抗過敏藥和抗?jié)兯幷n件

抗過敏藥和抗?jié)兯?022/12/22抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?022/12/17抗過敏藥和抗?jié)兯?第一節(jié)

組胺及組胺受體（HistamineandItsReceptors）抗過敏藥和抗?jié)兯幍谝还?jié)

組胺及組胺受體（Histamineand2組胺（Histamine）是一種內(nèi)源性的生物活性物質(zhì)，可參與多種復(fù)雜的生理過程，組胺的化學(xué)名為4(5)－(2－氨乙基)咪唑?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺（Histamine）是一種內(nèi)源性的生物活性3組胺的生物活性作用受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細(xì)血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導(dǎo)氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時和變力免疫活性細(xì)胞抑制細(xì)胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經(jīng)元的收縮抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺的生物活性作用受體組織4組胺能神經(jīng)的生理生化通路抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺能神經(jīng)的生理生化通路抗過敏藥和抗?jié)兯?第二節(jié)

抗過敏藥（AntiallergicDrugs）抗過敏藥和抗?jié)兯幍诙?jié)

抗過敏藥抗過敏藥和抗?jié)兯?組胺作用于H1-受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。組胺H1-受體的興奮是導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾病的主要原因之一，阻斷其在體內(nèi)的作用就具有抗變態(tài)反應(yīng)的藥理活性。

抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺作用于H1-受體，引起腸道、子宮、支氣管等器7H1-受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型：氨基醚類

乙二胺類

哌嗪類

丙胺類

三環(huán)類

哌啶類

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩1-受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型：氨基醚類抗過敏藥和抗?jié)兯?1、氨基醚類

鹽酸苯海拉明

化學(xué)名為N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺鹽酸鹽

抗過敏藥和抗?jié)兯?、氨基醚類鹽酸苯海拉明抗過敏藥和抗?jié)兯?藥理作用：本品能競爭性阻斷組胺H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用，中樞抑制作用顯著。有鎮(zhèn)靜、防暈動和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。臨床上主要用于蕁麻疹、過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等皮膚、粘膜等變態(tài)性疾病。由于兼有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)吐作用，故常用于乘車、船引起的惡心、嘔吐、暈車等癥。

抗過敏藥和抗?jié)兯幩幚碜饔茫罕酒纺芨偁幮宰钄嘟M胺H1受體而產(chǎn)生抗組102、二胺類

將氨基醚類結(jié)構(gòu)中的氧用氮取代便得乙二胺類H1-受體拮抗劑，此類藥物的代表為鹽酸曲吡那敏?？惯^敏藥和抗?jié)兯?、二胺類將氨基醚類結(jié)構(gòu)中的氧用氮取代便得乙二胺類H1-受113、哌嗪類

把乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合起來，就得哌嗪類抗組胺藥物。如鹽酸西替利嗪（CetirizineHydrochloride）

抗過敏藥和抗?jié)兯?、哌嗪類把乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合起來，12鹽酸西替利嗪：可選擇性作用于H1-受體，作用強而持久。由于分子中存在的羧基易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，故基本上無鎮(zhèn)靜性作用，因而屬于非鎮(zhèn)靜類H1-受體拮抗劑，為臨床常用的抗過敏藥。

抗過敏藥和抗?jié)兯廂}酸西替利嗪：可選擇性作用于H1-受體，作用強而134、丙胺類

代表藥物：馬來酸氯苯那敏

抗過敏藥和抗?jié)兯?、丙胺類代表藥物：馬來酸氯苯那敏抗過敏藥和抗?jié)兯?4特點：馬來酸氯苯那敏結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體。其（S）-(+)-對映異構(gòu)體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。（R）-(-)-對映異構(gòu)體的活性僅為消旋體的1/90。臨床使用其消旋體。該藥服用后吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久?？菇M胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用劑型為片劑和注射液。

抗過敏藥和抗?jié)兯幪攸c：馬來酸氯苯那敏結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)155、三環(huán)類

將乙二胺類、氨基醚類和丙胺類化合物的兩個芳環(huán)通過一個或二個原子相連則構(gòu)成三環(huán)系統(tǒng)，其結(jié)構(gòu)基本上保持了H1-受體拮抗劑的特征，因此仍具有抗過敏活性。代表藥物：氯雷他定

抗過敏藥和抗?jié)兯?、三環(huán)類將乙二胺類、氨基醚類和丙胺類化合物的16氯雷他定對受體選擇性強，故沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，口服起效快，作用持久，適用于減輕過敏性鼻炎的癥狀，及治療蕁麻疹和過敏性關(guān)節(jié)炎。大部分在肝臟被代謝，其代謝物去羧乙氧基氯雷他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是強效H1-受體拮抗劑。

抗過敏藥和抗?jié)兯幝壤姿▽κ荏w選擇性強，故沒有抗膽堿能活性和中樞176、哌啶類

將哌嗪類藥物結(jié)構(gòu)中氮原子以碳原子替代，則得到哌啶類抗組胺藥物，此類為非鎮(zhèn)靜類H1-受體拮抗劑的主要結(jié)構(gòu)類型，其代表藥物為咪唑斯汀。

抗過敏藥和抗?jié)兯?、哌啶類將哌嗪類藥物結(jié)構(gòu)中氮原子以碳原子替代，18組胺H1受體拮劑的立體化學(xué)

