第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件

（一）理想工藝路線的特點：

化學合成途徑簡潔，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數量的供應；中間體容易提純，質量符合要求，最好是多步反應連續(xù)操作；第三章藥物合成工藝路線的評價與選擇

一、藥物合成工藝路線的評價標準

（一）理想工藝路線的特點：第三章藥物合成工藝路線的評價1反應在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；設備條件要求不苛刻；“三廢”少且易于治理；操作簡便，經分離、純化易達到藥用標準；收率最佳、成本最低、經濟效益最好。（二）實例分析：

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。反應在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；（二）實例分析：2（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

第3條路線第3條路線（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：第3條路3（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：4（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線

：

（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線：5（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：

（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：6（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑：

（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑：7（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料

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六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合物都是以它為原料合成的。從原料來源和化學反應來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。從原輔材料、產率、設備條件等諸因素衡量，以4-異丁基苯乙酮為原料的第3條路線被確認為工業(yè)化路線。

總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學反應類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應等問題。

（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料：六種原8通過文獻調研可以找到關于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產的工藝路線，則必須通過深入細致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實驗室工藝研究方案。

當然如果未能找到現成的合成路線或雖有但不夠理想時，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進行設計。

在綜合藥物合成領域大量實驗數據的基礎上，歸納總結出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的評價與選擇有一定的指導意義。

二、藥物合成工藝路線的選擇

通過文獻調研可以找到關于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點9（一）化學反應類型的選擇

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在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學反應組成，因此首先要了解化學反應的類型。

例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲?；铝谢瘜W反應可能被采用：（1）Gattermann反應

（2）Gattermann-Koch反應

（一）化學反應類型的選擇：10（3）Friedel-Crafts反應甲酰氯為?；瘎?，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。

（4）二氯甲基醚類作甲?；噭M行Friedel-Crafts反應，收率約在60%左右。（5）Vilsmeier反應，收率70%~80%。

（3）Friedel-Crafts反應甲酰氯為?；瘎?，在三11（6）應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~35%；這是由于所得產物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。

（7）應用Duff反應在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或對位。（6）應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~3512在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法。

同時上述實例還可能存在兩種不同的反應類型，即“平頂型”反應和“尖頂型”反應。對于尖頂型反應來說，反應條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應增多；尖頂型反應往往與安全生產技術、“三廢”防治、設備條件等密切相關。

在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同的取代方式13如上述例（6），應用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應時間需20h以上，副反應多、收率低、產品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產傾向采用“平頂型”類型反應，工藝操作條件要求不甚嚴格，稍有差異也不至于嚴重影響產品質量和收率，可減輕操作人員的勞動強度。

例（7）應用Duff反應合成香蘭醛，這是工業(yè)生產香蘭醛的方法之一，反應條件易于控制，這是一個“平頂型”反應的例子。

如上述例（6），應用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應時間需2014因此，在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時，還必須作必要的實際考察，有時還需要設計極端性或破壞性實驗，以闡明化學反應類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設備設計積累必要的實驗數據。當然這個原則不是一成不變的，對于“尖頂型”反應，在工業(yè)生產上可通過精密自動控制予以實現。例（2）Gattermann-Koch反應，屬“尖頂型”反應類型，且應用劇毒原料，設備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實現生產過程的自動控制，已為工業(yè)生產所采用。氯霉素的生產工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應也屬于“尖頂型”反應，也已成功地用于工業(yè)生產。因此，在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時，還必須作15（二）合成步驟和總收率

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理想的藥物合成工藝路線應具備合成步驟少，操作簡便，設備要求低，各步收率較高等特點。了解反應步驟數量和計算反應總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。

在“直線方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一個由A、B、C、……J等單元組成的產物，從A單元開始，然后加上B，在所得的產物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。（二）合成步驟和總收率：16由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率100%，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當A接上分子量相似的B得到產物A-B時，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時，產品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元的加入，產物A……J將會變得愈來愈珍貴。

因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率100%，總收率又17先以直線方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后匯聚組裝成所需產品。采用這一策略就有可能分別積累相當數量的A-B-C，D-E-F等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個路線造成災難性損失。

先以直線方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等18在反應步驟數量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。

同時把收率高的步驟放在最后，經濟效益也最好。假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率，經過9步直線式路線，總收率為(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應，總收率為(0.90)5×100%=59.05%。在反應步驟數量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；19（三）原輔材料供應

：

沒有穩(wěn)定的原輔材料供應就不能組織正常的生產。因此，選擇工藝路線，首先應了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學結構中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學結構、性質以及所進行的反應有關。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質、相類似反應的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應，則需要考慮自行生產，同時要考慮到原輔材料的質量規(guī)格、貯存和運輸等。

（三）原輔材料供應：20對于準備選用的合成路線，應根據已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產1kg產品所需各種原料的數量），進而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。

例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應可有兩種方案。

（1）以鞣酸為原料鞣酸（單寧酸，tannicacid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。

對于準備選用的合成路線，應根據已找到的操作方法，列出各種原輔21鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達95%以上。由它經3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼還原得到產物，收率76%。

鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達9522（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質素水解產物——木質磺酸鈉，經氧化可得（2-112）。木質磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學制藥工業(yè)中加以利用。（2-112）的另一個來源途徑是化學合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應步驟最短，收率高的合成路線。

