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文檔簡介

雄激素拮抗劑和前列腺癌雄激素拮抗劑和前列腺癌前列腺癌激素治療CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine,1966去勢治療(Castration)雄激素拮抗劑(Anti-androgen)全雄阻斷(TAB)

最大雄激素阻斷(MAB)

聯(lián)合激素治療(CAB)前列腺癌激素治療CharlesBrentonHuggin雄激素拮抗劑的作用機(jī)制(一)-雄激素和雄激素受體

男性雄激素由睪丸間質(zhì)細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞以膽固醇為前體合成而生成。睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成的雄激素主要為睪酮,約占血漿睪酮的95%左右,是男性雄激素的主要來源。雖然只有5%的血漿睪酮來源于的類固醇,但是前列腺中的DHT卻有10-40%來源于腎上腺。雄激素拮抗劑的作用機(jī)制(一)-雄激素和雄激素受體男testosteroneentersthecellandisreducedto5αdihydrotestosterone(DHT)by5α-reductase.DHTbindstotheandrogenreceptor,andtheplexmovesintothenucleus,wheretranscriptioncontrolofAndrogendependentgenesoccurs.雄激素拮抗劑的作用機(jī)制(二)-雄激素和雄激素受體雄激素作用于靶細(xì)胞是通過雄激素受體介導(dǎo)的。雄激素受體廣泛存在于全身各組織中,也廣泛分布在前列腺上皮細(xì)胞及部分基質(zhì)細(xì)胞中。DHT同雄激素受體的結(jié)合能力要比睪酮對雄激素受體的結(jié)合能力大4-5倍。DHT結(jié)合到特定基因啟動區(qū)域并激活雄激素受體,從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄,指導(dǎo)蛋白合成、細(xì)胞生長和分化。

如果不能與雄激素受體結(jié)合,雄激素就不能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。

雄激素拮抗劑testosteroneentersthe抗雄激素藥物的分類-PureAntiandrogensandSteroidalAntiandrogens

抗雄激素藥物單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑

競爭細(xì)胞內(nèi)雄激素(DHT-睪酮)受體位點,同時作為一種孕激素,可以直接抑制垂體LH的產(chǎn)生,降低睪酮的產(chǎn)生。代表藥物:醋酸氯羥甲基孕酮(醋酸色普龍,CPA)

僅有競爭細(xì)胞內(nèi)雄激素(DHT-睪酮)受體位點的作用,同時可以競爭性的抑制下丘腦的負(fù)反饋抑制作用,因此引起繼發(fā)性的下丘腦GnRH及LH的分泌增加,從而刺激睪酮的分泌。代表藥物:氟他胺(福至爾)、尼魯米特和比卡魯胺(康士得)??剐奂に厮幬锏姆诸悾璓ureAntiandrogensa抗雄激素藥物的內(nèi)分泌作用的比較作用結(jié)果單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑血漿睪酮(T)↑↓雙氫睪酮(DHT)↑↓促黃體生成素(LH)↑↓雌二醇(E2)↑↓前列腺體積↓↓乳房腫大↑↓↓抗雄激素藥物的內(nèi)分泌作用的比較作用結(jié)果單純雄激素拮抗劑類固醇前列腺癌激素治療方式對血睪酮的影響方式血睪酮(ng/ml)達(dá)到最低點時間參考文獻(xiàn)正常血睪水平5.72±1.35ng/mLCoffey(1992)(19.8±4.7nmol/L)手術(shù)去勢正常水平5-10%8.6±3.2hLinetal(1994)0.2(<0.2nmol/)LHRH類似物0.2(<0.2nmol/)3-4weekCampbell’surol(8th)乙烯雌酚1mg/day0.8第7天測定Maclderetal(1972)0.75第4周測定Sheaveretal(1973)3mg/day0.2-0.538.3±15.5daysLinetal(1994)flutamide正常水平的1.5倍Campbell’surol(8th)CPA正常水平的25%Campbell’surol(8th)前列腺癌激素治療方式對血睪酮的影響方式血睪酮(ng/ml)達(dá)

