帕金森病診療常規(guī)

帕金森病診療常規(guī)【概述】帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）又稱震顫麻痹，是發(fā)生于中老年人群的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其主要病理改變?yōu)橐院谫|(zhì)部分為主的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失以及殘存神經(jīng)元內(nèi)路易氏包涵體的形成。主要臨床特征為靜止性震顫，肌強(qiáng)直，運(yùn)動遲緩和姿勢反射障礙。？【臨床變現(xiàn)】？流行病學(xué)世界各國帕金森病的患病變動在10~405/10萬人口之間，平均大約為103/10萬人口。帕金森病的患病率隨年齡增長而增加，60歲以上的老年人中大約1%患有此病。男女患病比例接近1：1或者男性略多于女性。？？起病帕金森病的平均發(fā)病年齡大約55~60歲。最常見得首發(fā)癥狀是一側(cè)上肢的靜止性震顫（60%?70%），其次可為表現(xiàn)為一側(cè)上肢的笨拙，步行困難，動作遲緩等。部分患者也可以非特異性針狀起病，如疲乏，抑郁，肩背痛等。？？主要癥狀和體征？震顫典型帕金森病的震顫為靜止性震顫，開始于一側(cè)上肢，初為間斷性，安靜時出現(xiàn)或明顯，隨意運(yùn)動是減輕或消失，在緊張是震顫加重，入睡后消失。大約幾個月到數(shù)年后震顫累及對側(cè)或下，也可累及舌、唇及下頜。震顫頻率大約4~6Hz，典型的為搓丸樣，也可為擺動樣。也可以變現(xiàn)為姿勢性或運(yùn)動性震顫。??肌強(qiáng)直指椎體外系病變引起的肌張力升高，可以是齒輪樣，也可以是鉛管樣，累及四肢、軀干，頸部以及面部，肩帶肌和骨盆帶肌肉受累更顯著。由于這些肌肉的強(qiáng)者，常出現(xiàn)特殊的姿態(tài)，頭部前傾，軀干府屈，上肢肘關(guān)節(jié)曲屈，前臂內(nèi)收，腕關(guān)節(jié)伸直（路標(biāo)現(xiàn)象），指間關(guān)節(jié)伸直，拇指對掌（猿手）。下肢髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)略彎曲。？運(yùn)動遲緩由于隨意運(yùn)動的減少以及運(yùn)動幅度的減少，導(dǎo)致啟動困難和動作緩慢，加上肌張力增高，可以引起一系列運(yùn)動障礙，最初表現(xiàn)為精細(xì)活動困難如扣紐、系鞋帶、使用家用工具如螺絲刀、寫字（小寫癥）等困難，以及行走時上肢擺動減少。由于面肌活動減少可出現(xiàn)瞬目減少，面具臉；由于口咽部肌肉運(yùn)動遲緩可以出現(xiàn)語言緩慢，語言低沉、單調(diào)，流涎，吞咽困難，嗆咳等。步態(tài)障礙是PD最突出的表現(xiàn)，最初表現(xiàn)為下肢拖曳、蹭地、上肢擺動減少，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)步幅變小、步幅變慢，啟動困難，但啟動后以極小的步幅向前沖，越走越快，不能及時停步或轉(zhuǎn)彎，稱為“慌張步態(tài)”。隨病情進(jìn)展，PD患者由于起床、翻身、行走，進(jìn)食等活動困難而顯著影響日常生活能力，導(dǎo)致疾病。？？平衡障礙指患者站立或行走時不能維持身體平衡，或者在突然發(fā)生姿態(tài)改變時不能做出反應(yīng)（姿勢反射障礙）。檢查時令患者睜眼直立，兩腿略分開，做好準(zhǔn)備，檢查者用雙手突然向后拉患者雙肩，正常人能馬上回復(fù)直立位，有平衡障礙的帕金森患病者出現(xiàn)明顯的后傾，輕者可自行恢復(fù)，重者不扶可能摔倒或站立時不能維持平衡。一般出現(xiàn)在病程中后期，是帕金森病晚期患者跌倒及限制于輪椅或臥床的主要原因。？其他癥狀及體征？在帕金森病病程的不用階段還可出現(xiàn)其他一些癥狀和體征，包括自主神經(jīng)癥狀（頑固性便秘，出汗異常，性功能障礙，脂溢性皮炎，體位性低血壓）認(rèn)知、情感和行為癥狀（抑郁、幻覺妄想、檐妄、認(rèn)知障礙或癡呆），睡眠障礙，體重減輕等。？