大多數(shù)的組胺H1受體拮抗劑都有非常相似的二苯甲基結(jié)構(gòu)，通常產(chǎn)生手性分子。由于二苯基結(jié)構(gòu)在與H1受體相互作用時具有非常重要的作用，從而使得不同對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同的生物活性。xRx1234烷氨胺烴基鏈羮抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺H1受體拮劑的立體化學(xué)大多數(shù)的組胺19NCH3xRx1234烷氨胺烴基鏈羮抗過敏藥和抗?jié)兯嶯CH3xRx1234烷氨胺烴基鏈羮抗過敏藥和抗?jié)兯?0第三節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）抗過敏藥和抗?jié)兯幍谌?jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）抗過敏藥和21消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。 抗過敏藥和抗?jié)兯幭詽兪浅Ｒ姾投喟l(fā)的疾病抗過敏藥和抗?jié)兯?2006抗過敏藥和抗?jié)兯?06抗過敏藥和抗?jié)兯?35、價廉易得1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)0092、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）抗過敏藥和抗?jié)兯?、價廉易得1、緩解癥狀3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副24粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制攻擊因子防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍010抗過敏藥和抗?jié)兯幷衬ぁ⒄骋汗粢蜃臃烙蜃欲}酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍0125抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?6抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?7抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?8抗微生物藥物加強保護因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥粘膜保護藥抗過敏藥和抗?jié)兯幙刮⑸锼幬锛訌姳Ｗo因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥29一．抗酸藥013抗過敏藥和抗?jié)兯幰唬顾崴?13抗過敏藥和抗?jié)兯?0抗酸藥的特點：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和碳酸鈣。要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按計算每天約需要60g的碳酸氫鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需pH值。

抗過敏藥和抗?jié)兯幙顾崴幍奶攸c：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫31碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣：便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂：腹瀉氫氧化鋁：便泌、防礙磷的吸收抗過敏藥和抗?jié)兯幪妓釟溻c：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣抗過敏藥和抗?jié)兯?2質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物

H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃酸分泌藥抗過敏藥和抗?jié)兯庂|(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二33ss015抗過敏藥和抗?jié)兯巗s015抗過敏藥和抗?jié)兯?4抗膽堿能藥物的特點：抗膽堿能藥物（阻礙乙酰膽堿的傳遞）能減少胃酸的產(chǎn)生。也阻礙了乙酰膽堿對其它受體上的作用，引起類似于口干、沁尿系統(tǒng)停滯和視覺模糊等副作用；其次，抗膽堿能藥物大多為季銨鹽類結(jié)構(gòu)，口服很難吸收，以致病人不能吸收到有效的劑量?？惯^敏藥和抗?jié)兯幙鼓憠A能藥物的特點：抗膽堿能藥物（阻礙乙酰膽堿的傳遞）能減少35抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?6硫糖鋁三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀抗過敏藥和抗?jié)兯幜蛱卿X三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀抗過敏藥和抗?jié)兯?7018抗過敏藥和抗?jié)兯?18抗過敏藥和抗?jié)兯?8四．抗微生物藥物

長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無菌的。自1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌后，找到了一個直接或間接地成為大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因，根除該菌可治療消化性潰瘍?？惯^敏藥和抗?jié)兯幩模刮⑸锼幬镩L期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無39賁門胃底部胃體部移行部胃竇部幽門020抗過敏藥和抗?jié)兯庂S門胃底部胃體部移行部胃竇部幽門020抗過敏藥和抗?jié)兯?0021抗過敏藥和抗?jié)兯?21抗過敏藥和抗?jié)兯?1抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?2抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?3抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?4抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?5抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?6一、組胺（H2）受體拮抗劑抗過敏藥和抗?jié)兯幰弧⒔M胺（H2）受體拮抗劑抗過敏藥和抗?jié)兯?7在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。抗過敏藥和抗?jié)兯幵?0年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉抗過敏藥和抗?jié)兯?8組胺的研究（一）：早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分，從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。早期對組胺的研究發(fā)現(xiàn)組胺作用有些和炎癥過程中所出現(xiàn)的癥狀相類似，和創(chuàng)傷及過敏反應(yīng)引起的休克癥狀相類似。當(dāng)時普遍認(rèn)為組胺是炎癥和休克的主要介質(zhì)。這一研究促進了四十年代對抗組胺藥物的研究，但這些藥物只能用來治療過敏性疾病，不能抑制動物的胃酸分泌?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺的研究（一）：早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組49組胺的研究（二）：1948年Folkow、Haeger和Kahlson等在研究抗組胺藥物對動物不同器官的組胺受體作用后，提出在體內(nèi)也許有兩種對組胺敏感的受體，其中一種能被苯海拉明及有關(guān)的抗組胺藥所阻斷，稱為H1受體；另一種則不能專一性地被這些抗組胺藥所阻斷，則稱為非H1受體，也就是現(xiàn)在所講的H2受體?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺的研究（二）：1948年Folk50組胺的研究（三）：1964年，Black和Parsons博士運用類比分析方法建立了檢測其它組胺拮抗劑的實驗方法。這項工作的意義在于：有希望研制出一種能在臨床上使用的新型生物活性化合物；至少為研究組胺生理上的作用提供了更有價值的科學(xué)工具。研究剛開始，就驚喜地發(fā)現(xiàn)組胺的抑制是一種選擇性生理控制胃酸分泌的合理方法，能有效地治療胃潰瘍?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺的研究（三）：1964年，Black和Parsons博士511964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物?？惯^敏藥和抗?jié)兯?964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小抗過敏藥52總的原則：由于要尋找的拮抗劑是與組胺競爭同一受體，且與組胺受體的結(jié)合力應(yīng)大于組胺，但又不能激活受體使其產(chǎn)生生理作用。因此這類拮抗劑必須具有組胺的某些特征，即應(yīng)保留組胺分子中一些可能對組胺受體有拮抗作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于為組胺受體所識別，包括可能有助于鍵合的化學(xué)基團。但在結(jié)構(gòu)上不完全與組胺相似?？惯^敏藥和抗?jié)兯幙偟脑瓌t：由于要尋找的拮抗劑是與組胺競爭同一受體，且與組胺受53