問題(一)雄激素拮抗劑單藥應(yīng)用與手術(shù)去勢、藥物去勢相比效果如何?問題(一)

Seidenfled對MEDLINE,Cancerlit,EMBASE,CochraneLibrarydatabases等幾個數(shù)據(jù)庫中1966年3月-1998年8月共1477篇文獻(xiàn),6600名患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果如圖:

DES:3mg/d.NSAAs包括氟他胺750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d.Antiandrogens包括NSAAs以及cyproterone(類固醇雄激素拮抗劑)Seidenfled對MEDLINE,Can結(jié)論(一):

1、cyproteroneisnotsuperiortononsteroidalantiandrogens.一、單純雄激素拮抗劑與類固醇雄激素拮抗劑相比,患者的生存率無差別

2、Notrialsdirectlypareddifferentnonsteroidalantiandrogens.Themeta-analysisfoundahazardratioparedwithorchiectomyof1.2027(CI,0.973to1.487)forbicalutamideand1.9583(CI,0.369to10.394)forflutamide.二、沒有康士德和氟他胺數(shù)據(jù)的直接對比,如果分別與手術(shù)去勢相比,康士德的hazardratio是1.2027,而氟他胺是1.953。結(jié)論(一):1、cyproteroneisn結(jié)論(二)

1、Theseresultssuggestthatnotreatmentisbetterthanorchiectomyandthatsometreatmentsseemtobelesseffective.

一、所有的治療中手術(shù)去勢的效果依然是最佳的,是前列腺癌激素治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2、DESandLHRHagonistsasaclassareessentiallyequivalenttorchiectomy

二、乙烯雌酚(3mg/day)與LHRH類似物的治療效果與手術(shù)去勢的治療效果基本等同。

3、patientstreatedwithnonsteroidal*andsteroidalantiandrogensseemtohavelowersurvivalrates.三、單純雄激素拮抗劑或類固醇雄激素拮抗劑與手術(shù)去勢相比,患者(2年)生存率較低。(nonsteroidal包括氟他胺750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d)

4、MosttrialsthatparedanantiandrogenwithDESororchiectomyfavoredthecontrolarmorfoundnosignificantdifference.四、大多數(shù)的研究顯示雄激素拮抗劑的治療失敗時間與手術(shù)去勢和乙烯雌酚相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。多數(shù)研究并不支持單獨(dú)應(yīng)用雄激素拮抗劑治療前列腺癌。結(jié)論(二)1、Theseresultssug結(jié)論(三)

研究康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d的劑量分別與去勢治療相對比的文獻(xiàn),有如下結(jié)論:1、康士得50mg或100mg/日治療前列腺癌的效果不如去勢治療。2、對于M0期的前列腺癌康士得150mg/日可以達(dá)到與去勢治療相同的生存率(隨訪4年-200周)。3、對于M1期前列腺癌康士得150mg/日的效果不如去勢治療。Urology.1998Mar;51(3):389-96.EurUrol.1998;33(5):447-56.結(jié)論(三)研究康士得50mg/d、100m

問題(二)去勢后前列腺癌復(fù)發(fā)加用雄激素拮抗劑效果如何?問題(二)

Fujikawa對手術(shù)去勢或藥物去勢的前列腺癌復(fù)發(fā)患者,加用氟他胺,結(jié)果表明:那些在手術(shù)或藥物去勢治療后,PSA水平降至<4ng/ml水平的前列腺癌患者,前列腺癌復(fù)發(fā)后加用氟他胺有效。

FujikawaK,Prostate-specificantigenlevelsandclinicalresponsetoflutamideasthesecondhormonetherapyforhormone-refractoryprostatecarcinoma.EurUrol.2000Feb;37(2):218-22.

同樣,Kucuk在對44名手術(shù)去勢或藥物去勢的前列腺癌復(fù)發(fā)患者加用康士得后,9名(20%)患者出現(xiàn)PSA下降50%或者更多。

KucukO,Urology.2001Jul;58(1):53-8.PhaseIItrialofbicalutamideinpatientswithadvancedprostatecancerinwhomconventionalhormonaltherapyfailed:aSouthwestOncologyGroupstudy(SWOG9235).

