治療心力衰竭的藥物課件

第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)利尿藥心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥β受體阻斷藥第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)利尿藥心力衰竭的病理生理第六節(jié)第七節(jié)擴(kuò)血管藥鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥第五節(jié)正性肌力藥物第六節(jié)第七節(jié)擴(kuò)血管藥鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥第五節(jié)正性重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握各類型治療充血性心力衰竭藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。治療充血性心力衰竭藥物的分類和相關(guān)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。各類治療充血性心力衰竭藥物的體內(nèi)過(guò)程。藥理學(xué)（第9版）重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握各類型治療充血性心力衰竭藥物的藥理作用、何為心衰？

急、慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF）常簡(jiǎn)稱心衰，是由于心肌功能異常（收縮或舒張功能異常）導(dǎo)致心臟輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少所導(dǎo)致的疾病。

藥理學(xué)（第9版）何為心衰？藥理學(xué)（第9版）第一節(jié)

心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類第一節(jié)心力衰竭的病理生理學(xué)及治療藥理學(xué)（第9版）一、心力衰竭的病理生理學(xué)心力衰竭時(shí)的病理生理學(xué)心肌及結(jié)構(gòu)功能變化神經(jīng)內(nèi)分泌變化心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌功能變化心臟結(jié)構(gòu)變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活精氨酸加壓素分泌增多血液及心肌組織中內(nèi)皮素增多心房利鈉肽和腦利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素分泌增多β1受體下調(diào)β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加藥理學(xué)（第9版）一、心力衰竭的病理生理學(xué)心力衰竭時(shí)的病理生理藥理學(xué)（第9版）心功能障礙（收縮功能↓①，舒張功能⑧）輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAA↑④，CA↑）血管收縮心肌β1受體↓⑦鈉水潴留⑤血容量↑靜脈淤血阻抗↑順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②血管肥厚、重構(gòu)⑥收縮力↓順應(yīng)性↓心肌肥大、重構(gòu)⑥前負(fù)荷↑③回心血量↑心功能障礙的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮；CA：兒茶酚胺；①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；減前負(fù)荷藥；④抗RAA系統(tǒng)的藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理變化的藥物；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥物藥理學(xué)（第9版）輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAA↑④，CA↑）藥理學(xué)（第9版）二、治療心力衰竭藥物的分類治療心力衰竭藥物的分類腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)抑制藥：ACEI藥、ARB藥、ARNI藥、抗醛固酮藥利尿藥受體阻斷藥正性肌力藥：強(qiáng)心苷類藥非苷類正性肌力藥（兒茶酚胺類、磷酸二酯酶抑制藥）擴(kuò)血管藥鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥藥理學(xué)（第9版）二、治療心力衰竭藥物的分類治療心力衰竭腎素—第二節(jié)

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥第二節(jié)腎素－血管緊張素－醛固酮藥理學(xué)（第9版）一、?血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（一）臨床常用的ACEI?卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝那普利（benazapril）培哚普利（peridopril）雷米普利（ramipril）福辛普利（fosinopril）藥理學(xué)（第9版）一、?血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（一）臨床常用的藥理學(xué)（第9版）（二）ACEI治療CHF的作用機(jī)制

1.降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷。?2.減少醛固酮生成。?3.抑制心肌及血管重構(gòu)。?4.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。?5.降低交感神經(jīng)活性。藥理學(xué)（第9版）（二）ACEI治療CHF的作用機(jī)制1.藥理學(xué)（第9版）（三）ACEI臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)

【臨床應(yīng)用】

ACEI對(duì)各階段心力衰竭患者均有作用，既能消除或緩解CHF癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐力、改進(jìn)生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、降低病死率，還可延緩尚未出現(xiàn)癥狀的早期心功能不全者的進(jìn)展，延緩心力衰竭的發(fā)生。為治療心力衰竭的一線藥物，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。藥理學(xué)（第9版）（三）ACEI臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)【臨床應(yīng)藥理學(xué)（第9版）1.首劑低血壓

2.咳嗽?3.高血鉀?4.低血糖?5.腎功能損傷?【不良反應(yīng)】6.對(duì)妊娠與哺乳的影響

7.血管神經(jīng)性水腫

8.含—SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACE抑制藥的不良反應(yīng)