保留部分改變部分抗過敏藥和抗?jié)兯幈Ａ舨糠指淖儾糠挚惯^敏藥和抗?jié)兯?4組胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體抗過敏藥和抗?jié)兯?5在最初四年研究得到的200多個組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N胍基組胺，證實了原設(shè)想?？惯^敏藥和抗?jié)兯幵谧畛跛哪暄芯康玫降?00多個組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有56把側(cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為鹼性較弱的甲基硫脲。拮抗作用較N胍基組胺強100倍，且選擇性好?？上Э诜o效。NHNNHNHS甲基硫脲4碳鏈抗過敏藥和抗?jié)兯幇褌?cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為鹼性較NHNNHNHS甲基57抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?8對布立馬胺的評價：在鼠、貓、狗體內(nèi)，布立馬胺對刺激胃酸分泌的組胺具有拮抗作用，人體靜脈注射給藥，有抗組胺引起的胃酸分泌作用，因此認(rèn)為布立馬胺在動物和人體中具有同樣的作用。布立馬胺最大的缺點是口服難以吸收。盡管它對H2受體有足夠高的選擇性，但它仍缺乏作為一個藥物所應(yīng)有的拮抗強度?？惯^敏藥和抗?jié)兯帉Σ剂ⅠR胺的評價：在鼠、貓、狗體內(nèi)，布立馬胺對刺激胃酸分泌的59將Burimamide側(cè)鏈中的一個次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）?？惯^敏藥和抗?jié)兯帉urimamide側(cè)鏈中的一個次甲基換成電負(fù)性較大的60

甲硫米特是在布立馬胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改進后得到的，其體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個有效的抑制劑，曾試用于治療胃潰瘍。然而，在700個病例中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥（引起在血液里運行的粒細(xì)胞數(shù)量的減少和病人感染），盡管藥后可以恢復(fù)，試驗被迫終止?？惯^敏藥和抗?jié)兯幖琢蛎滋厥窃诓剂ⅠR胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改進后得到的，其體外抑制61后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲基，再在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床的要求。抗過敏藥和抗?jié)兯幒笥昧螂宓碾娮拥扰朋w胍的取代物替換硫脲抗過敏藥和抗?jié)兯?2研究獲得成功，西咪替丁成為第一個高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國率先上市。抗過敏藥和抗?jié)兯幯芯揩@得成功，西咪替丁成為抗過敏藥和抗?jié)兯?3

商品名甲氰咪呱泰胃美Tagament西咪替丁Cimetidine抗過敏藥和抗?jié)兯幧唐访鬟涮娑imetidine抗過敏藥和抗?jié)兯?4抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?51964

1966

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1970

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1978抗過敏藥和抗?jié)兯?964196666西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命?？惯^敏藥和抗?jié)兯幬鬟涮娑「淖兞藗鹘y(tǒng)用抗酸劑和手抗過敏藥和抗?jié)兯?7剛上市時20美元100粒藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物抗過敏藥和抗?jié)兯巹偵鲜袝r20美元100?？惯^敏藥和抗?jié)兯?8抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?9However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalpro-ductstheyintroducedamorerationalap-proachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩owever,theresearchworkca70雜環(huán)咪基基團四原子鏈抗過敏藥和抗?jié)兯庪s環(huán)咪基基團四原子鏈抗過敏藥和抗?jié)兯?1抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?2用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點?？惯^敏藥和抗?jié)兯幱糜谥委熓改c潰瘍，良性胃潰瘍，抗過敏藥和抗?jié)兯?3其副作用較西咪替丁小，無抗雄性激素的副作用。與其它藥物的相互作用也較小。

臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。

抗過敏藥和抗?jié)兯幤涓弊饔幂^西咪替丁小，無抗抗過敏藥和抗?jié)兯?4雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球銷售量已超過西咪替丁成為世界上銷售最好的處方藥。

抗過敏藥和抗?jié)兯幚啄崽娑∮?981年上市，到1987年全球銷售量已超過西咪替75通過結(jié)構(gòu)改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日本的Yamanouchi公司在此基礎(chǔ)上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替?。‵amotidine）。法莫替丁活性比西咪替丁強30倍，是目前作用最強選擇性最高的H2受體拮抗劑藥物。

抗過敏藥和抗?jié)兯幫ㄟ^結(jié)構(gòu)改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日76抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?7H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)有以下三部分組成：

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，H2受體拮抗劑的結(jié)781、堿性芳雜環(huán)：咪唑環(huán)為最早發(fā)現(xiàn)的H2-受體拮抗劑，若以呋喃、噻唑置換時作用下降，但當(dāng)在呋喃、噻唑環(huán)引入堿性基團時具有較高的活性。2、平面極性的基團：通常具有胍或脒基樣的1，3-脒系統(tǒng)的平面結(jié)構(gòu)，在生理pH值條件下離子化程度低，但又含有極性強的的偶極基團。3、易曲撓的鏈或芳環(huán)系統(tǒng)：鏈的長度為組胺的2倍，此部分結(jié)構(gòu)具有可曲撓性但又防止自由旋轉(zhuǎn)。