去勢后前列腺癌復(fù)發(fā)加用雄激素拮抗劑部分患者有效Fujikawa對手術(shù)去勢或藥物去勢的前列腺

問題(三)MAB中的雄激素拮抗劑問題(三)1、Maximalandrogenblockadeforpatientswithmetastaticprostatecancer:outeofacontrolledtrialofbicalutamideversusflutamide,eachinbinationwithluteinizinghormone-releasinghormoneanaloguetherapy.CasodexCombinationStudyGroup.Urology.1996Jan;47(1ASuppl):54-60;discussion80-4.2、Clinicalbenefitsofbicalutamideparedwithflutamideinbinedandrogenblockadeforpatientswithadvancedprostaticcarcinoma:finalreportofadouble-blind,randomized,multicentertrial.CasodexCombinationStudyGroup.Urology.1997Sep;50(3):330-6.3、Acontrolledtrialofbicalutamideversusflutamide,eachinbinationwithluteinizinghormone-releasinghormoneanaloguetherapy,inpatientswithadvancedprostatecancer.CasodexCombinationStudyGroup.Urology.1995May;45(5):745-52.4、AcontrolledtrialofCasodex(bicalutamide)vs.flutamide,eachinbinationwithluteinisinghormone-releasinghormoneanaloguetherapyinpatientswithadvancedprostatecancer.CasodexCombinationStudyGroup.EurUrol.1996;29Suppl2:105-9.

CasodexCombinationStudyGroup的一組研究表明,在前列腺癌的MAB治療中(手術(shù)去勢或藥物去勢+氟他胺或康士得),盡管合用康士得服用方便并表現(xiàn)出更好的耐受性,但是無論合用康士得還是氟他胺,兩組的生存率無明顯差別。1、Maximalandrogenblockadefo

問題(四)雄激素拮抗劑撤退綜合征問題(四)1993年Scher和Kelly最早觀察到應(yīng)用氟他胺以達(dá)到最大雄激素阻斷后出現(xiàn)病情惡化的患者中,約40%撤除氟他胺后,患者病情從生化或臨床上出現(xiàn)緩解。這種緩解以撤停緩?fù)肆龊笱獫{PSA水平下降50%為特征,并可能持續(xù)1年以上。該現(xiàn)象術(shù)語稱之為氟他胺撤停綜合征。以后的研究有發(fā)現(xiàn),在停用康士得或非類固醇雄激素拮抗劑的患者中約20%也會發(fā)生這一綜合征。因此,現(xiàn)在我們稱這種現(xiàn)象為:雄激素撤退綜合征(antiandrogenwithdrawalsyndrome或antiandrogenrebound).可能機(jī)制之一是具有突變的雄激素受體腫瘤細(xì)胞沒有被清除而引起克隆繁殖。也有解釋為氟他胺或其它雄激素拮抗劑能引起突變的前列腺癌細(xì)胞系(例如LNCaP)刺激性增生的結(jié)果。1、campbell’surology(8th)2、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingbinedandrogenblockade.

.1993年Scher和Kelly最那么在撤去氟他胺或康士得多久會出現(xiàn)PSA水平的下降?Schellhammere的研究認(rèn)為在撤去氟他胺幾天內(nèi)(afewdays),患者PSA就會下降;而康士得需要撤去4-8周,患者的PSA才會下降。JUrol.1997May;157(5):1731-5.因此Paul建議,應(yīng)該在氟他胺停用4周,康士得停用8周時,患者還沒有出現(xiàn)血PSA下降,才能夠除外雄激素撤退綜合征。1、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingbinedandrogenblockade.

.2、SchellhammerePF,JUrol.1997May;157(5):1731-5.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingbinedandrogenblockade.

3、paulR,DrugSaf.2000Nov;23(5):381-90.Antiandrogenwithdrawalsyndromeassociatedwithprostatecancertherapies:incidenceandclinicalsignificance.