（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然23第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件24

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同的合成路線或同一個化學反應，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產物是相同的，但收率、勞動生產率和經濟效果會有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內容。不僅是為了獲得高收率和提高競爭力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護環(huán)境。

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同25

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，Fenazoxine，2-122）的合成中，N-2-羥乙基-N-甲基鄰苯甲酰苯酰胺（2-123）的還原可用硼氫化鈉替代價格昂貴的氫化鋁鋰，制備2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇（2-124），（2-124）環(huán)合得到（2-122）。一般情況下，酰胺羰基不能被硼氫化鈉或硼氫化鉀還原，但若使用其衍生物乙酸硼氫化鈉[NaBH3(OAc)]或加入三氯化鋁等Lewis酸做催化劑，還原能力大大增強，還原收率可達80%以上。硼氫化鈉還有不易吸濕、在空氣中較穩(wěn)定和價格較低廉等優(yōu)點。

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，Fenazoxi26第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件27

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-130）的舊工藝中，在合成母核時產生4個異構體，其中只有（2-131）是所需要的中間體，其余3個都是副產物。反應如下：

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-28

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經重氮化反應后，與對氯苯硫酚反應，便可避免異構體的生成，從而提高了收率。

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經重氮化反29

中藥葛根是常用祛風解表藥物，其有效成分為葛根大豆苷元（2-132），用于治療高血壓引起的頭疼、頭暈、頸強、突發(fā)性耳聾等癥。其合成以苯甲醚為起始原料，4-乙?；郊酌呀沇illgerodt反應得4-甲氧基苯乙酸（2-133），Friedel-Crafts?；磻h(huán)合和去保護，生成目標產物（2-132）。

中藥葛根是常用祛風解表藥物，其有效成分為葛根大30第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件31

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來源不易，且總收率只有4%，成本較高。若從苯乙腈出發(fā)，經硝化、水解、還原、Sandmyer反應、Friedel-Crafts?；磻铜h(huán)合等6步反應，制得葛根大豆苷元（2-132），效果較為滿意。這條工藝路線原料易得，設備要求不高，總收率可達12%左右；已投入工業(yè)生產。

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來32第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件33第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件34

（六）技術條件與設備要求

1.過去我國因受設備條件限制，往往在選擇工藝路線時要避開一些技術條件和設備要求高的反應。但是隨著我國科學技術的進步提供技術條件要求高的設備的能力越來越強，因此，對于能顯著提高收率，或能實現機械化、自動化、連續(xù)化，顯著提高勞動生產率，有利于勞動防護及環(huán)境保護的反應，即使設備要求高些，技術復雜些，也應根據可能條件予以考慮。

2.對于高溫、高壓反應，能否通過技術改進采取某些措施，使之在較低溫度和較低壓力下進行，達到同樣的效果仍然是工藝研究的重要課題。

（六）技術條件與設備要求

1.過去我國因受35

（七）安全生產和環(huán)境保護

在比較、選擇藥物各條工藝路線時，不僅要從技術上是否先進、經濟上是否合理來考慮，還要考慮到安全生產與“三廢”防治的問題，即要對各條工藝路線中物料的穩(wěn)定性和毒性，產生的副產物及其綜合利用、“三廢”的組成、數量與處理方法等項進行綜合比較。

（七）安全生產和環(huán)境保護

在比較、選擇藥物各條工藝路36

綜上所述，對藥物各條工藝路線進行綜合比較選擇時，既要吸取文獻資料中有用的東西，又不要為文獻資料所束縛。既不停留于現成材料、數據的對比，還要估計到經過實驗研究提高的可能性和工藝革新的潛力，對于雖有缺點但很有發(fā)展前途的工藝路線和生產方法更不應輕易否定和放棄，應通過試驗，重點研究，克服其缺點，發(fā)揚起優(yōu)點，使之更趨完善。

綜上所述，對藥物各條工藝路線進行綜合比較選擇時37

三、工藝路線的改革和新反應、新技術的應用

在化學制藥工業(yè)生產中，采用新反應、新技術和新材料，設計新工藝，改革不合理的舊工藝，提高產品質量以及防治“三廢”和改善勞動生產條件等等，都是必須探討的重要課題。

三、工藝路線的改革和新反應、新技術的應用

在化學制38

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經氧化制得異煙酸,然后酯化生成異煙酸乙酯,最后在加熱下與水合肼進行酰肼化反應制得異煙肼

這條路線最早曾用高錳酸鉀作氧化劑,耗用大量高錳酸鉀,生產成本高,且反應不易控制,經常發(fā)生溢料現象.同時該反應系間歇操作;勞動強度大,勞動生產率低.

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經氧39

異煙肼新工藝路線是先經氨氧化反應制得4-氰基吡啶;然后水解制得酰胺,最后肼解得異煙肼

新工藝路線不僅收率較大幅度提高,成本下降很多,而且氨氧化反應可以連續(xù)進行,大大提高勞動生產率,降低了勞動強度.