抗過敏藥和抗?jié)兯?、堿性芳雜環(huán)：咪唑環(huán)為最早發(fā)現(xiàn)的H2-受體拮抗劑，若以呋喃79H2受體拮抗劑的化學(xué)問題晶型問題:化學(xué)合成

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩2受體拮抗劑的化學(xué)問題晶型問題:抗過敏藥和抗?jié)兯?0晶型問題研究:考慮不同的重結(jié)晶溶劑和結(jié)晶條件測定結(jié)晶的熔點測定結(jié)晶的紅外吸收光譜測定結(jié)晶的DSC譜測定結(jié)晶的粉末X-射線衍射光譜抗過敏藥和抗?jié)兯幘蛦栴}研究:考慮不同的重結(jié)晶溶劑和結(jié)晶條件抗過敏藥和抗?jié)?1二、質(zhì)子泵抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯幎?、質(zhì)子泵抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯?2ss100抗過敏藥和抗?jié)兯巗s100抗過敏藥和抗?jié)兯?33、作用專一，選擇性高，副作用較小。1、作用面廣2、作用最強的抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯?、作用專一，選擇性高，1、作用面廣2、作用最強的抑制劑抗過84本世紀(jì)70年代初期，人們發(fā)現(xiàn)口服一些局部麻醉藥如利多卡因（Lidocaine）可使胃酸分泌減少，瑞典H?ssel研究所的科學(xué)家合成了若干利多卡因類似物，從中找到H8l／75能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服無效。1972年，他們將酰胺改變?yōu)榱虼０钒l(fā)現(xiàn)抗病毒藥CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很強的肝臟毒性。他們推想肝臟毒性是由于C＝S基團所引起，便將這個基團用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67。這類化合物在體內(nèi)代謝氧化，轉(zhuǎn)變?yōu)閬嗧炕衔?，抗胃酸分泌作用更加增強?/p>

抗過敏藥和抗?jié)兯幈臼兰o(jì)70年代初期，人們發(fā)現(xiàn)口服一些局部麻醉藥如利多卡因（L851974年，H?ssel研究所的研究人員成功地合成了替莫拉唑〔H83/69，Timoprazole〕，對大鼠、狗和人均顯示強而持久的抗胃酸分泌作用，然而毒理研究發(fā)現(xiàn)替莫拉唑有抑制甲狀腺攝取碘的副作用。于是研究工作集中在試圖使抑制胃酸分泌與抑制碘攝取兩種作用分開，再度合成若干類似化合物。1976年，終于找到吡考拉唑〔H149／94，Picoprazole〕，沒有阻礙碘攝取的副作用，為毒性較低的抑制胃酸分泌藥物?？惯^敏藥和抗?jié)兯?974年，H?ssel研究所的研究人員成功地合成了替莫拉唑86吡啶硫代酰胺替莫拉唑

吡考拉唑抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?7對吡考拉唑進一步研究苯并咪唑化合物具有弱堿性，容易透過細(xì)胞膜，到達(dá)胃內(nèi)壁細(xì)胞的酸性環(huán)境后，與其中的氫離子作用而離子化，該離子化后的活性體對H+／K+-ATP泵起抑制作用。從而確立了苯并咪唑類化合物作為胃質(zhì)子泵抑制劑的地位。

抗過敏藥和抗?jié)兯帉量祭蜻M一步研究苯并咪唑化合物具有弱堿性，容易透過細(xì)胞膜88不可逆性質(zhì)子泵抑制劑

抗過敏藥和抗?jié)兯幉豢赡嫘再|(zhì)子泵抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯?9奧美拉唑抗過敏藥和抗?jié)兯帄W美拉唑抗過敏藥和抗?jié)兯?0在吡考拉唑的結(jié)構(gòu)中含有芳酸酯結(jié)構(gòu)，化學(xué)穩(wěn)定性較差。需要進一步進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作。在其吡啶環(huán)上引入3，5-二甲基和4-甲氧基，同時在苯并咪唑環(huán)上用甲氧基置換芳酸酯后，于1979年得到奧美拉唑（Omeprazole）。奧美拉唑抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強5-10倍，化學(xué)穩(wěn)定性好，為第一個上市質(zhì)子泵抑制劑。

奧美拉唑抗過敏藥和抗?jié)兯幵谶量祭虻慕Y(jié)構(gòu)中含有芳酸酯結(jié)構(gòu)，化學(xué)穩(wěn)定性較差。需要進一步91化學(xué)結(jié)構(gòu)特點：

苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié)的亞磺酰基構(gòu)成。抗過敏藥和抗?jié)兯幓瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點：抗過敏藥和抗?jié)兯?2硫上兩個烴基不同時，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性。SROR'抗過敏藥和抗?jié)兯幜蛏蟽蓚€烴基不同時，硫有手性，SROR'抗過敏藥和抗?jié)?3NONHNOSONONHNOSO左旋體有活性，藥用外消旋體?？惯^敏藥和抗?jié)兯嶯ONHNOSONONHNOSO左旋體有活性，藥用外消旋體。94