藥理學(xué)（第9版）1.首劑低血壓?【不良反應(yīng)】6.對(duì)妊娠與藥理學(xué)（第9版）二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥本類藥物簡(jiǎn)稱ARB，可直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。常用藥物包括氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan）及厄貝沙坦（irbesartan）、坎地沙坦（candesartan）、依普沙坦（eprosartan）、替米沙坦（telmisartan）、奧美沙坦（olmesartan）。對(duì)CHF的作用與ACEI相似，不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。這可能與其不影響緩激肽代謝有關(guān)。常作為對(duì)ACEI不耐受者的替代品。藥理學(xué)（第9版）二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥本類藥物藥理學(xué)（第9版）血管緊張素受體阻斷藥-腦啡肽酶抑制劑合劑Entresto（sacubitril/valsartan，司庫(kù)必曲/纈沙坦），2015年7月7日獲得FDA批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heartfailure）患者，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，是首個(gè)在臨床試驗(yàn)中療效顯著超越標(biāo)準(zhǔn)治療藥物依那普利（enalapril）的藥物，而且表現(xiàn)出更高的安全性。二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥藥理學(xué)（第9版）血管緊張素受體阻斷藥-腦啡肽酶抑制劑合劑二、藥理學(xué)（第9版）

ARNI心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷負(fù)責(zé)降壓的多肽的作用機(jī)制改善血管舒張刺激身體排泄鈉和水血管緊張素受體阻斷藥-腦啡肽酶抑制劑合劑（ARNI）治療心力衰竭的機(jī)制藥理學(xué)（第9版）?ARNI心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腎素-血藥理學(xué)（第9版）Entresto適用人群為心功能分級(jí)為II-IV（NYHAclassII-IV）的中度至重度心衰患者，應(yīng)用ACEI治療效果不佳且癥狀無(wú)緩解的患者，該藥通常是與其他心衰藥物聯(lián)用，以取代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑或其他血管緊張素受體阻斷劑（ARB）。Entresto最常見副作用有低血壓、高血鉀及腎功能變?nèi)酰I損傷）。臨床應(yīng)用Entresto時(shí)不要將Entresto與任何血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑類藥物同時(shí)使用，因?yàn)闀?huì)增加血管緊張素的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)在Entresto與一種ACE抑制劑之間進(jìn)行切換時(shí)，兩種藥物的使用應(yīng)該間隔36個(gè)小時(shí)。妊娠婦女應(yīng)盡可能中止Entresto的使用。藥理學(xué)（第9版）Entresto適用人群為心功能分級(jí)為II藥理學(xué)（第9版）三、抗醛固酮藥?CHF時(shí)血中醛固酮的濃度可明顯增高達(dá)20倍以上，大量的醛固酮除了保鈉排鉀外，尚有明顯的促生長(zhǎng)作用，特別是促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重構(gòu)，加速心衰惡化。此外，它還可阻止心肌攝取NE，使NE游離濃度增加而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，增加心衰時(shí)室性心律失常和猝死的可能性。臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。藥理學(xué)（第9版）三、抗醛固酮藥?CHF時(shí)血中醛固酮的濃度可明第三節(jié)

利?尿?藥第三節(jié)利?尿?藥藥理學(xué)（第9版）利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。

利尿藥水鈉排泄↑血容量↓前負(fù)荷↓心輸出量↑緩解動(dòng)脈缺血癥狀血管壁中Na+↓Na+-Ca2+交換↓胞內(nèi)Ca2+↓后負(fù)荷↓室壁張力↓，耗O2↓，心輸出量↑，減輕靜脈淤血癥狀利尿藥治療CHF的作用機(jī)制藥理學(xué)（第9版）利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前第四節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥第四節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥藥理學(xué)（第9版）β受體阻斷藥目前認(rèn)為可應(yīng)用于舒張功能障礙型心衰（擴(kuò)張型心肌?。糜趪?yán)重收縮功能障礙型心衰。β受體阻斷藥與ACEI合用尚能進(jìn)一步增加療效。拮抗交感活性抗心律失常與抗心肌缺血作用降低CHF病死率和猝死率阻斷心臟β受體兒茶酚胺毒性↓Ca2+內(nèi)流↓能量損耗及線粒體損傷↓減少腎素釋放、抑制RAAS上調(diào)心肌β受體數(shù)量改善β受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性作用機(jī)制藥理學(xué)（第9版）β受體阻斷藥目前認(rèn)為可應(yīng)用于舒張功能障礙藥理學(xué)（第9版）1.正確選擇適應(yīng)證。