那么在撤去氟他胺或康士得多久會出現(xiàn)

問題(五)雄激素拮抗劑的互換

應(yīng)用一種雄激素拮抗劑以達(dá)到最大雄激素阻斷的患者中,在出現(xiàn)病情惡化時,20%撤除雄激素拮抗劑后可出現(xiàn)撤退綜合征。那么不發(fā)生撤退綜合征的患者換用另外一種雄激素拮抗劑是否有效?問題(五)應(yīng)用一種雄激素拮抗劑以達(dá)到最大雄激1、ScherHI,JClinOncol.1997Aug;15(8):2928-38.Bicalutamideforadvancedprostatecancer:thenaturalversustreatedhistoryofdisease.

2、MiyakeH,BJUInt.2005Oct;96(6):791-5.Clinicalouteofmaximumandrogenblockadeusingflutamideassecond-linehormonaltherapyforhormone-refractoryprostatecancer.

Miyake在2005年對55名應(yīng)用手術(shù)去勢或藥物去勢+康士得的患者,在出現(xiàn)前列腺癌復(fù)發(fā)進(jìn)入HRPC階段后,改用氟他胺替代康士得進(jìn)行二線治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn):其中25名(45%)患者出現(xiàn)PSA水平下降至基線50%或更多,這個時間持續(xù)6-13個月,他同時認(rèn)為那些沒有骨轉(zhuǎn)移或者在一線激素治療時緩解時間>1年以上的患者在改用氟他胺以后出現(xiàn)PSA下降的發(fā)生率要高。同樣,對于去勢+氟他胺的患者,在出現(xiàn)PSA水平升高或者已經(jīng)排除了氟他胺撤退綜合征時,改用康士得也是有效的(33%)。1、ScherHI,JClinOncol.1997

問題(六)關(guān)于5α還原酶抑制劑問題(六)非那甾胺(finasteride)又稱保列治(proscar)或MK906,是一種具有特異性、強(qiáng)有力的Ⅱ型5-α還原酶抑制劑(5αR),能選擇性地抑制5-α還原酶,阻止睪酮向DHT轉(zhuǎn)化,能使血漿和前列腺組織中的DHT明顯下降。5α還原酶抑制劑:理論基礎(chǔ)

理論上5αR能選擇性的去除DHT,應(yīng)該可以抑制腫瘤生長而不干擾睪酮的生物功能(如保持性欲和性功能),但是事實并非如此,就目前而言5αR單獨(dú)的臨床效果和潛在作用是有限的。但是聯(lián)合應(yīng)用可能有一定的前景。非那甾胺(finasteride)又稱保列治(

非那甾胺在一項對有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的小型研究中,發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用保列治能降低血漿中PSA水平,但不能達(dá)到藥物或手術(shù)去勢對前列腺癌的效果。Andriole的一項研究也發(fā)現(xiàn),將非那甾胺與安慰劑比較,雙盲隨機(jī)應(yīng)用于根治性前列腺切除后PSA上升患者120人,結(jié)果顯示前者可以使PSA上升延遲(12個月:9個月)。5α還原酶抑制劑:臨床研究

非那甾胺在一項對有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的小型研究5α還原酶抑制劑:臨床研究

臨床研究:對一組106名M1的從未進(jìn)行過治療的前列腺癌患者隨機(jī)分給“諾雷德+保列治”、“諾雷德+flutamide”、“保列治+flutamide”三組不同MAB方案進(jìn)行24周的治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn):患者血PSA出現(xiàn)下降的時間和下降的程度三組之間并沒有統(tǒng)計學(xué)差異。患者的bonescanscores和painscores也無統(tǒng)計學(xué)差異。KirbyR,FinasterideinassociationwitheitherflutamideorgoserelinasbinationhormonaltherapyinpatientswithstageM1carcinomaoftheprostategland.InternationalProstateHealthCouncil(IPHC)TrialStudyGroup.Prostate.1999Jul1;40(2):105-14.5α還原酶抑制劑:臨床研究謝謝謝謝雄激素拮抗劑和前列腺癌雄激素拮抗劑和前列腺癌前列腺癌激素治療CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine,1966去勢治療(Castration)雄激素拮抗劑(Anti-androgen)全雄阻斷(TAB)