NONHNOSO弱酸性弱堿性水溶液中不穩(wěn)定，對強酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。抗過敏藥和抗?jié)兯嶯ONHNOSO弱酸性弱堿性水溶液中不穩(wěn)定，對強95因奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊?？惯^敏藥和抗?jié)兯幰驃W美拉唑遇酸不穩(wěn)定，抗過敏藥和抗?jié)兯?6用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，且有速效和長效的特點。對卓、艾二氏綜合癥患者有效。抗過敏藥和抗?jié)兯幱糜谥委熓改c潰瘍，良性胃潰抗過敏藥和抗?jié)兯?7比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位，抗過敏藥和抗?jié)兯幈葌鹘y(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少?？?8在對質(zhì)子泵抑制劑的研究中，人們發(fā)現(xiàn)對H+／K+-ATP泵有抑制作用的化合物，分子中要同時具有吡啶環(huán)、亞硫?；?、苯并咪唑環(huán)三個基團。在此結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造時，引入含氟的烷氧基，得到的具有活性的化合物蘭索拉唑〔AG-1749，Lansoprazole〕。

抗過敏藥和抗?jié)兯幵趯|(zhì)子泵抑制劑的研究中，人們發(fā)現(xiàn)對H+／K+-ATP泵有99蘭索拉唑

潘妥拉唑

抗過敏藥和抗?jié)兯幪m索拉唑潘妥拉唑抗過敏藥和抗?jié)兯?00由于奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑?qū)|(zhì)子泵產(chǎn)生不可逆抑制，因而把他們稱為不可逆質(zhì)子泵抑制劑。這些藥物能長期抑制胃酸分泌，會誘導(dǎo)胃竇反饋機制導(dǎo)致高胃泌素血癥，若長期以往有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞增生，形成類癌，故在臨床上不宜長期連續(xù)使用。

抗過敏藥和抗?jié)兯幱捎趭W美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑?qū)|(zhì)子泵產(chǎn)生不可逆抑制，因而101可逆性質(zhì)子泵抑制劑

抗過敏藥和抗?jié)兯幙赡嫘再|(zhì)子泵抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯?02可逆性質(zhì)子泵抑制劑在pH值較低時，發(fā)揮抑酸作用，當(dāng)pH值升高時，不再抑制H+／K+-ATP酶，通過這一可逆型抑制作用的調(diào)節(jié)，使胃酸穩(wěn)定在一定水平，以減少胃酸因長時間受抑制而引起的不良反應(yīng)。人們在對H+／K+-ATP酶的研究中發(fā)現(xiàn)，H+／K+-ATP酶的鉀離子結(jié)合部位有兩個，一是由于與鉀離子結(jié)合而活化的部位（鉀離子高親和性部位）；另一個是與氫離子交換而輸出鉀離子的部位（鉀離子低親和性部位）。可逆性質(zhì)子泵抑制劑是通過和這些鉀離子高親和性部位的作用，而達(dá)到抑制胃酸分泌作用，和奧美拉唑與酶的共價結(jié)合完全不同。

抗過敏藥和抗?jié)兯幙赡嫘再|(zhì)子泵抑制劑在pH值較低時，發(fā)揮抑酸作用，當(dāng)pH值升高103抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?04演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew2022/12/22抗過敏藥和抗?jié)兯幯葜v完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew105抗過敏藥和抗?jié)兯?022/12/22抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?022/12/17抗過敏藥和抗?jié)兯?06第一節(jié)

組胺及組胺受體（HistamineandItsReceptors）抗過敏藥和抗?jié)兯幍谝还?jié)

組胺及組胺受體（Histamineand107組胺（Histamine）是一種內(nèi)源性的生物活性物質(zhì)，可參與多種復(fù)雜的生理過程，組胺的化學(xué)名為4(5)－(2－氨乙基)咪唑?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺（Histamine）是一種內(nèi)源性的生物活性108組胺的生物活性作用受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細(xì)血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導(dǎo)氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時和變力免疫活性細(xì)胞抑制細(xì)胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經(jīng)元的收縮抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺的生物活性作用受體組織109組胺能神經(jīng)的生理生化通路抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺能神經(jīng)的生理生化通路抗過敏藥和抗?jié)兯?10第二節(jié)

抗過敏藥（AntiallergicDrugs）抗過敏藥和抗?jié)兯幍诙?jié)

抗過敏藥抗過敏藥和抗?jié)兯?11組胺作用于H1-受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。組胺H1-受體的興奮是導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾病的主要原因之一，阻斷其在體內(nèi)的作用就具有抗變態(tài)反應(yīng)的藥理活性。

抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺作用于H1-受體，引起腸道、子宮、支氣管等器112H1-受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型：氨基醚類

乙二胺類

哌嗪類

丙胺類

三環(huán)類

哌啶類

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩1-受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型：氨基醚類抗過敏藥和抗?jié)兯?131、氨基醚類

鹽酸苯海拉明

化學(xué)名為N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺鹽酸鹽

抗過敏藥和抗?jié)兯?、氨基醚類鹽酸苯海拉明抗過敏藥和抗?jié)兯?14藥理作用：本品能競爭性阻斷組胺H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用，中樞抑制作用顯著。有鎮(zhèn)靜、防暈動和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。臨床上主要用于蕁麻疹、過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等皮膚、粘膜等變態(tài)性疾病。由于兼有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)吐作用，故常用于乘車、船引起的惡心、嘔吐、暈車等癥。