2.長(zhǎng)期應(yīng)用。3.應(yīng)從小劑量開始。

4.應(yīng)合并使用其他抗CHF藥。

5.嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。

注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用β受體阻斷藥對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。藥理學(xué)（第9版）注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用第五節(jié)正性肌力藥物第五節(jié)正性肌力藥物藥理學(xué)（第9版）一、強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）是一類具有強(qiáng)心作用的苷類化合物?？晒┦褂玫闹苿┯械馗咝粒╠igoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）、毛花苷丙（cedilanid）和毒毛花苷K（strophanthinK）。臨床常用的為地高辛。

黃葉夾竹桃洋地黃強(qiáng)心苷=苷元+糖（洋地黃毒糖）苷元:甾核和不飽合內(nèi)酯環(huán)結(jié)合而成，是強(qiáng)心苷的基本結(jié)構(gòu)，是其具有強(qiáng)心作用所必需的結(jié)構(gòu)。藥理學(xué)（第9版）一、強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷（cardiacglyc（四）對(duì)血管的作用藥理學(xué)（第9版）（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（三）利尿作用【藥理作用及機(jī)制】（一）

對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）2.減慢心率作用（負(fù)性頻率，negativechronotropicaction）3.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響（四）對(duì)血管的作用藥理學(xué)（第9版）（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的【臨床應(yīng)用】1.治療心力衰竭

2.治療某些心律失常藥理學(xué)（第9版）（1）

心房纖顫（2）

心房撲動(dòng)（3）

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速【臨床應(yīng)用】1.治療心力衰竭?2.治療某些心律失常藥理學(xué)藥理學(xué)（第9版）【不良反應(yīng)】

1.心臟反應(yīng)

是強(qiáng)心苷最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，約有50%的病例發(fā)生各種類型心律失常。（2）?房室傳導(dǎo)阻滯（3）?竇性心動(dòng)過(guò)緩（1）?快速型心律失常2.胃腸道反應(yīng)

是最常見的早期中毒癥狀。主要表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等。劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀而加重強(qiáng)心苷中毒，所以應(yīng)注意補(bǔ)鉀或考慮停藥。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

主要表現(xiàn)有眩暈、頭痛、失眠、疲倦和譫妄等癥狀及視覺(jué)障礙，如黃視、綠視癥及視物模糊等。視覺(jué)異常通常是強(qiáng)心苷中毒的先兆，可作為停藥的指征。藥理學(xué)（第9版）【不良反應(yīng)】1.心臟反應(yīng)?是強(qiáng)心苷最嚴(yán)重藥理學(xué)（第9版）二、非苷類正性肌力藥

（一）兒茶酚胺類

多巴胺【作用機(jī)制】

主要激動(dòng)DA受體和α受體、β受體而起作用。

小劑量：主要激動(dòng)DA受體→腎血流量增加→排鈉增多。稍大劑量：激動(dòng)β受體→心肌收縮力增強(qiáng)大劑量：激動(dòng)α受體→外周阻力增強(qiáng)【應(yīng)用】心衰時(shí)宜用小劑量，靜脈滴注用于急性心衰。

藥理學(xué)（第9版）二、非苷類正性肌力藥?（一）兒藥理學(xué)（第9版）

多巴酚丁胺【作用機(jī)制】

激動(dòng)心肌β1受體→正性肌力作用→CO↑→明顯的強(qiáng)心作用。激動(dòng)血管β2受體→血管擴(kuò)張→降低外周阻力→降低后負(fù)荷。【應(yīng)用】主要用于對(duì)強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左心室功能不全和心肌梗死后心功能不全者，但血壓明顯下降者不宜使用。

異布帕明

與多巴胺相似。藥理學(xué)（第9版）?藥理學(xué)（第9版）

（二）磷酸二酯酶抑制藥（PDEI）【代表藥物】

米力農(nóng)（milrinone，甲氰吡酮）維司力農(nóng)（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）氨力農(nóng)（amrinone，氨吡酮）