帕金森病沒有特異性的影像學(xué)（CT、MRI）和生物學(xué)指標(biāo)改變，最近研究表明，采用SPECT和PET進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）、DA神經(jīng)遞質(zhì)水平以及DA受體（D_2R）功能顯像可以提高臨床診斷的正確率，但目前這些方法尚未應(yīng)用于臨床。？于長期服用左旋多巴治療有關(guān)的并發(fā)癥？自70年代以來，左旋多巴制劑作為PD治療的金標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。但多數(shù)患者(大約75%)在服用左旋多巴制劑大約2~5年后，出現(xiàn)明顯的以療效衰退，癥狀被動以及多動為特征的并發(fā)癥，稱為左旋多巴長期治療綜合征，給進(jìn)一步的治療帶來很大困難。主要表現(xiàn)包括：？運(yùn)動波動(Fluctations)?晨僵(earlymorning-off)早晨第一次服藥前明顯的運(yùn)動不能。？劑末衰竭(Endofdosewearing-off)每次服藥后藥效維持時間較以往縮短。？不可預(yù)測的衰竭(unpredictablewearing-off)對左旋多巴的反應(yīng)差且不與服藥時間有明顯關(guān)聯(lián)。？開/關(guān)現(xiàn)象(on/offphenomena)可動的“開”狀態(tài)和不可動的“關(guān)”狀態(tài)間不可預(yù)測的波動。？長時程波動：可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，包括經(jīng)前期惡化(premenstrualworsening)見于許多早發(fā)型女性病人。后期戒斷衰退(latewithdrwaldeferioration);長期用左旋多巴后停用，雖然左旋多巴半衰期短，也會在戒斷后出現(xiàn)明顯的衰退，之后2周再次出現(xiàn)第二次戒斷衰退。？異動癥(Dyskinesias)?絕大部分服用左旋多巴的病人會發(fā)生異動癥，表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動，可累及肢體、口舌、頸、軀干，有時累及腹部；肌張力障礙和肌陣攣在有些病人中也很突出。常見的異動癥類型有：?峰值期異動癥(Peak-dosedyskinesia)反應(yīng)了紋狀體多巴胺水平過高。最多見于慢性左旋多巴治療和病情嚴(yán)重者。？早晨足部肌張力障礙(earlymorningfootdystonia)約1/3的長期用左旋多巴胺病人發(fā)生。主要見于晨醒、首次服藥前，可能與多巴胺受體刺激低水平有關(guān)。??雙相性異動癥(Diphasicdyskinesia)見于服用一個常規(guī)劑量后，在轉(zhuǎn)為“開”狀態(tài)是出現(xiàn)異常不自主運(yùn)動，然后療效出現(xiàn)，在轉(zhuǎn)為“關(guān)”狀態(tài)是再次出現(xiàn)異動不自主運(yùn)動。？【診斷及分級】?典型帕金森病根據(jù)發(fā)病年齡，隱襲起病、緩慢進(jìn)展的病程特征以及靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動遲緩三大主征，診斷并不困難。對診斷最有幫助的3個臨床特征是靜止性震顫，起病或癥狀體征的不對稱以及對左旋多巴治療反應(yīng)良好。但早期患者(如只有一個主征的患者)和不典型患者的診斷的準(zhǔn)確性較差，臨床診斷與死后病理診斷的符合率只有85%左右。下面介紹目前國際上在進(jìn)行帕金森病研究以及抗帕金森藥物臨床試驗(yàn)時，最常采用的英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。？臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(UKParkinson’sDiseaseSocietyBankclinicaldiagnosticciteria)?第一步？運(yùn)動減少(自主運(yùn)動的啟動變慢以及重復(fù)動作的速度和幅度進(jìn)行性下降)以及下列之一，肌僵直；4~6Hz靜止性震頗;非視覺、前庭、小腦或本體感覺障礙所致的姿勢不穩(wěn)。？？第二步？帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)中風(fēng)發(fā)作史伴帕金森癥狀階梯式進(jìn)展；反復(fù)頭外傷史；肯定的腦炎史；動眼危象；起病前服用過抗精神病藥物；親屬中有一人以上同患此?。怀掷m(xù)不進(jìn)展；癥狀和體征局限于側(cè)超過3年；核上性凝視麻痹；小腦征；早期出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累;早期出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆，影響記憶、語言和運(yùn)用能力;Babinski征陽性；頭部影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腦腫瘤或交通性腦積水；大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收不良）；1-甲基4-苯基-1,2,3,6-四氫毗啶（MPTP）暴露史。？第三步支持帕金森病診斷的陽性標(biāo)準(zhǔn)（具備下列3條以上可診斷為臨床肯定的帕金森?。﹩蝹?cè)起病;存在靜止性震顥；病程呈進(jìn)行性；不對稱性特征持續(xù)存在，起病側(cè)受累更重；左旋多巴反應(yīng)良好（70%?100%）;嚴(yán)重的左旋多巴所致的舞蹈動作；左旋多巴療效持續(xù)5年以上；臨床病程10年以上。？？修訂Hoehn-Yahr分級:是最簡便，最常用的帕金森病嚴(yán)重程度定性分級量表。？0級二無癥狀;1級二單側(cè)疾?。?.5級二單側(cè)+軀干受累；2級二雙側(cè)疾病，無平衡障碼；2.5級二輕微雙側(cè)疾病，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)；3級二輕?中度雙側(cè)疾病，某種姿勢不穩(wěn)，獨(dú)立生活；4級二嚴(yán)重殘疾,仍可獨(dú)自行走或站立；5級二無幫助時只能坐輪椅或臥床。？此外，目前帕金森病研究和療效評估中最常用的是統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）（略）。？［鑒別診斷］?與以震顫為主要表現(xiàn)的疾病鑒別在發(fā)病早期，帕金森病患者常只有震顫，此時需與老年性震顫、特發(fā)性震顫等鑒別，后者常以震顫為唯一癥狀，一般病程呈良性過程。？各種原因所致的帕金森綜合征鑒別？（1）癥狀性帕金森綜合征包括血管源性、藥物性、正常顱壓腦積水、感染（腦炎后X缺氧、中毒（一氧化碳、錳）、代謝、外傷、腫瘤等原因引起的帕金森綜合征。通過詳細(xì)詢問病史，以及影像學(xué)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查多能發(fā)現(xiàn)其他病因?qū)W證據(jù)。？？（2）帕金森疊加綜合征包括皮層基底節(jié)變性，老年性癡呆病，彌漫性路易氏體病，多系統(tǒng)萎縮綜合征（紋狀體黑質(zhì)變性、直立性低血壓、橄欖橋腦小腦萎縮），進(jìn)行性核上性眼肌麻痹，進(jìn)行性蒼白球萎縮，關(guān)島帕金森-癡呆-肌萎縮側(cè)索硬化綜合征等。這些疾病多進(jìn)展迅速，早期累及椎體外系以外的其他腦功能系統(tǒng)（如皮層、錐體束、腦十、小腦、自主神經(jīng)等），左旋多巴治療反應(yīng)不佳。？？（3）遺傳變性性帕金森綜合征包括蒼白球色素變性病、亨廷頓病，肝豆?fàn)詈俗冃圆?，，X-連鎖肌張力障礙-帕金森綜合征等。?？筛鶕?jù)家族史和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)予以鑒別。？【治療】？目前對帕金森病尚缺乏病因治療。？治療原則？帕金森病代償期（指患者雖已發(fā)病，但尚未顯著影響其日常生活和工作能力）主要應(yīng)采用物理治療及功能鍛煉方法，盡量推遲使用藥物、尤其是左旋多巴類藥物治療。？幾乎所有病例一旦開始藥物治療均需終身服藥，以便控制癥狀。復(fù)方左旋多巴仍是目前治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。？一般在功能喪失代償?shù)某跗趹?yīng)盡可能首選非左旋多巴類藥物（抗膽堿能藥物，金剛烷胺，受體激動劑，單胺氧化酶-B抑制劑等），療效不佳可加用或換用左旋多巴類藥物治療。