最大雄激素阻斷(MAB)

聯(lián)合激素治療(CAB)前列腺癌激素治療CharlesBrentonHuggin雄激素拮抗劑的作用機(jī)制(一)-雄激素和雄激素受體

男性雄激素由睪丸間質(zhì)細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞以膽固醇為前體合成而生成。睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成的雄激素主要為睪酮,約占血漿睪酮的95%左右,是男性雄激素的主要來源。雖然只有5%的血漿睪酮來源于的類固醇,但是前列腺中的DHT卻有10-40%來源于腎上腺。雄激素拮抗劑的作用機(jī)制(一)-雄激素和雄激素受體男testosteroneentersthecellandisreducedto5αdihydrotestosterone(DHT)by5α-reductase.DHTbindstotheandrogenreceptor,andtheplexmovesintothenucleus,wheretranscriptioncontrolofAndrogendependentgenesoccurs.雄激素拮抗劑的作用機(jī)制(二)-雄激素和雄激素受體雄激素作用于靶細(xì)胞是通過雄激素受體介導(dǎo)的。雄激素受體廣泛存在于全身各組織中,也廣泛分布在前列腺上皮細(xì)胞及部分基質(zhì)細(xì)胞中。DHT同雄激素受體的結(jié)合能力要比睪酮對雄激素受體的結(jié)合能力大4-5倍。DHT結(jié)合到特定基因啟動區(qū)域并激活雄激素受體,從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄,指導(dǎo)蛋白合成、細(xì)胞生長和分化。

如果不能與雄激素受體結(jié)合,雄激素就不能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。

雄激素拮抗劑testosteroneentersthe抗雄激素藥物的分類-PureAntiandrogensandSteroidalAntiandrogens

抗雄激素藥物單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑

競爭細(xì)胞內(nèi)雄激素(DHT-睪酮)受體位點,同時作為一種孕激素,可以直接抑制垂體LH的產(chǎn)生,降低睪酮的產(chǎn)生。代表藥物:醋酸氯羥甲基孕酮(醋酸色普龍,CPA)

僅有競爭細(xì)胞內(nèi)雄激素(DHT-睪酮)受體位點的作用,同時可以競爭性的抑制下丘腦的負(fù)反饋抑制作用,因此引起繼發(fā)性的下丘腦GnRH及LH的分泌增加,從而刺激睪酮的分泌。代表藥物:氟他胺(福至爾)、尼魯米特和比卡魯胺(康士得)。抗雄激素藥物的分類-PureAntiandrogensa抗雄激素藥物的內(nèi)分泌作用的比較作用結(jié)果單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑血漿睪酮(T)↑↓雙氫睪酮(DHT)↑↓促黃體生成素(LH)↑↓雌二醇(E2)↑↓前列腺體積↓↓乳房腫大↑↓↓抗雄激素藥物的內(nèi)分泌作用的比較作用結(jié)果單純雄激素拮抗劑類固醇前列腺癌激素治療方式對血睪酮的影響方式血睪酮(ng/ml)達(dá)到最低點時間參考文獻(xiàn)正常血睪水平5.72±1.35ng/mLCoffey(1992)(19.8±4.7nmol/L)手術(shù)去勢正常水平5-10%8.6±3.2hLinetal(1994)0.2(<0.2nmol/)LHRH類似物0.2(<0.2nmol/)3-4weekCampbell’surol(8th)乙烯雌酚1mg/day0.8第7天測定Maclderetal(1972)0.75第4周測定Sheaveretal(1973)3mg/day0.2-0.538.3±15.5daysLinetal(1994)flutamide正常水平的1.5倍Campbell’surol(8th)CPA正常水平的25%Campbell’surol(8th)前列腺癌激素治療方式對血睪酮的影響方式血睪酮(ng/ml)達(dá)

問題(一)雄激素拮抗劑單藥應(yīng)用與手術(shù)去勢、藥物去勢相比效果如何?問題(一)