異煙肼新工藝路線是先經氨氧化反應制得4-氰40

噁唑法合成維生素B6（vitaminB6，2-115），合成路線設計巧妙，吡啶環(huán)的形成與環(huán)上基團的引入同時完成，且靠近終點產品，收率高，并能消除一些異構物出現的可能性。N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116）環(huán)合成關鍵中間體4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117），（2-117）與親二烯物（2-118）進行Diels-Alder反應生成吡啶環(huán)。由于（2-116）在五氧化二磷/氯仿中完成環(huán)合反應，反應過程中的物料往往結成硬塊，操作困難，致使（2-117）的收率遠低于國外專利水平。維生素B6（2-115）的總收率按丙氨酸計僅為25%左右，原料成本較吡啶酮法相差無幾，沒有發(fā)揮出應有的潛力和競爭力。

噁唑法合成維生素B6（vitaminB641第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件42

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的優(yōu)越性，4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117）又是本法的關鍵中間體，周后元等[19]繼續(xù)前人的工作，從事工藝改進，并以（2-117）的合成研究作為突破點。在觀察到（2-117）在酸性條件下可逆轉成（2-116）后，決定尋求其它合成方法，以避免使用P2O5。幾經探索選用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯（2-119）代替N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116），由于（2-119）中不存在-NHCHO，消除了-NHCHO脫水形成異腈的結構因素；其次應用堿性環(huán)合系統(tǒng)POCl3/Et3N/Tol，防止已形成的4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯（2-120）逆轉成（2-119），通過大量實驗，終于取得從（2-119）到（2-120）收率達到90%的良好結果。利用（2-121）易分解的特性，將（2-120）水解所生成的（2-121）的鈉鹽酸化至pH2.3-2.5，升溫脫羧形成（2-117），收率約為90%。上述2步反應成功后，再向前后兩方向延伸，使維生素B6的總收率以丙氨酸計算，實驗室達56%。推上生產后達到47%，原料成本僅為原生產方法的二分之一，成為國內通用方法，生產能力達2000多噸，形成了具有中國特色的維生素B6專利生產技術。

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的43第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件44

在合成步驟改變中，若一個反應所用的溶劑和產生的副產物對下一步反應影響不大時，可將兩步或幾步反應按順序，不經分離，在同一個反應罐中進行，習稱“一勺燴”或“一鍋合成”（onepotpreparation）。進行“一勺燴”操作，必須首先弄清楚各步反應的反應歷程和工藝條件，進而了解對反應進程進行控制的手段、副反應產生的雜質及其對后處理的影響，以及前后各步反應的溶劑、pH、副產物間的相互干擾和影響。

例如5-FU的合成將縮合反應和環(huán)合反應兩步改為“一勺燴”工藝,這樣去除了縮合反應時應用的大量乙醇,又簡化了工藝.

在合成步驟改變中，若一個反應所用的溶劑和產45

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromycinethylsuccinate，2-134）的中間體b-乙氧羰基丙酰氯（2-135），可用琥珀酸酐先和無水乙醇進行單酯化反應，在94~97oC/30~40Pa蒸出所生產的琥珀酸單乙酯，然后再與氯化亞砜反應進行酰氯化而制得。在生產工藝上，不僅反應時間長而且需減壓蒸餾等化工單元操作。把單酯化和酰氯化兩步反應合并，采用“一勺燴”工藝，可得含量97%、收率74%的b-乙氧羰基丙酰氯（2-135）[22]。

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromyc46第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件47

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-136）的合成路線雖是直線方式的裝配途徑，但因采用幾步“一勺燴”工藝，故有特殊的優(yōu)越性。以鄰苯二甲酸酐為起始原料，經中間體糖精鈉（2-140）的生產工藝路線，先后有13個化學反應[23]。

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-13648第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件49

經工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應合并為第一個工序，產物為鄰氨基苯甲酸乙酯（2-137）；將重氮化、置換和氯化等3個反應合并為第二個工序產物為2-氯磺?；郊姿峒柞ィ?-138）；將胺化、酸析合并為第三個工序，產物糖精（2-139）；經成鹽反應得糖精鈉（2-140）后，將縮合、重排和甲基化等3個反應又可合并為第四個工序，產物為（2-141），最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

經工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應合并為50

吡羅昔康（2-136）的生產過程由6個崗位組成，其中有4個“一勺燴”工藝。第一個工序中胺化、降解和酯化等3個反應的副反應及其產物幾乎都不影響主產物的生成，且先后都在堿性甲醇溶液中進行。第二個工序重氮化和置換、引入亞磺酸基反應均需在低溫和酸性液中進行反應；生成磺酰氯的氯化反應時，用甲苯把生成產物2-氯磺?；郊姿峒柞ィ?-138）轉入甲苯溶液中得以分離。第三個工序，實質上是氯磺酰基的胺化和用酸析出的后處理合并。由苯二甲酸酐出發(fā)制備糖精鈉（2-140）的總收率可達80%以上。由糖精鈉（2-140）經縮合、重排擴環(huán)、甲基化等三個化學反應，可分段、連續(xù)操作成為第四個工序，收率達60%，最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

在“一勺燴”工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的產品常常要精制，以保證產品質量。

吡羅昔康（2-136）的生產過程由651

四相轉移催化反應

相轉移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有機合成中最引人矚目的新技術。在水-有機相兩相反應中加入相轉移催化劑，作用是使一種反應物由一相轉移到另一相參加反應，促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應。