抗過敏藥和抗?jié)兯幩幚碜饔茫罕酒纺芨偁幮宰钄嘟M胺H1受體而產(chǎn)生抗組1152、二胺類

將氨基醚類結(jié)構(gòu)中的氧用氮取代便得乙二胺類H1-受體拮抗劑，此類藥物的代表為鹽酸曲吡那敏?？惯^敏藥和抗?jié)兯?、二胺類將氨基醚類結(jié)構(gòu)中的氧用氮取代便得乙二胺類H1-受1163、哌嗪類

把乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合起來，就得哌嗪類抗組胺藥物。如鹽酸西替利嗪（CetirizineHydrochloride）

抗過敏藥和抗?jié)兯?、哌嗪類把乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合起來，117鹽酸西替利嗪：可選擇性作用于H1-受體，作用強而持久。由于分子中存在的羧基易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，故基本上無鎮(zhèn)靜性作用，因而屬于非鎮(zhèn)靜類H1-受體拮抗劑，為臨床常用的抗過敏藥。

抗過敏藥和抗?jié)兯廂}酸西替利嗪：可選擇性作用于H1-受體，作用強而1184、丙胺類

代表藥物：馬來酸氯苯那敏

抗過敏藥和抗?jié)兯?、丙胺類代表藥物：馬來酸氯苯那敏抗過敏藥和抗?jié)兯?19特點：馬來酸氯苯那敏結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體。其（S）-(+)-對映異構(gòu)體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。（R）-(-)-對映異構(gòu)體的活性僅為消旋體的1/90。臨床使用其消旋體。該藥服用后吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久?？菇M胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用劑型為片劑和注射液。

抗過敏藥和抗?jié)兯幪攸c：馬來酸氯苯那敏結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)1205、三環(huán)類

將乙二胺類、氨基醚類和丙胺類化合物的兩個芳環(huán)通過一個或二個原子相連則構(gòu)成三環(huán)系統(tǒng)，其結(jié)構(gòu)基本上保持了H1-受體拮抗劑的特征，因此仍具有抗過敏活性。代表藥物：氯雷他定

抗過敏藥和抗?jié)兯?、三環(huán)類將乙二胺類、氨基醚類和丙胺類化合物的121氯雷他定對受體選擇性強，故沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，口服起效快，作用持久，適用于減輕過敏性鼻炎的癥狀，及治療蕁麻疹和過敏性關(guān)節(jié)炎。大部分在肝臟被代謝，其代謝物去羧乙氧基氯雷他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是強效H1-受體拮抗劑。

抗過敏藥和抗?jié)兯幝壤姿▽κ荏w選擇性強，故沒有抗膽堿能活性和中樞1226、哌啶類

將哌嗪類藥物結(jié)構(gòu)中氮原子以碳原子替代，則得到哌啶類抗組胺藥物，此類為非鎮(zhèn)靜類H1-受體拮抗劑的主要結(jié)構(gòu)類型，其代表藥物為咪唑斯汀。

抗過敏藥和抗?jié)兯?、哌啶類將哌嗪類藥物結(jié)構(gòu)中氮原子以碳原子替代，123組胺H1受體拮劑的立體化學(xué)

大多數(shù)的組胺H1受體拮抗劑都有非常相似的二苯甲基結(jié)構(gòu)，通常產(chǎn)生手性分子。由于二苯基結(jié)構(gòu)在與H1受體相互作用時具有非常重要的作用，從而使得不同對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同的生物活性。xRx1234烷氨胺烴基鏈羮抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺H1受體拮劑的立體化學(xué)大多數(shù)的組胺124NCH3xRx1234烷氨胺烴基鏈羮抗過敏藥和抗?jié)兯嶯CH3xRx1234烷氨胺烴基鏈羮抗過敏藥和抗?jié)兯?25第三節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）抗過敏藥和抗?jié)兯幍谌?jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）抗過敏藥和126消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。 抗過敏藥和抗?jié)兯幭詽兪浅Ｒ姾投喟l(fā)的疾病抗過敏藥和抗?jié)兯?27006抗過敏藥和抗?jié)兯?06抗過敏藥和抗?jié)兯?285、價廉易得1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)0092、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）抗過敏藥和抗?jié)兯?、價廉易得1、緩解癥狀3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副129粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制攻擊因子防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍010抗過敏藥和抗?jié)兯幷衬ぁ⒄骋汗粢蜃臃烙蜃欲}酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍01130抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?31抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?32抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?33抗微生物藥物加強保護因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥粘膜保護藥抗過敏藥和抗?jié)兯幙刮⑸锼幬锛訌姳Ｗo因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥134一．抗酸藥013抗過敏藥和抗?jié)兯幰唬顾崴?13抗過敏藥和抗?jié)兯?35抗酸藥的特點：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和碳酸鈣。要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按計算每天約需要60g的碳酸氫鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需pH值。

抗過敏藥和抗?jié)兯幙顾崴幍奶攸c：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫136碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣：便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂：腹瀉氫氧化鋁：便泌、防礙磷的吸收抗過敏藥和抗?jié)兯幪妓釟溻c：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣抗過敏藥和抗?jié)兯?37質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物

H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃酸分泌藥抗過敏藥和抗?jié)兯庂|(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二138ss015抗過敏藥和抗?jié)兯巗s015抗過敏藥和抗?jié)兯?39抗膽堿能藥物的特點：抗膽堿能藥物（阻礙乙酰膽堿的傳遞）能減少胃酸的產(chǎn)生。也阻礙了乙酰膽堿對其它受體上的作用，引起類似于口干、沁尿系統(tǒng)停滯和視覺模糊等副作用；其次，抗膽堿能藥物大多為季銨鹽類結(jié)構(gòu)，口服很難吸收，以致病人不能吸收到有效的劑量?？惯^敏藥和抗?jié)兯幙鼓憠A能藥物的特點：抗膽堿能藥物（阻礙乙酰膽堿的傳遞）能減少140抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?41硫糖鋁三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀抗過敏藥和抗?jié)兯幜蛱卿X三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀抗過敏藥和抗?jié)兯?42018抗過敏藥和抗?jié)兯?18抗過敏藥和抗?jié)兯?43四．抗微生物藥物