Seidenfled對MEDLINE,Cancerlit,EMBASE,CochraneLibrarydatabases等幾個數(shù)據(jù)庫中1966年3月-1998年8月共1477篇文獻(xiàn),6600名患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果如圖:

DES:3mg/d.NSAAs包括氟他胺750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d.Antiandrogens包括NSAAs以及cyproterone(類固醇雄激素拮抗劑)Seidenfled對MEDLINE,Can結(jié)論(一):

1、cyproteroneisnotsuperiortononsteroidalantiandrogens.一、單純雄激素拮抗劑與類固醇雄激素拮抗劑相比,患者的生存率無差別

2、Notrialsdirectlypareddifferentnonsteroidalantiandrogens.Themeta-analysisfoundahazardratioparedwithorchiectomyof1.2027(CI,0.973to1.487)forbicalutamideand1.9583(CI,0.369to10.394)forflutamide.二、沒有康士德和氟他胺數(shù)據(jù)的直接對比,如果分別與手術(shù)去勢相比,康士德的hazardratio是1.2027,而氟他胺是1.953。結(jié)論(一):1、cyproteroneisn結(jié)論(二)

1、Theseresultssuggestthatnotreatmentisbetterthanorchiectomyandthatsometreatmentsseemtobelesseffective.

一、所有的治療中手術(shù)去勢的效果依然是最佳的,是前列腺癌激素治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2、DESandLHRHagonistsasaclassareessentiallyequivalenttorchiectomy

二、乙烯雌酚(3mg/day)與LHRH類似物的治療效果與手術(shù)去勢的治療效果基本等同。

3、patientstreatedwithnonsteroidal*andsteroidalantiandrogensseemtohavelowersurvivalrates.三、單純雄激素拮抗劑或類固醇雄激素拮抗劑與手術(shù)去勢相比,患者(2年)生存率較低。(nonsteroidal包括氟他胺750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d)

4、MosttrialsthatparedanantiandrogenwithDESororchiectomyfavoredthecontrolarmorfoundnosignificantdifference.四、大多數(shù)的研究顯示雄激素拮抗劑的治療失敗時間與手術(shù)去勢和乙烯雌酚相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。多數(shù)研究并不支持單獨(dú)應(yīng)用雄激素拮抗劑治療前列腺癌。結(jié)論(二)1、Theseresultssug結(jié)論(三)

研究康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d的劑量分別與去勢治療相對比的文獻(xiàn),有如下結(jié)論:1、康士得50mg或100mg/日治療前列腺癌的效果不如去勢治療。2、對于M0期的前列腺癌康士得150mg/日可以達(dá)到與去勢治療相同的生存率(隨訪4年-200周)。3、對于M1期前列腺癌康士得150mg/日的效果不如去勢治療。Urology.1998Mar;51(3):389-96.EurUrol.1998;33(5):447-56.結(jié)論(三)研究康士得50mg/d、100m

問題(二)去勢后前列腺癌復(fù)發(fā)加用雄激素拮抗劑效果如何?問題(二)

Fujikawa對手術(shù)去勢或藥物去勢的前列腺癌復(fù)發(fā)患者,加用氟他胺,結(jié)果表明:那些在手術(shù)或藥物去勢治療后,PSA水平降至<4ng/ml水平的前列腺癌患者,前列腺癌復(fù)發(fā)后加用氟他胺有效。

FujikawaK,Prostate-specificantigenlevelsandclinicalresponsetoflutamideasthesecondhormonetherapyforhormone-refractoryprostatecarcinoma.EurUrol.2000Feb;37(2):218-22.

同樣,Kucuk在對44名手術(shù)去勢或藥物去勢的前列腺癌復(fù)發(fā)患者加用康士得后,9名(20%)患者出現(xiàn)PSA下降50%或者更多。

KucukO,Urology.2001Jul;58(1):53-8.PhaseIItrialofbicalutamideinpatientswithadvancedprostatecancerinwhomconventionalhormonaltherapyfailed:aSouthwestOncologyGroupstudy(SWOG9235).