藥理學(xué)（第9版）?（二）磷酸二酯酶抑制藥（PDE藥理學(xué)（第9版）

【原理】抑制磷酸二酯酶→明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、cAMP的含量?！咀饔谩?.增強(qiáng)心肌收縮力、離體心房和乳頭肌收縮張力及張力上升速率。2.直接舒張血管→降低心臟負(fù)荷→增加CO釋放→改善心功能→對(duì)心率、血壓無(wú)明→顯影響，

降低心肌耗氧量?！緫?yīng)用】頑固性心功能不全，尤其是對(duì)應(yīng)用強(qiáng)心苷及減負(fù)荷療法無(wú)效的病例仍有效。【不良反應(yīng)】發(fā)生率較高，15%患者出現(xiàn)血小板減少，皮疹，胃腸道反應(yīng)，室性心動(dòng)過(guò)速，心肌缺血等。所以不宜長(zhǎng)期服用。藥理學(xué)（第9版）?第六節(jié)擴(kuò)血管藥第六節(jié)擴(kuò)血管藥藥理學(xué)（第9版）

【代表藥物】硝酸酯類：硝酸甘油（nitroglycerin）和硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate），主要作用是擴(kuò)張靜脈，使靜脈容量增加、右房壓力降低。肼屈嗪：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低心臟后負(fù)荷，增加心輸出量，也較明顯增加腎血流量。硝普鈉：擴(kuò)張小靜脈和小動(dòng)脈，降低心臟前、后負(fù)荷。哌唑嗪：選擇性的α1受體阻斷藥，能擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低心臟前、后負(fù)荷，增加心輸出量。奈西立肽：是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽（BNP）的人工合成品。波生坦：競(jìng)爭(zhēng)性的內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，臨床現(xiàn)用于肺動(dòng)脈高壓的治療。擴(kuò)血管藥藥理學(xué)（第9版）?【代表藥物】擴(kuò)血管藥藥理學(xué)（第9版）【擴(kuò)血管藥治療心功能不全的機(jī)制】擴(kuò)血管藥（硝酸脂類、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪等）擴(kuò)張動(dòng)脈外周阻力↓后負(fù)荷↓擴(kuò)張靜脈回心血量↓前負(fù)荷↓心輸出量↑，減輕動(dòng)脈缺血癥狀心輸出量↑，減輕靜脈淤血癥狀減輕心肌病理性重構(gòu)血管擴(kuò)張藥理學(xué)（第9版）【擴(kuò)血管藥治療心功能不全的機(jī)制】擴(kuò)血管藥（硝第七節(jié)鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥第七節(jié)鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥藥理學(xué)（第9版）一、鈣增敏藥?鈣增敏藥（calciumsensitizers）是近年研究發(fā)現(xiàn)的新一代用于CHF的藥物，作用于收縮蛋白，增加肌鈣蛋白C（troponinC，TnC）對(duì)Ca2+的親和力，在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的條件下，增強(qiáng)心肌收縮力。藥理學(xué)（第9版）一、鈣增敏藥?鈣增敏藥（calciumse藥理學(xué)（第9版）【作用機(jī)制】1.鈣增敏藥可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)肌絲對(duì)Ca2+的反應(yīng)。①作用于TnC水平。②改變鈣結(jié)合信息傳遞的機(jī)制。③作用于肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白之間的機(jī)制。2.鈣增敏藥激活A(yù)TP敏感的鉀通道，使血管擴(kuò)張，改善心臟的供血供氧，減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量，在CHF的治療中具有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用，可增加CHF患者的運(yùn)動(dòng)耐量并改善CHF癥狀。藥理學(xué)（第9版）【作用機(jī)制】藥理學(xué)（第9版）【不良反應(yīng)】