長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無菌的。自1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌后，找到了一個直接或間接地成為大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因，根除該菌可治療消化性潰瘍。抗過敏藥和抗?jié)兯幩模刮⑸锼幬镩L期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無144賁門胃底部胃體部移行部胃竇部幽門020抗過敏藥和抗?jié)兯庂S門胃底部胃體部移行部胃竇部幽門020抗過敏藥和抗?jié)兯?45021抗過敏藥和抗?jié)兯?21抗過敏藥和抗?jié)兯?46抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?47抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?48抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?49抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?50抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?51一、組胺（H2）受體拮抗劑抗過敏藥和抗?jié)兯幰弧⒔M胺（H2）受體拮抗劑抗過敏藥和抗?jié)兯?52在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。抗過敏藥和抗?jié)兯幵?0年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉抗過敏藥和抗?jié)兯?53組胺的研究（一）：早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分，從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。早期對組胺的研究發(fā)現(xiàn)組胺作用有些和炎癥過程中所出現(xiàn)的癥狀相類似，和創(chuàng)傷及過敏反應(yīng)引起的休克癥狀相類似。當(dāng)時普遍認(rèn)為組胺是炎癥和休克的主要介質(zhì)。這一研究促進了四十年代對抗組胺藥物的研究，但這些藥物只能用來治療過敏性疾病，不能抑制動物的胃酸分泌?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺的研究（一）：早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組154組胺的研究（二）：1948年Folkow、Haeger和Kahlson等在研究抗組胺藥物對動物不同器官的組胺受體作用后，提出在體內(nèi)也許有兩種對組胺敏感的受體，其中一種能被苯海拉明及有關(guān)的抗組胺藥所阻斷，稱為H1受體；另一種則不能專一性地被這些抗組胺藥所阻斷，則稱為非H1受體，也就是現(xiàn)在所講的H2受體?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺的研究（二）：1948年Folk155組胺的研究（三）：1964年，Black和Parsons博士運用類比分析方法建立了檢測其它組胺拮抗劑的實驗方法。這項工作的意義在于：有希望研制出一種能在臨床上使用的新型生物活性化合物；至少為研究組胺生理上的作用提供了更有價值的科學(xué)工具。研究剛開始，就驚喜地發(fā)現(xiàn)組胺的抑制是一種選擇性生理控制胃酸分泌的合理方法，能有效地治療胃潰瘍?？惯^敏藥和抗?jié)兯幗M胺的研究（三）：1964年，Black和Parsons博士1561964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物?？惯^敏藥和抗?jié)兯?964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小抗過敏藥157總的原則：由于要尋找的拮抗劑是與組胺競爭同一受體，且與組胺受體的結(jié)合力應(yīng)大于組胺，但又不能激活受體使其產(chǎn)生生理作用。因此這類拮抗劑必須具有組胺的某些特征，即應(yīng)保留組胺分子中一些可能對組胺受體有拮抗作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于為組胺受體所識別，包括可能有助于鍵合的化學(xué)基團。但在結(jié)構(gòu)上不完全與組胺相似。抗過敏藥和抗?jié)兯幙偟脑瓌t：由于要尋找的拮抗劑是與組胺競爭同一受體，且與組胺受158

保留部分改變部分抗過敏藥和抗?jié)兯幈Ａ舨糠指淖儾糠挚惯^敏藥和抗?jié)兯?59組胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體抗過敏藥和抗?jié)兯幗M胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體抗過敏藥和抗?jié)兯?60在最初四年研究得到的200多個組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N胍基組胺，證實了原設(shè)想?？惯^敏藥和抗?jié)兯幵谧畛跛哪暄芯康玫降?00多個組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有161把側(cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為鹼性較弱的甲基硫脲。拮抗作用較N胍基組胺強100倍，且選擇性好?？上Э诜o效。NHNNHNHS甲基硫脲4碳鏈抗過敏藥和抗?jié)兯幇褌?cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為鹼性較NHNNHNHS甲基162抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?63對布立馬胺的評價：在鼠、貓、狗體內(nèi)，布立馬胺對刺激胃酸分泌的組胺具有拮抗作用，人體靜脈注射給藥，有抗組胺引起的胃酸分泌作用，因此認(rèn)為布立馬胺在動物和人體中具有同樣的作用。布立馬胺最大的缺點是口服難以吸收。盡管它對H2受體有足夠高的選擇性，但它仍缺乏作為一個藥物所應(yīng)有的拮抗強度。抗過敏藥和抗?jié)兯帉Σ剂ⅠR胺的評價：在鼠、貓、狗體內(nèi)，布立馬胺對刺激胃酸分泌的164將Burimamide側(cè)鏈中的一個次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）?？惯^敏藥和抗?jié)兯帉urimamide側(cè)鏈中的一個次甲基換成電負(fù)性較大的165