但70歲以上患者可考慮首選左旋多巴類藥物治療。？藥物治療方案應(yīng)個體化，即根據(jù)患者的年齡、癥狀類型和嚴(yán)重程度、功能受損的狀態(tài)、所給藥物的預(yù)期效果和副作用以及患者職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況等選擇藥物。？幾乎所有的抗帕金森病藥物均須從小量開始、緩慢增量，進(jìn)行“劑量滴定”，達(dá)到用最小有效劑量維持最佳效果。？當(dāng)單藥治療不能維持療效時，可考慮聯(lián)合用藥，但應(yīng)權(quán)衡利弊，不能隨意加減藥物，更不能突然停用藥物，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用多種抗帕金森藥物出現(xiàn)副作用（如精神癥狀）時，應(yīng)逐步減量或停藥，一般根據(jù)“后上先撤”的原則，按如下先后順序撤藥；安坦-金剛烷胺-司立吉林（Selegiline）-多巴胺受體激動劑-左旋多巴。？？經(jīng)規(guī)范化藥物治療后無效或療效明顯減退，尤其是有運(yùn)動波動或異動癥的患者方可考慮立體定向外科手術(shù)治療。？治療藥物？（1）抗膽堿能藥物有助于維持紋狀體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)平衡，主要用于早期輕癥患者，對震顫效果較好但對肌強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩效果差。常用藥物安坦（artane）初始劑量0.5mg，每日1?2次，可加量至1?2mg，每日2~3次。主要副作用有口干，視物模糊，便秘，排尿困難，嚴(yán)重者有幻覺、妄想。長期應(yīng)用可能影響認(rèn)知功能，因此70歲以上老年人慎用。？（2）金剛烷胺（amantadine）主要用于早期患者。對少動、強(qiáng)直癥狀療效比對震顫好。一般起始劑量50mg，每日2~3次，可用至100mg，每日2~3次，一般不宜超過300mg/d。主要副作用包括嗜睡、幻覺、檐妄和焦慮等，與抗膽堿能藥物合用時易出現(xiàn)。長期服用可有下肢網(wǎng)狀青斑或踝部水腫等。??（3）多巴胺替代療法一般采用左旋多巴加脫羧酶抑制劑的復(fù)方制劑，目前常用的有左旋多巴/芐絲肼（左旋多巴200mg，芐絲肼50mg）和卡比多巴/左旋多巴抑制劑（左旋多巴200mg芐絲肼50mg）和卡比多巴/左旋多巴控釋劑（左旋多巴200mg和卡比多巴50mg）。左旋多巴/芐絲肼適用于各種類型和階段的帕金森患者，一般初始劑量62.5mg，每日一次，每3~5天加量一次，每次加量62.5mg，分2~3次服用，在取得較佳療效的最低劑量水平維持，一般維持劑量不超過每日500mg（兩片），每日分3~4次口服。最大劑量不宜超過每日1000mg（4片）。一般在餐前1小時或餐后1小時服用。卡比多巴/左旋多巴控釋劑適用于帕金森病伴有癥狀波動的患者。一般每次一片，每日1?3次。左旋多巴類藥物的主要短期副作用包括惡心、嘔吐、腹部不適，體位性低血壓，幻覺、妄想等。長期服用左旋多巴制劑可引起癥狀波動和異動癥等，稱為左旋多巴長期治療綜合征(見前)。?多巴胺受體激動劑可以作為帕金森病的首選單藥治療或用于左旋多巴治療療效減退或出現(xiàn)長期運(yùn)動并發(fā)癥時的添加治療。常用藥物：麥角漠胺，一般初始計量0.625mg清晨一次，每3~5日增加0.625mg，分次服，通常治療劑量7.5~15mg/d，最大劑量不超過25mg每日。培高利特，初始劑量50嚇，每日一次，每3~5天加量50嚇分次服，有效劑量0.375~1.5mg。一般日劑量不超過2mg。毗貝地爾緩釋片，一般初始劑量50mg/d，治療劑量150?250mg/d。受體激動劑的主要副作用為胃腸道反應(yīng)如嘔吐、腹瀉，體位性低血壓，精神癥狀等。？單胺氧化酶-B抑制劑主要用于帕金森病的早期單藥或合并治療，可能具有神經(jīng)元保護(hù)作用。常用藥物司立吉林(Selegiline)，一般劑量2.5mg~5mg，每日兩次。主要副作用有口干、納差、體位性低血壓等。？兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑用于左旋多巴治療療效減退，出現(xiàn)