該類藥物和米力農(nóng)一樣，可降低CHF患者的生存率。該類藥物均缺乏心肌舒張期的松弛作用，使舒張期短，張力提高，其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步探討，療效有待于大規(guī)模的臨床研究。藥理學(xué)（第9版）【不良反應(yīng)】?藥理學(xué)（第9版）二、鈣通道阻滯藥?鈣通道阻滯藥用于CHF的機(jī)制為：①具有較強(qiáng)的擴(kuò)張外周動(dòng)脈作用，可降低總外周阻力，減輕心臟的后負(fù)荷，改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)障礙；②具有降壓和擴(kuò)張冠脈的作用，可對(duì)抗心肌缺血；③改善舒張期功能障礙，可緩解鈣超載，改善心室的松弛性和僵硬度?！敬硭幬铩慷绦р}通道阻滯藥：硝苯地平（nifedipine）、地爾硫?（diltiazem）、維拉帕米（verapamil）。長(zhǎng)效鈣通道阻滯藥：氨氯地平（amlodipine）、非洛地平（felodipine）。藥理學(xué)（第9版）二、鈣通道阻滯藥?鈣通道阻滯藥用于CHF的機(jī)藥理學(xué)（第9版）【適應(yīng)證】

鈣通道阻滯藥的最佳適應(yīng)證是繼發(fā)于冠心病、高血壓病以及舒張功能障礙的CHF，尤其是其他藥物無(wú)效的病例。但對(duì)于CHF伴有房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、左室功能低下伴后負(fù)荷低以及有嚴(yán)重收縮功能障礙的患者，不宜使用鈣通道阻滯藥。藥理學(xué)（第9版）【適應(yīng)證】針對(duì)不同的心衰癥狀，可根據(jù)治療機(jī)制，選用相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療，以規(guī)避不良反應(yīng)，必要時(shí)可以聯(lián)合用藥來(lái)增強(qiáng)藥效。例如：ACEI、β受體阻斷藥、醛固酮受體拮抗藥，三藥合用是治療心衰的“金三角”。藥理學(xué)（第9版）針對(duì)不同的心衰癥狀，可根據(jù)治療機(jī)制，選用相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療，治療心力衰竭的藥物課件第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)利尿藥心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥β受體阻斷藥第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)利尿藥心力衰竭的病理生理第六節(jié)第七節(jié)擴(kuò)血管藥鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥第五節(jié)正性肌力藥物第六節(jié)第七節(jié)擴(kuò)血管藥鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥第五節(jié)正性重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握各類型治療充血性心力衰竭藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。治療充血性心力衰竭藥物的分類和相關(guān)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。各類治療充血性心力衰竭藥物的體內(nèi)過(guò)程。藥理學(xué)（第9版）重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握各類型治療充血性心力衰竭藥物的藥理作用、何為心衰？

急、慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF）常簡(jiǎn)稱心衰，是由于心肌功能異常（收縮或舒張功能異常）導(dǎo)致心臟輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少所導(dǎo)致的疾病。

藥理學(xué)（第9版）何為心衰？藥理學(xué)（第9版）第一節(jié)

心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類第一節(jié)心力衰竭的病理生理學(xué)及治療藥理學(xué)（第9版）一、心力衰竭的病理生理學(xué)心力衰竭時(shí)的病理生理學(xué)心肌及結(jié)構(gòu)功能變化神經(jīng)內(nèi)分泌變化心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌功能變化心臟結(jié)構(gòu)變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活精氨酸加壓素分泌增多血液及心肌組織中內(nèi)皮素增多心房利鈉肽和腦利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素分泌增多β1受體下調(diào)β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加藥理學(xué)（第9版）一、心力衰竭的病理生理學(xué)心力衰竭時(shí)的病理生理藥理學(xué)（第9版）心功能障礙（收縮功能↓①，舒張功能⑧）輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAA↑④，CA↑）血管收縮心肌β1受體↓⑦鈉水潴留⑤血容量↑靜脈淤血阻抗↑順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②血管肥厚、重構(gòu)⑥收縮力↓順應(yīng)性↓心肌肥大、重構(gòu)⑥前負(fù)荷↑③回心血量↑心功能障礙的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮；CA：兒茶酚胺；①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；減前負(fù)荷藥；④抗RAA系統(tǒng)的藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理變化的藥物；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥物藥理學(xué)（第9版）輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAA↑④，CA↑）藥理學(xué)（第9版）二、治療心力衰竭藥物的分類治療心力衰竭藥物的分類腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)抑制藥：ACEI藥、ARB藥、ARNI藥、抗醛固酮藥利尿藥受體阻斷藥正性肌力藥：強(qiáng)心苷類藥非苷類正性肌力藥（兒茶酚胺類、磷酸二酯酶抑制藥）擴(kuò)血管藥鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥藥理學(xué)（第9版）二、治療心力衰竭藥物的分類治療心力衰竭腎素—第二節(jié)