甲硫米特是在布立馬胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改進后得到的，其體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個有效的抑制劑，曾試用于治療胃潰瘍。然而，在700個病例中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥（引起在血液里運行的粒細(xì)胞數(shù)量的減少和病人感染），盡管藥后可以恢復(fù)，試驗被迫終止。抗過敏藥和抗?jié)兯幖琢蛎滋厥窃诓剂ⅠR胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改進后得到的，其體外抑制166后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲基，再在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床的要求?？惯^敏藥和抗?jié)兯幒笥昧螂宓碾娮拥扰朋w胍的取代物替換硫脲抗過敏藥和抗?jié)兯?67研究獲得成功，西咪替丁成為第一個高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國率先上市?？惯^敏藥和抗?jié)兯幯芯揩@得成功，西咪替丁成為抗過敏藥和抗?jié)兯?68

商品名甲氰咪呱泰胃美Tagament西咪替丁Cimetidine抗過敏藥和抗?jié)兯幧唐访鬟涮娑imetidine抗過敏藥和抗?jié)兯?69抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?701964

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1978抗過敏藥和抗?jié)兯?9641966171西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命?？惯^敏藥和抗?jié)兯幬鬟涮娑「淖兞藗鹘y(tǒng)用抗酸劑和手抗過敏藥和抗?jié)兯?72剛上市時20美元100粒藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物抗過敏藥和抗?jié)兯巹偵鲜袝r20美元100粒抗過敏藥和抗?jié)兯?73抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?74However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalpro-ductstheyintroducedamorerationalap-proachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩owever,theresearchworkca175雜環(huán)咪基基團四原子鏈抗過敏藥和抗?jié)兯庪s環(huán)咪基基團四原子鏈抗過敏藥和抗?jié)兯?76抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?77用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點?？惯^敏藥和抗?jié)兯幱糜谥委熓改c潰瘍，良性胃潰瘍，抗過敏藥和抗?jié)兯?78其副作用較西咪替丁小，無抗雄性激素的副作用。與其它藥物的相互作用也較小。

臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。

抗過敏藥和抗?jié)兯幤涓弊饔幂^西咪替丁小，無抗抗過敏藥和抗?jié)兯?79雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球銷售量已超過西咪替丁成為世界上銷售最好的處方藥。

抗過敏藥和抗?jié)兯幚啄崽娑∮?981年上市，到1987年全球銷售量已超過西咪替180通過結(jié)構(gòu)改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日本的Yamanouchi公司在此基礎(chǔ)上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替?。‵amotidine）。法莫替丁活性比西咪替丁強30倍，是目前作用最強選擇性最高的H2受體拮抗劑藥物。

抗過敏藥和抗?jié)兯幫ㄟ^結(jié)構(gòu)改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日181抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯?82H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)有以下三部分組成：

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，H2受體拮抗劑的結(jié)1831、堿性芳雜環(huán)：咪唑環(huán)為最早發(fā)現(xiàn)的H2-受體拮抗劑，若以呋喃、噻唑置換時作用下降，但當(dāng)在呋喃、噻唑環(huán)引入堿性基團時具有較高的活性。2、平面極性的基團：通常具有胍或脒基樣的1，3-脒系統(tǒng)的平面結(jié)構(gòu)，在生理pH值條件下離子化程度低，但又含有極性強的的偶極基團。3、易曲撓的鏈或芳環(huán)系統(tǒng)：鏈的長度為組胺的2倍，此部分結(jié)構(gòu)具有可曲撓性但又防止自由旋轉(zhuǎn)。

抗過敏藥和抗?jié)兯?、堿性芳雜環(huán)：咪唑環(huán)為最早發(fā)現(xiàn)的H2-受體拮抗劑，若以呋喃184H2受體拮抗劑的化學(xué)問題晶型問題:化學(xué)合成

抗過敏藥和抗?jié)兯嶩2受體拮抗劑的化學(xué)問題晶型問題:抗過敏藥和抗?jié)兯?85晶型問題研究:考慮不同的重結(jié)晶溶劑和結(jié)晶條件測定結(jié)晶的熔點測定結(jié)晶的紅外吸收光譜測定結(jié)晶的DSC譜測定結(jié)晶的粉末X-射線衍射光譜抗過敏藥和抗?jié)兯幘蛦栴}研究:考慮不同的重結(jié)晶溶劑和結(jié)晶條件抗過敏藥和抗?jié)?86二、質(zhì)子泵抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯幎①|(zhì)子泵抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯?87ss100抗過敏藥和抗?jié)兯巗s100抗過敏藥和抗?jié)兯?883、作用專一，選擇性高，副作用較小。1、作用面廣2、作用最強的抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯?、作用專一，選擇性高，1、作用面廣2、作用最強的抑制劑抗過189本世紀(jì)70年代初期，人們發(fā)現(xiàn)口服一些局部麻醉藥如利多卡因（Lidocaine）可使胃酸分泌減少，瑞典H?ssel研究所的科學(xué)家合成了若干利多卡因類似物，從中找到H8l／75能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服無效。1972年，他們將酰胺改變?yōu)榱虼０钒l(fā)現(xiàn)抗病毒藥CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很強的肝臟毒性。他們推想肝臟毒性是由于C＝S基團所引起，便將這個基團用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67。這類化合物在體內(nèi)代謝氧化，轉(zhuǎn)變?yōu)閬嗧炕衔?，抗胃酸分泌作用更加增強?/p>

抗過敏藥和抗?jié)兯幈臼兰o(jì)70年代初期，人們發(fā)現(xiàn)口服一些局部麻醉藥如利多卡因（L1901974年，H?ssel研