四相轉移催化反應

相轉移催化（phasetra52

（一）、相轉移催化劑

常用的相轉移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。

對鎓鹽類和冠醚類催化劑進行比較，認為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克服了冠醚的一些缺點，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價廉，無毒。鎓鹽在所有有機溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉移催化劑

（一）、相轉移催化劑

常用的相轉移催化劑可分為鎓53

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基和負離子三部分組成，中心原子一般為P、N、As、S等原子。適用于液-液和固-液體系，價廉、無毒。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

四丁基硫酸氫銨

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基54

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉移催化劑。它們具有特殊的絡和功能，它的化學結構特點是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對向著環(huán)的內側，當適合于環(huán)的大小正離子進入環(huán)內，則由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側，是形成的金屬絡合物仍能溶于非極性有機介質中。

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉移催化劑553.非環(huán)多醚類

3.非環(huán)多醚類

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4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用作相轉移催化劑，多用在烷基化反應、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反應過程中，它首先轉變成季銨鹽的緣故。

4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用57

（二）相轉移催化反應歷程

1.中性條件下的相轉移催化反應歷程

季銨鹽在兩相反應中的作用，是使水相中的負離子（Y－）與季銨鹽正離子（Q＋）結合生成離子對[Q+Y-]，并有水相轉移到有機相，在有機相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負離子Y－結合成離子對后轉到有機相。

Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機相

（二）相轉移催化反應歷程

1.中性條件下的相轉移催58

由于通常應用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度存在。如Q＋保留在有機相，而只是負離子通過界面進行交換，如下列的更為簡單的歷程。

Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機相

由于通常應用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得59

（三）影響因素

影響相轉移催化反應的主要因素有：催化劑、攪拌速度、溶劑和水含量等

1.催化劑

1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。

2)具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。

3)對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。

4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應的銨鹽高。

5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

（三）影響因素

影響相轉移催化反應的主要因素60

2.攪拌速度

3.溶劑

在固液相轉移催化過程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因為它和水互溶。

在液液相轉移系統(tǒng)中，即反應物為液體時，常用該液體作為有機相使用。原則上許多有機溶劑都可以用，但是溶劑與水不互溶，以確保離子對不發(fā)生水合作用，即溶劑化。

2.攪拌速度

3.溶劑

在固液相轉移催化過程中61

4.相轉移催化的應用

（1）烷基化反應

1.1C－烷基化反應

碳－碳鍵的形成在藥物合成中占有重要地位，用來增長碳鏈。應用相轉移催化進行C－烷基化反應已很廣泛。具有活潑氫的化合物的C－烷基化反應，經典方法是在強堿如NaH，NaNH2，t－C4H9OK，RONa等催化下，消除一個質子而形成碳負離子，再與鹵代烴進行烷基化反應。

4.相轉移催化的應用

（1）烷基化反應

162

這類反應常常須在無水條件下進行，不僅操作條件苛刻，且試劑昂貴；而相轉移催化方法可使這類反應在濃氫氧化鈉水溶液和有機溶劑兩相體系中，于較溫和條件下進行，可有較好的選擇性和較高的收率。

這類反應常常須在無水條件下進行，不僅操作條件苛刻63

固液相轉移催化方法進行C－烷基化反應。例如以苯乙酸為原料，用濃硫酸二甲酯作為甲酯化試劑，在固體氫氧化鉀存在下，用氯化三乙基卞銨（TEBAC）作為相轉移催化劑，在二氯甲烷中回流，生成C－C鍵，得到－甲基苯乙酸甲酯。

固液相轉移催化方法進行C－烷基化反應。例如以苯乙酸為64

當用鎓鹽作為烷基化反應的催化劑時，烷基化試劑鹵代烴的活潑順序為:RCl>RBr>RI

苯和二氯甲烷是鎓鹽相轉移催化的良好溶劑。

反應操作一般將反應物溶于有機溶劑中，在攪拌下滴加到有催化劑的50%NaOH水溶液中，反應完畢分離有機層，除去溶劑進行產物分離。

當用鎓鹽作為烷基化反應的催化劑時，烷基化試65

由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳－碳鍵，也可用固液相轉移催化合成反應；收率可達96%。

由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳－66

丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應過程中所含酯基容易水解，可用當量的四丁基溴化銨（TBAB）為催化劑，能得到較好的收率。

丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應過程中所含酯67

1.2.O－烷基化反應

利用相轉移催化能合成醚類和酯類。相轉移催化合成醚類具有操作簡單，且反應速度和產率都有所提高。在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質子而形成負離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉移到有機相與烷基化試劑反應。因為反應在非極性介質中進行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負離子的溶劑化作用，有利于反應的進行。醇或酚的負離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負電荷間距離大，所以前者的負離子的活性高于后者。

1.2.O－烷基化反應

利用相轉移催化68

脂肪醇類在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI）存在下，在石油醚中與硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率60~93%。

脂肪醇類在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI）69

應用PTC也可以合成芳基烷基醚類。－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應。有－萘酚與環(huán)氧氯丙烷制得4-19,再以異丙胺胺化，可合成腎上腺素受體阻斷劑普萘洛心得安。

