率變化很大。估計(jì)在大部分歐洲人、澳洲人、亞洲人、非洲人和北美人當(dāng)中，這一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：為50%-120%。估測在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(納瓦霍組和蘇族、墨西哥索諾拉族)和南印度(泰米爾納德邦)人群中分布率超過15%，在這些地區(qū)的其他原住民族當(dāng)中分布率為10%-15%。

對于遺傳上屬于危險(xiǎn)種族的患者(例如：日本人和高加索人.屬于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，應(yīng)該在開始使用得理多治療之前，檢測是否存在HLA-A*3101等位基因。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HLA-A*3101陽性的患者中.應(yīng)避免使用得理多.除非治療獲益明顯高于風(fēng)險(xiǎn)。通常不建議對目前正使用得理多的患者再做篩查，因?yàn)闊o論是否攜帶HLA-A*3101，發(fā)生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危險(xiǎn)多在治療開始的幾個(gè)月內(nèi)。

與HLA-B*1502的關(guān)系

華裔漢族患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SJS/TEN皮膚反應(yīng)與使用卡馬西平以及患者體內(nèi)攜帶人白細(xì)胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。在某些攜帶HLA-B*1502等位基因的人口比例較高的亞洲國家和地區(qū)，SJS的報(bào)告率較高(罕見而不是非常罕見)(如臺灣、麻辣需要和菲律賓)。在亞洲.菲律賓、泰國、香港和馬來西亞地區(qū)攜帶該等位基因的人口比例超過15%，臺灣該人口比例約10％.中國北方為4%，印度等南亞國家和地區(qū)為2%-4%，日本和韓國小于1％。而白種人、非洲人、美國土著和南美洲抽樣人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不計(jì)。

在首次使用得理多治療前，對遺傳上屬于危險(xiǎn)種族的患者可考慮進(jìn)行HLA-B*1502等位基因的篩查(見【對醫(yī)療專業(yè)人員的說明】)。應(yīng)避免對發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益確實(shí)大于相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。HLA-B*1502可能是服用其他抗癲癇藥物(AED)的患者發(fā)生SJS/TEN的危險(xiǎn)因素之一。中國卡馬西平片（得理多）說明書

【注意事項(xiàng)】中國卡馬西平片（得理多）說明書氯吡格雷與PPIs合用的問題一項(xiàng)包括8000多例患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和PPI組的患者不良事件的發(fā)生危險(xiǎn)明顯高于單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷者。研究提示奧美拉唑可降低氯吡格雷活性代謝物的水平，從而降低氯吡格雷的抗血小板活性。

PACA研究表明正服用氯吡格雷患者優(yōu)先選用泮托拉唑更佳，可避免與CYP2C19的不良相互作用。氯吡格雷與PPIs合用的問題一項(xiàng)包括8000多例患者的回顧性警惕氯吡格雷+PPI所致的心臟突發(fā)事件

發(fā)生消化道損傷是否停藥需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)?最新臨床觀察顯示(15353例)：氯吡格雷與PPI長期合用會增加心臟突發(fā)事件及死亡率(增加50%)，應(yīng)對患者綜合評估收益與風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化處理。(氯吡格雷+奧美、蘭索、泮托、埃索美拉唑)均經(jīng)CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代謝！是否選擇泮托、雷貝拉唑、雷尼替??！對阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合PPI治療。

均需監(jiān)測長期抗血小板治療時(shí)的消化道損傷，注意有無黑便，定期行便潛血檢查。

警惕氯吡格雷+PPI所致的心臟突發(fā)事件舉例:CYP2C19基因檢測臨床意義氯吡格雷原型氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物

氯吡格雷是一種前體藥物，只有通過機(jī)體的代謝才會產(chǎn)生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為其活性形式之前，該藥品不具有抗血小板凝集的作用！CYP2C19酶活化舉例:CYP2C19基因檢測臨床意義氯吡格雷原型氯吡格雷活

2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級黑框警告

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降;弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級黑框警告藥物基因組學(xué)檢測：已納入醫(yī)保北京市醫(yī)保備案醫(yī)保序號:W0301010011收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)：PCR基因病理診斷—500元/基因位點(diǎn)北京市發(fā)展和改革委員會訂立北京市醫(yī)療服務(wù)價(jià)格查詢臨床病理學(xué)及臨床細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)收費(fèi)說明藥物基因組學(xué)檢測：已納入醫(yī)保北京市醫(yī)保備案醫(yī)保序號:藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥(北京)講解課件全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范國家發(fā)展和改革委員會、衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局2012年聯(lián)合下發(fā)《全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范》三、實(shí)驗(yàn)室診斷（六）

臨床分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)3.用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)：全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范國家發(fā)展和改革委員會、衛(wèi)生部、國家中2010年9月《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》要求：1、藥劑科“進(jìn)行個(gè)體化給藥方案的研究與監(jiān)測”2、A級藥劑科，應(yīng)進(jìn)行藥物相關(guān)基因檢測2010年9月《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》1、藥劑科“進(jìn)行個(gè)體化今年，衛(wèi)生部發(fā)布《臨床藥學(xué)國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目評分標(biāo)準(zhǔn)（征求意見稿）》要求：序號項(xiàng)目內(nèi)容評分附注14個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)與指導(dǎo)能力（75）TDM測定品種(種)和人次10藥學(xué)部門獨(dú)立完成血藥濃度監(jiān)測品種≥5種，得5分，每少1種扣1分；月均完成人次≥300例，得5分，每少10人次扣1分。TDM個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)與指導(dǎo)例數(shù)15藥學(xué)部門完成TDM個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)與指導(dǎo)的比例數(shù)≥60%，得15分，降低10％扣1分。TDM個(gè)體化監(jiān)測患者治療成功率15治療成功率≥90％得15分，降低10％扣1分。用藥相關(guān)基因測定品種和人次15藥學(xué)部門獨(dú)立完成用藥相關(guān)基因測定品種≥2種，得10分，缺1種扣5分；月均人次≥100人，得5分，少10人扣1分。今年，衛(wèi)生部發(fā)布《臨床藥學(xué)國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目評分標(biāo)準(zhǔn)（衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療服務(wù)2012年7月衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)正式開展藥物基因檢測服務(wù)；2013年，衛(wèi)生部北京醫(yī)院成立“藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療服務(wù)藥物安全藥品質(zhì)量評價(jià)藥品質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)研究藥品安全性檢驗(yàn)關(guān)鍵技術(shù)研究臨床個(gè)體化用藥開展基因與藥物臨床療效的關(guān)聯(lián)性研究建立互認(rèn)的“基因護(hù)照”數(shù)據(jù)庫研究前沿的藥物風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法和技術(shù)研究臨床個(gè)體化給藥關(guān)鍵技術(shù)交叉、融合、轉(zhuǎn)化服務(wù)臨床、服務(wù)企業(yè)、服務(wù)北京、輻射全國北京醫(yī)院藥學(xué)部研究方向臨床藥物風(fēng)險(xiǎn)管理識別高風(fēng)險(xiǎn)藥物，判斷風(fēng)險(xiǎn)來源判斷或干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)，目標(biāo)性研究形成藥物風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)與整合相關(guān)關(guān)鍵技術(shù)藥物安全藥品質(zhì)量評價(jià)臨床個(gè)體化用藥研