阿爾茨海默病的免疫課件

阿爾采默病的免疫病理機制

與免疫干預措施阿爾采默病(Alzheimer’sdisease,AD)

1907年，Dr.Alzheimer首先描述，并被命名阿爾采默病

----老年性癡呆癥臨床表現(xiàn):記憶減退、失語、失憶、精神智力障礙、行動障礙病理機制:中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性進行性的退行性病不同于血管性老年癡呆

家族性：早老性癡呆癥散發(fā)性:

AD發(fā)病的分子基礎：

β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,βAm/Aβ)沉淀Ⅰ型膜蛋白：淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)

β分泌酶、溶酶體↓蛋白內(nèi)水解跨膜片段C99+βAm的N末端↓γ分泌酶

βAm的C末端～N末端：βAm39～43aa(Aβ42)↓40個βAm39～43聚合：βAm聚合物：淀粉樣蛋白沉淀斑塊↓炎癥↓

βAm沉淀斑塊：神經(jīng)毒性↓神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)元死亡兩大病理特征：βAm沉淀斑塊神經(jīng)纖維纏結(jié)

APP降解生理途徑細胞膜跨膜APP

C83α分泌酶作用點

無神經(jīng)毒性

γ分泌酶作用點

P340/342

APP降解的Aβ途徑細胞膜跨膜APP

C99

Aβ，>43aaβ分泌酶作用點無神經(jīng)毒性

βAm39～43aa神經(jīng)毒性(Aβ42)γ分泌酶作用點

Aβ<39aa

基因突變與β-Am沉淀斑形成家族性AD與基因突變有關目前主要發(fā)現(xiàn)以下三種：APP，PS1，PS2APP基因突變：Swedenmutation670/671:Lys/Met—Asp/Leu:β分泌酶活性增高Londonmutation717:Ile,Phe,Gly—Val:γ分泌酶活性增高Flemishmutation:α分泌酶活性降低早老蛋白基因(PS1、PS2)突變：使APP在細胞內(nèi)停留時間延長提高γ分泌酶活性，導致產(chǎn)生更多的β-Am形成β-Am沉淀斑激活小膠質(zhì)細胞β-Am沉淀斑自身反應性β-Am特異性T細胞吞噬降解(保護作用)激活激活小膠質(zhì)細胞：過量表達IL-1

并表達IL-6，IFN-γ，TNF

抗炎藥物誘導炎癥反應免疫慢性活化狀態(tài)NK活性增高腦組織破壞，神經(jīng)元損失清除抑制抗體參與AD腦內(nèi)炎癥與神經(jīng)細胞死亡的免疫病理機制8/25AD患者杏仁體及額葉有小膠質(zhì)細胞的核周抗體核周抗體在AD的腦組織破壞中有一定作用血清抗小膠質(zhì)細胞抗體的檢查可用于AD的免疫學檢測氧自由基也參與AD的腦組織損傷由β-Am作為觸發(fā)劑，觸發(fā)膠質(zhì)細胞反應，產(chǎn)生過量氧自由基，引起細胞損傷。β-Am主動免疫防治AD1999，美國Elan制藥公司Schenk，等動物實驗：用β-Am42+弗氏佐劑接種突變的人APP基因轉(zhuǎn)基因鼠突變的人APP基因轉(zhuǎn)基因鼠:自發(fā)產(chǎn)生AD幼齡鼠：6周齡鼠發(fā)生AD前免疫接種,可防止β-Am斑形成、神經(jīng)營養(yǎng)不良及星形膠質(zhì)細胞增生老齡鼠：11個月已有神經(jīng)病變的老齡鼠免疫接種,可顯著減少AD病變的范圍和程度原因：誘導抗Aβ抗體產(chǎn)生（Nature,

1999,400:173-177)美國南佛羅里達大學阿爾茨海默研究室摩根β-Am疫苗接種AD小鼠，接種5次即11.5月齡時，觀察學習/記憶表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出很強的學習、記憶能力，與對照相當，證明疫苗引起的炎癥反應對小鼠無害接下來，當每月接受1次共5次的疫苗接種后，即15.5月齡小鼠：第4、5次接種后其表現(xiàn)顯著優(yōu)于對照小鼠但β-Am接種對APP轉(zhuǎn)基因鼠和APP+PS1轉(zhuǎn)基因鼠的影響無差別。無論轉(zhuǎn)基因鼠或非轉(zhuǎn)基因鼠，接種后均能產(chǎn)生高滴度抗體，而未免疫鼠不能產(chǎn)生β-Am抗體β-Am接種能減少β-Am在小鼠額葉皮層的沉積在APP+PS1小鼠剛果紅染色的病變神經(jīng)元組織及在APP小鼠由β-Am免疫組化標記的區(qū)域均有顯著減少。同樣的情況也發(fā)生在海馬回

(Nature,2000,408:982-985)β-Am主動免疫防治AD：問題？Check，等:Aβ42+佐劑QS21—抗原AN1792

用于一期臨床：80名健康人和部分AD患者獲得成功二期臨床：輕、中度AD患者：失敗

6%出現(xiàn)腦膜炎/腦膜腦炎，臨床實驗叫停尸檢：Aβ減少50%

-80%，沉積斑減少或消失

T細胞、巨噬細胞滲入腦白質(zhì)：細胞免疫炎癥、腦組織損傷被動免疫：

β-Am特異性抗體的治療作用Solomon，1996：體外細胞培養(yǎng)實驗:

抗Aβ42抗體能阻止Aβ42纖維化，使已聚集的Aβ42解聚，保護細胞免受Aβ42的毒性作用腦內(nèi)抗體在結(jié)合可溶性Aβ42的同時，可阻斷可溶性Aβ42向不溶性Aβ42的轉(zhuǎn)變

----開啟了被動免疫治療AD的研究至今：動物試驗取得理想結(jié)果

被動免疫：

β-Am特異性抗體可能的治療作用機制

中樞作用：使β-Am沉淀解聚外周作用：促進外周血Aβ代謝清除，促進中樞的Aβ依濃度梯度向外周運輸，減少中樞聚集細胞作用：依賴Fc受體的促小膠質(zhì)細胞吞噬作用不依賴Fc受體的Aβ內(nèi)化與降解作用

被動免疫：

β-Am特異性抗體的潛在治療