應用PTC也可以合成芳基烷基醚類。－萘酚、硝基酚、鄰70天麻素

天麻素

71

1.3N-烷基化反應

在藥物合成中常遇到具有N－H酸性功能基的化合物進行N－烷基化反應。這種類型的化合物的酸性極弱，N－烷基化反應通常需要用氨基鈉在液氨中進行，或采用氫氧化鈉在非質子傳遞溶劑中進行，反應條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結合在一起或與芳香基團相連接，可進行N－烷基化反應。

1.3N-烷基化反應

在藥物合成中常遇到具有72

血管擴張劑1-（5-氧代已基）－可可堿。

血管擴張劑1-（5-氧代已基）－可可堿。73

－腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明

－腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明

74

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產物。如用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產物，純度>99%。

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在75

－內酰胺抗生素諾卡霉素A的合成，是用-溴--（對甲氧苯基）-乙酸叔丁酯，粉狀氫氧化鈉和TEBA，將單環(huán)-內酰胺烷基化，得到諾卡霉素A

。

－內酰胺抗生素諾卡霉素A的合成，是用-溴--（76

應用季銨鹽類相轉移催化劑于吩噻類藥物制備，也取得了很好的效果。

應用季銨鹽類相轉移催化劑于吩噻類藥物制備，也取得了很好的效77

1.4其他應用相轉移催化的反應

在PTC條件下進行的反應大多數為雙分子親核取代類型反應。因此，親核試劑在非極性溶劑中的反應活性決定了該反應在PTC條件下能否順利進行。

1.4其他應用相轉移催化的反應

在PTC條件下進78二氯卡賓的生成及其反應

二氯卡賓的生成及其反應

79

相轉移二氯卡賓法制備扁桃酸是以苯甲醛，氯仿為原料，在催化劑TEBA及50%氫氧化鈉溶液存在下進行反應，再經酸化，萃取分離得到。

相轉移二氯卡賓法制備扁桃酸是以苯甲醛，氯仿為原料，在催80在甲基多巴的合成中在甲基多巴的合成中81

氧化反應和還原反應

相轉移催化應用于高錳酸鉀氧化反應特別成功，這是由于這個方法使得高錳酸鉀負離子和被氧化的化合物置于非極性溶劑的同一相中。例如，葵－1-烯和中性高錳酸鉀水溶液在室溫下激烈攪拌數小時仍不能發(fā)生反應，但是當加入少量季銨鹽則能使氧化順利進行，是葵－1-烯氧化成壬酸。

氧化反應和還原反應

相轉移催化應用于高錳酸鉀82

TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負離子形成離子對而進入有機相，在有機相中與烯烴發(fā)生氧化反應。

TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負離子形成83只要有少量季銨鹽，便可使相當量的高錳酸鉀負離子進入苯相；增加季銨鹽的量，就能全部進入苯相。而在反應中只需要少量高錳酸鉀，就能使有機相中保持一定量的催化劑。應用雙十六烷基二乙基氯化銨作催化劑，氧化胡椒醛可得胡椒酸。相轉移催化用于還原反應有很大的局限性。只要有少量季銨鹽，便可使相當量的高錳酸鉀負離子進入苯相；增加84（一）理想工藝路線的特點：

化學合成途徑簡潔，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數量的供應；中間體容易提純，質量符合要求，最好是多步反應連續(xù)操作；第三章藥物合成工藝路線的評價與選擇

一、藥物合成工藝路線的評價標準

（一）理想工藝路線的特點：第三章藥物合成工藝路線的評價85反應在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；設備條件要求不苛刻；“三廢”少且易于治理；操作簡便，經分離、純化易達到藥用標準；收率最佳、成本最低、經濟效益最好。（二）實例分析：

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。反應在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；（二）實例分析：86（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

第3條路線第3條路線（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：第3條路87（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：88（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線

：

（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線：89（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：

（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：90（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑：

（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑：91（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料

：

六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合物都是以它為原料合成的。從原料來源和化學反應來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。從原輔材料、產率、設備條件等諸因素衡量，以4-異丁基苯乙酮為原料的第3條路線被確認為工業(yè)化路線。

總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學反應類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應等問題。

（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料：六種原92通過文獻調研可以找到關于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產的工藝路線，則必須通過深入細致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實驗室工藝研究方案。

當然如果未能找到現成的合成路線或雖有但不夠理想時，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進行設計。

在綜合藥物合成領域大量實驗數據的基礎上，歸納總結出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的評價與選擇有一定的指導意義。

二、藥物合成工藝路線的選擇

通過文獻調研可以找到關于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點93（一）化學反應類型的選擇

：

在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學反應組成，因此首先要了解化學反應的類型。

例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲?；?，下列化學反應可能被采用：（1）Gattermann反應

（2）Gattermann-Koch反應

（一）化學反應類型的選擇：94（3）Friedel-Crafts反應甲酰氯為酰化劑，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。

（4）二氯甲基醚類作甲?；噭?，進行Friedel-Crafts反應，收率約在60%左右。（5）Vilsmeier反應，收率70%~80%。

（3）Friedel-Crafts反應甲酰氯為酰化劑，在三95（6）應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~35%；這是由于所得產物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。

（7）應用Duff反應在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或對位。（6）應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~3596在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法。