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥第二節(jié)腎素－血管緊張素－醛固酮藥理學(xué)（第9版）一、?血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（一）臨床常用的ACEI?卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝那普利（benazapril）培哚普利（peridopril）雷米普利（ramipril）福辛普利（fosinopril）藥理學(xué)（第9版）一、?血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（一）臨床常用的藥理學(xué)（第9版）（二）ACEI治療CHF的作用機(jī)制

1.降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷。?2.減少醛固酮生成。?3.抑制心肌及血管重構(gòu)。?4.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。?5.降低交感神經(jīng)活性。藥理學(xué)（第9版）（二）ACEI治療CHF的作用機(jī)制1.藥理學(xué)（第9版）（三）ACEI臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)

【臨床應(yīng)用】

ACEI對(duì)各階段心力衰竭患者均有作用，既能消除或緩解CHF癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐力、改進(jìn)生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、降低病死率，還可延緩尚未出現(xiàn)癥狀的早期心功能不全者的進(jìn)展，延緩心力衰竭的發(fā)生。為治療心力衰竭的一線藥物，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。藥理學(xué)（第9版）（三）ACEI臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)【臨床應(yīng)藥理學(xué)（第9版）1.首劑低血壓

2.咳嗽?3.高血鉀?4.低血糖?5.腎功能損傷?【不良反應(yīng)】6.對(duì)妊娠與哺乳的影響

7.血管神經(jīng)性水腫

8.含—SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACE抑制藥的不良反應(yīng)

藥理學(xué)（第9版）1.首劑低血壓?【不良反應(yīng)】6.對(duì)妊娠與藥理學(xué)（第9版）二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥本類藥物簡(jiǎn)稱ARB，可直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。常用藥物包括氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan）及厄貝沙坦（irbesartan）、坎地沙坦（candesartan）、依普沙坦（eprosartan）、替米沙坦（telmisartan）、奧美沙坦（olmesartan）。對(duì)CHF的作用與ACEI相似，不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。這可能與其不影響緩激肽代謝有關(guān)。常作為對(duì)ACEI不耐受者的替代品。藥理學(xué)（第9版）二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥本類藥物藥理學(xué)（第9版）血管緊張素受體阻斷藥-腦啡肽酶抑制劑合劑Entresto（sacubitril/valsartan，司庫(kù)必曲/纈沙坦），2015年7月7日獲得FDA批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heartfailure）患者，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，是首個(gè)在臨床試驗(yàn)中療效顯著超越標(biāo)準(zhǔn)治療藥物依那普利（enalapril）的藥物，而且表現(xiàn)出更高的安全性。二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥藥理學(xué)（第9版）血管緊張素受體阻斷藥-腦啡肽酶抑制劑合劑二、藥理學(xué)（第9版）

ARNI心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷負(fù)責(zé)降壓的多肽的作用機(jī)制改善血管舒張刺激身體排泄鈉和水血管緊張素受體阻斷藥-腦啡肽酶抑制劑合劑（ARNI）治療心力衰竭的機(jī)制藥理學(xué)（第9版）?ARNI心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腎素-血藥理學(xué)（第9版）Entresto適用人群為心功能分級(jí)為II-IV（NYHAclassII-IV）的中度至重度心衰患者，應(yīng)用ACEI治療效果不佳且癥狀無(wú)緩解的患者，該藥通常是與其他心衰藥物聯(lián)用，以取代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑或其他血管緊張素受體阻斷劑（ARB）。Entresto最常見副作用有低血壓、高血鉀及腎功能變?nèi)酰I損傷）。臨床應(yīng)用Entresto時(shí)不要將Entresto與任何血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑類藥物同時(shí)使用，因?yàn)闀?huì)增加血管緊張素的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)在Entresto與一種ACE抑制劑之間進(jìn)行切換時(shí)，兩種藥物的使用應(yīng)該間隔36個(gè)小時(shí)。妊娠婦女應(yīng)盡可能中止Entresto的使用。藥理學(xué)（第9版）Entresto適用人群為心功能分級(jí)為II藥理學(xué)（第9版）三、抗醛固酮藥?CHF時(shí)血中醛固酮的濃度可明顯增高達(dá)20倍以上，大量的醛固酮除了保鈉排鉀外，尚有明顯的促生長(zhǎng)作用，特別是促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重構(gòu)，加速心衰惡化。此外，它還可阻止心肌攝取NE，使NE游離濃度增加而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，增加心衰時(shí)室性心律失常和猝死的可能性。臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。藥理學(xué)（第9版）三、抗醛固酮藥?CHF時(shí)血中醛固酮的濃度可明第三節(jié)