去勢后前列腺癌復(fù)發(fā)加用雄激素拮抗劑部分患者有效Fujikawa對手術(shù)去勢或藥物去勢的前列腺

問題(三)MAB中的雄激素拮抗劑問題(三)1、Maximalandrogenblockadeforpatientswithmetastaticprostatecancer:outeofacontrolledtrialofbicalutamideversusflutamide,eachinbinationwithluteinizinghormone-releasinghormoneanaloguetherapy.CasodexCombinationStudyGroup.Urology.1996Jan;47(1ASuppl):54-60;discussion80-4.2、Clinicalbenefitsofbicalutamideparedwithflutamideinbinedandrogenblockadeforpatientswithadvancedprostaticcarcinoma:finalreportofadouble-blind,randomized,multicentertrial.CasodexCombinationStudyGroup.Urology.1997Sep;50(3):330-6.3、Acontrolledtrialofbicalutamideversusflutamide,eachinbinationwithluteinizinghormone-releasinghormoneanaloguetherapy,inpatientswithadvancedprostatecancer.CasodexCombinationStudyGroup.Urology.1995May;45(5):745-52.4、AcontrolledtrialofCasodex(bicalutamide)vs.flutamide,eachinbinationwithluteinisinghormone-releasinghormoneanaloguetherapyinpatientswithadvancedprostatecancer.CasodexCombinationStudyGroup.EurUrol.1996;29Suppl2:105-9.

CasodexCombinationStudyGroup的一組研究表明,在前列腺癌的MAB治療中(手術(shù)去勢或藥物去勢+氟他胺或康士得),盡管合用康士得服用方便并表現(xiàn)出更好的耐受性,但是無論合用康士得還是氟他胺,兩組的生存率無明顯差別。1、Maximalandrogenblockadefo

問題(四)雄激素拮抗劑撤退綜合征問題(四)1993年Scher和Kelly最早觀察到應(yīng)用氟他胺以達(dá)到最大雄激素阻斷后出現(xiàn)病情惡化的患者中,約40%撤除氟他胺后,患者病情從生化或臨床上出現(xiàn)緩解。這種緩解以撤停緩?fù)肆龊笱獫{PSA水平下降50%為特征,并可能持續(xù)1年以上。該現(xiàn)象術(shù)語稱之為氟他胺撤停綜合征。以后的研究有發(fā)現(xiàn),在停用康士得或非類固醇雄激素拮抗劑的患者中約20%也會發(fā)生這一綜合征。因此,現(xiàn)在我們稱這種現(xiàn)象為:雄激素撤退綜合征(antiandrogenwithdrawalsyndrome或antiandrogenrebound).可能機(jī)制之一是具有突變的雄激素受體腫瘤細(xì)胞沒有被清除而引起克隆繁殖。也有解釋為氟他胺或其它雄激素拮抗劑能引起突變的前列腺癌細(xì)胞系(例如LNCaP)刺激性增生的結(jié)果。1、campbell’surology(8th)2、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingbinedandrogenblockade.

.1993年Scher和Kelly最那么在撤去氟他胺或康士得多久會出現(xiàn)PSA水平的下降?Schellhammere的研究認(rèn)為在撤去氟他胺幾天內(nèi)(afewdays),患者PSA就會下降;而康士得需要撤去4-8周,患者的PSA才會下降。JUrol.1997May;157(5):1731-5.因此Paul建議,應(yīng)該在氟他胺停用4周,康士得停用8周時,患者還沒有出現(xiàn)血PSA下降,才能夠除外雄激素撤退綜合征。1、SmallEJ,JClinOncol.1997Jan;15(1):382-8.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingbinedandrogenblockade.

.2、SchellhammerePF,JUrol.1997May;157(5):1731-5.Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingbinedandrogenblockade.

3、paulR,DrugSaf.2000Nov;23(5):381-90.Antiandrogenwithdrawalsyndromeassociatedwithprostatecancertherapies:incidenceandclinicalsignificance.

那么在撤去氟他胺或康士得多久會出現(xiàn)

問題(五)雄激素拮抗劑的互換

應(yīng)用一種雄激素拮抗劑以達(dá)到最大雄激素阻斷的患者中,在出現(xiàn)病情惡化時,20%

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