同時上述實例還可能存在兩種不同的反應類型，即“平頂型”反應和“尖頂型”反應。對于尖頂型反應來說，反應條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應增多；尖頂型反應往往與安全生產技術、“三廢”防治、設備條件等密切相關。

在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同的取代方式97如上述例（6），應用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應時間需20h以上，副反應多、收率低、產品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產傾向采用“平頂型”類型反應，工藝操作條件要求不甚嚴格，稍有差異也不至于嚴重影響產品質量和收率，可減輕操作人員的勞動強度。

例（7）應用Duff反應合成香蘭醛，這是工業(yè)生產香蘭醛的方法之一，反應條件易于控制，這是一個“平頂型”反應的例子。

如上述例（6），應用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應時間需2098因此，在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時，還必須作必要的實際考察，有時還需要設計極端性或破壞性實驗，以闡明化學反應類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設備設計積累必要的實驗數據。當然這個原則不是一成不變的，對于“尖頂型”反應，在工業(yè)生產上可通過精密自動控制予以實現。例（2）Gattermann-Koch反應，屬“尖頂型”反應類型，且應用劇毒原料，設備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實現生產過程的自動控制，已為工業(yè)生產所采用。氯霉素的生產工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應也屬于“尖頂型”反應，也已成功地用于工業(yè)生產。因此，在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時，還必須作99（二）合成步驟和總收率

：

理想的藥物合成工藝路線應具備合成步驟少，操作簡便，設備要求低，各步收率較高等特點。了解反應步驟數量和計算反應總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。

在“直線方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一個由A、B、C、……J等單元組成的產物，從A單元開始，然后加上B，在所得的產物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。（二）合成步驟和總收率：100由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率100%，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當A接上分子量相似的B得到產物A-B時，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時，產品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元的加入，產物A……J將會變得愈來愈珍貴。

因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率100%，總收率又101先以直線方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后匯聚組裝成所需產品。采用這一策略就有可能分別積累相當數量的A-B-C，D-E-F等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個路線造成災難性損失。

先以直線方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等102在反應步驟數量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。

同時把收率高的步驟放在最后，經濟效益也最好。假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率，經過9步直線式路線，總收率為(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應，總收率為(0.90)5×100%=59.05%。在反應步驟數量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；103（三）原輔材料供應

：

沒有穩(wěn)定的原輔材料供應就不能組織正常的生產。因此，選擇工藝路線，首先應了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學結構中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學結構、性質以及所進行的反應有關。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質、相類似反應的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應，則需要考慮自行生產，同時要考慮到原輔材料的質量規(guī)格、貯存和運輸等。

（三）原輔材料供應：104對于準備選用的合成路線，應根據已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產1kg產品所需各種原料的數量），進而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。

例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應可有兩種方案。

（1）以鞣酸為原料鞣酸（單寧酸，tannicacid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。

對于準備選用的合成路線，應根據已找到的操作方法，列出各種原輔105鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達95%以上。由它經3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼還原得到產物，收率76%。

鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達95106（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質素水解產物——木質磺酸鈉，經氧化可得（2-112）。木質磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學制藥工業(yè)中加以利用。（2-112）的另一個來源途徑是化學合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應步驟最短，收率高的合成路線。

（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然107第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件108

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同的合成路線或同一個化學反應，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產物是相同的，但收率、勞動生產率和經濟效果會有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內容。不僅是為了獲得高收率和提高競爭力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護環(huán)境。

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同109

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，Fenazoxine，2-122）的合成中，N-2-羥乙基-N-甲基鄰苯甲酰苯酰胺（2-123）的還原可用硼氫化鈉替代價格昂貴的氫化鋁鋰，制備2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇（2-124），（2-124）環(huán)合得到（2-122）。一般情況下，酰胺羰基不能被硼氫化鈉或硼氫化鉀還原，但若使用其衍生物乙酸硼氫化鈉[NaBH3(OAc)]或加入三氯化鋁等Lewis酸做催化劑，還原能力大大增強，還原收率可達80%以上。硼氫化鈉還有不易吸濕、在空氣中較穩(wěn)定和價格較低廉等優(yōu)點。

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，Fenazoxi110第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件111

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-130）的舊工藝中，在合成母核時產生4個異構體，其中只有（2-131）是所需要的中間體，其余3個都是副產物。反應如下：

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-112

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經重氮化反應后，與對氯苯硫酚反應，便可避免異構體的生成，從而提高了收率。

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經重氮化反113

中藥葛根是常用祛風解表藥物，其有效成分為葛根大豆苷元（2-132），用于治療高血壓引起的頭疼、頭暈、頸強、突發(fā)性耳聾等癥。其合成以苯甲醚為起始原料，4-乙?；郊酌呀沇illgerodt反應得4-甲氧基苯乙酸（2-133），Friedel-Crafts酰化反應、環(huán)合和去保護，生成目標產物（2-132）。

中藥葛根是常用祛風解表藥物，其有效成分為葛根大114第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件115

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來源不易，且總收率只有4%，成本較高。若從苯乙腈出發(fā)，經硝化、水解、還原、Sandmyer反應、Friedel-Crafts?；磻铜h(huán)合等6步反應，制得葛根大豆苷元（2-132），效果較為滿意。這條工藝路線原料易得，設備要求不高，總收率可達12%左右；已投入工業(yè)生產。

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來116第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件117第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件118

（六）技術條件與設備要求

1.過去我國因受設備條件限制，往往在選擇工藝路線時要避開一些技術條件和設備要求高的反應。但是隨著我國科學技術的進步提供技術條件要求高的設備的能力越來越強，因此，對于能顯著提高收率，或能實現機械化、自動化、連續(xù)化，顯著提高勞動生產率，有利于勞動防護及環(huán)境保護的反應，即使設備要求高些，技術復雜些，也應根據可能條件予以考慮。

2.對于高溫、高壓反應，能否通過技術改進采取某些措施，使之在較低溫度和較低壓力下進行，達到同樣的效果仍然是工藝研究的重要課題。

（六）技術條件與設備要求

1.過去我國因受119

（七）安全生產和環(huán)境保護

在比較、選擇藥物各條工藝路線時，不僅要從技術上是否先進、經濟上是否合理來考慮，還要考慮到安全生產與“三廢”防治的問題，即要對各條工藝路線中物料的穩(wěn)定性和毒性，產生的副產物及其綜合利用、“三廢”的組成、數量與處理方法等項進行綜合比較。

（七）安全生產和環(huán)境保護

在比較、選擇藥物各條工藝路120

綜上所述，對藥物各條工藝路線進行綜合比較選擇時，既要吸取文獻資料中有用的東西，又不要為文獻資料所束縛。既不停留于現成材料、數據的對比，還要估計到經過實驗研究提高的可能性和工藝革新的潛力，對于雖有缺點但很有發(fā)展前途的工藝路線和生產方法更不應輕易否定和放棄，應通過試驗，重點研究，克服其缺點，發(fā)揚起優(yōu)點，使之更趨完善。

綜上所述，對藥物各條工藝路線進行綜合比較選擇時121

三、工藝路線的改革和新反應、新技術的應用

在化學制藥工業(yè)生產中，采用新反應、新技術和新材料，設計新工藝，改革不合理的舊工藝，提高產品質量以及防治“三廢”和改善勞動生產條件等等，都是必須探討的重要課題。

三、工藝路線的改革和新反應、新技術的應用

在化學制122

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經氧化制得異煙酸,然后酯化生成異煙酸乙酯,最后在加熱下與水合肼進行酰肼化反應制得異煙肼

這條路線最早曾用高錳酸鉀作氧化劑,耗用大量高錳酸鉀,生產成本高,且反應不易控制,經常發(fā)生溢料現象.同時該反應系間歇操作;勞動強度大,勞動生產率低.

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經氧123

異煙肼新工藝路線是先經氨氧化反應制得4-氰基吡啶;然后水解制得酰胺,最后肼解得異煙肼

新工藝路線不僅收率較大幅度提高,成本下降很多,而且氨氧化反應可以連續(xù)進行,大大提高勞動生產率,降低了勞動強度.

異煙肼新工藝路線是先經氨氧化反應制得4-氰124

噁唑法合成維生素B6（vitaminB6，2-115），合成路線設計巧妙，吡啶環(huán)的形成與環(huán)上基團的引入同時完成，且靠近終點產品，收率高，并能消除一些異構物出現的可能性。N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116）環(huán)合成關鍵中間體4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117），（2-117）與親二烯物（2-118）進行Diels-Alder反應生成吡啶環(huán)。由于（2-116）在五氧化二磷/氯仿中完成環(huán)合反應，反應過程中的物料往往結成硬塊，操作困難，致使（2-117）的收率遠低于國外專利水平。維生素B6（2-115）的總收率按丙氨酸計僅為25%左右，原料成本較吡啶酮法相差無幾，沒有發(fā)揮出應有的潛力和競爭力。

噁唑法合成維生素B6（vitaminB6125第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件126

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的優(yōu)越性，4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117）又是本法的關鍵中間體，周后元等[19]繼續(xù)前人的工作，從事工藝改進，并以（2-117）的合成研究作為突破點。在觀察到（2-117）在酸性條件下可逆轉成（2-116）后，決定尋求其它合成方法，以避免使用P2O5。幾經探索選用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯（2-119）代替N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116），由于（2-119）中不存在-NHCHO，消除了-NHCHO脫水形成異腈的結構因素；其次應用堿性環(huán)合系統(tǒng)POCl3/Et3N/Tol，防止已形成的4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯（2-120）逆轉成（2-119），通過大量實驗，終于取得從（2-119）到（2-120）收率達到90%的良好結果。利用（2-121）易分解的特性，將（2-120）水解所生成的（2-121）的鈉鹽酸化至pH2.3-2.5，升溫脫羧形成（2-117），收率約為90%。上述2步反應成功后，再向前后兩方向延伸，使維生素B6的總收率以丙氨酸計算，實驗室達56%。推上生產后達到47%，原料成本僅為原生產方法的二分之一，成為國內通用方法，生產能力達2000多噸，形成了具有中國特色的維生素B6專利生產技術。

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的127第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件128

在合成步驟改變中，若一個反應所用的溶劑和產生的副產物對下一步反應影響不大時，可將兩步或幾步反應按順序，不經分離，在同一個反應罐中進行，習稱“一勺燴”或“一鍋合成”（onepotpreparation）。進行“一勺燴”操作，必須首先弄清楚各步反應的反應歷程和工藝條件，進而了解對反應進程進行控制的手段、副反應產生的雜質及其對后處理的影響，以及前后各步反應的溶劑、pH、副產物間的相互干擾和影響。

例如5-FU的合成將縮合反應和環(huán)合反應兩步改為“一勺燴”工藝,這樣去除了縮合反應時應用的大量乙醇,又簡化了工藝.

在合成步驟改變中，若一個反應所用的溶劑和產129

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromycinethylsuccinate，2-134）的中間體b-乙氧羰基丙酰氯（2-135），可用琥珀酸酐先和無水乙醇進行單酯化反應，在94~97oC/30~40Pa蒸出所生產的琥珀酸單乙酯，然后再與氯化亞砜反應進行酰氯化而制得。在生產工藝上，不僅反應時間長而且需減壓蒸餾等化工單元操作。把單酯化和酰氯化兩步反應合并，采用“一勺燴”工藝，可得含量97%、收率74%的b-乙氧羰基丙酰氯（2-135）[22]。

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromyc130第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件131

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-136）的合成路線雖是直線方式的裝配途徑，但因采用幾步“一勺燴”工藝，故有特殊的優(yōu)越性。以鄰苯二甲酸酐為起始原料，經中間體糖精鈉（2-140）的生產工藝路線，先后有13個化學反應[23]。

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-136132第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件133

經工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應合并為第一個工序，產物為鄰氨基苯甲酸乙酯（2-137）；將重氮化、置換和氯化等3個反應合并為第二個工序產物為2-氯磺?；郊姿峒柞ィ?-138）；將胺化、酸析合并為第三個工序，產物糖精（2-139）；經成鹽反應得糖精鈉（2-140）后，將縮合、重排和甲基化等3個反應又可合并為第四個工序，產物為（2-141），最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

經工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應合并為134

吡羅昔康（2-136）的生產過程由6個崗位組成，其中有4個“一勺燴”工藝。第一個工序中胺化、降解和酯化等3個反應的副反應及其產物幾乎都不影響主產物的生成，且先后都在堿性甲醇溶液中進行。第二個工序重氮化和置換、引入亞磺酸基反應均需在低溫和酸性液中進行反應；生成磺酰氯的氯化反應時，用甲苯把生成產物2-氯磺酰基苯甲酸甲酯（2-138）轉入甲苯溶液中得以分離。第三個工序，實質上是氯磺?；陌坊陀盟嵛龀龅暮筇幚砗喜?。由苯二甲酸酐出發(fā)制備糖精鈉（2-140）的總收率可達80%以上。由糖精鈉（2-140）經縮合、重排擴環(huán)、甲基化等三個化學反應，可分段、連續(xù)操作成為第四個工序，收率達60%，最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

在“一勺燴”工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的產品常常要精制，以保證產品質量。

吡羅昔康（2-136）的生產過程由6135

四相轉移催化反應

相轉移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有機合成中最引人矚目的新技術。在水-有機相兩相反應中加入相轉移催化劑，作用是使一種反應物由一相轉移到另一相參加反應，促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應。

四相轉移催化反應

相轉移催化（phasetra136

（一）、相轉移催化劑

常用的相轉移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。

對鎓鹽類和冠醚類催化劑進行比較，認為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克服了冠醚的一些缺點，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價廉，無毒。鎓鹽在所有有機溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉移催化劑

（一）、相轉移催化劑

常用的相轉移催化劑可分為鎓137

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基和負離子三部分組成，中心原子一般為P、N、As、S等原子。適用于液-液和固-液體系，價廉、無毒。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

四丁基硫酸氫銨

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基138

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉移催化劑。它們具有特殊的絡和功能，它的化學結構特點是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對向著環(huán)的內側，當適合于環(huán)的大小正離子進入環(huán)內，則由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側，是形成的金屬絡合物仍能溶于非極性有機介質中。

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉移催化劑1393.非環(huán)多醚類

3.非環(huán)多醚類

140

4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用作相轉移催化劑，多用在烷基化反應、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反應過程中，它首先轉變成季銨鹽的緣故。

4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用141

（二）相轉移催化反應歷程

1.中性條件下的相轉移催化反應歷程

季銨鹽在兩相反應中的作用，是使水相中的負離子（Y－）與季銨鹽正離子（Q＋）結合生成離子對[Q+Y-]，并有水相轉移到有機相，在有機相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負離子Y－結合成離子對后轉到有機相。

Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機相

（二）相轉移催化反應歷程

1.中性條件下的相轉移催142

由于通常應用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度存在。如Q＋保留在有機相，而只是負離子通過界面進行交換，如下列的更為簡單的歷程。

Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機相

由于通常應用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得143

（三）影響因素

影響相轉移催化反應的主要因素有：催化劑、攪拌速度、溶劑和水含量等

1.催化劑

1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。

2)具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。

3)對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。

4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應的銨鹽高。

5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

（三）影響因素

影響相轉移催化反應的主要因素144

2.攪拌速度

3.溶劑

在固液相轉移催化過程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因為它和水互溶。

在液液相轉移系統(tǒng)中，即反應物為液體時，常用該液體作為有機相使用。原則上許多有機溶劑都可以用，但是溶劑