利?尿?藥第三節(jié)利?尿?藥藥理學(xué)（第9版）利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。

利尿藥水鈉排泄↑血容量↓前負(fù)荷↓心輸出量↑緩解動(dòng)脈缺血癥狀血管壁中Na+↓Na+-Ca2+交換↓胞內(nèi)Ca2+↓后負(fù)荷↓室壁張力↓，耗O2↓，心輸出量↑，減輕靜脈淤血癥狀利尿藥治療CHF的作用機(jī)制藥理學(xué)（第9版）利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前第四節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥第四節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥藥理學(xué)（第9版）β受體阻斷藥目前認(rèn)為可應(yīng)用于舒張功能障礙型心衰（擴(kuò)張型心肌?。糜趪?yán)重收縮功能障礙型心衰。β受體阻斷藥與ACEI合用尚能進(jìn)一步增加療效。拮抗交感活性抗心律失常與抗心肌缺血作用降低CHF病死率和猝死率阻斷心臟β受體兒茶酚胺毒性↓Ca2+內(nèi)流↓能量損耗及線粒體損傷↓減少腎素釋放、抑制RAAS上調(diào)心肌β受體數(shù)量改善β受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性作用機(jī)制藥理學(xué)（第9版）β受體阻斷藥目前認(rèn)為可應(yīng)用于舒張功能障礙藥理學(xué)（第9版）1.正確選擇適應(yīng)證。

2.長(zhǎng)期應(yīng)用。3.應(yīng)從小劑量開始。

4.應(yīng)合并使用其他抗CHF藥。

5.嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。

注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用β受體阻斷藥對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。藥理學(xué)（第9版）注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用第五節(jié)正性肌力藥物第五節(jié)正性肌力藥物藥理學(xué)（第9版）一、強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）是一類具有強(qiáng)心作用的苷類化合物?？晒┦褂玫闹苿┯械馗咝粒╠igoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）、毛花苷丙（cedilanid）和毒毛花苷K（strophanthinK）。臨床常用的為地高辛。

黃葉夾竹桃洋地黃強(qiáng)心苷=苷元+糖（洋地黃毒糖）苷元:甾核和不飽合內(nèi)酯環(huán)結(jié)合而成，是強(qiáng)心苷的基本結(jié)構(gòu)，是其具有強(qiáng)心作用所必需的結(jié)構(gòu)。藥理學(xué)（第9版）一、強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷（cardiacglyc（四）對(duì)血管的作用藥理學(xué)（第9版）（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（三）利尿作用【藥理作用及機(jī)制】（一）

對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）2.減慢心率作用（負(fù)性頻率，negativechronotropicaction）3.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響（四）對(duì)血管的作用藥理學(xué)（第9版）（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的【臨床應(yīng)用】1.治療心力衰竭

2.治療某些心律失常藥理學(xué)（第9版）（1）

心房纖顫（2）

心房撲動(dòng)（3）

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速【臨床應(yīng)用】1.治療心力衰竭?2.治療某些心律失常藥理學(xué)藥理學(xué)（第9版）【不良反應(yīng)】

1.心臟反應(yīng)

是強(qiáng)心苷最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，約有50%的病例發(fā)生各種類型心律失常。（2）?房室傳導(dǎo)阻滯（3）?竇性心動(dòng)過(guò)緩（1）?快速型心律失常2.胃腸道反應(yīng)

是最常見的早期中毒癥狀。主要表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等。劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀而加重強(qiáng)心苷中毒，所以應(yīng)注意補(bǔ)鉀或考慮停藥。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

主要表現(xiàn)有眩暈、頭痛、失眠、疲倦和譫妄等癥狀及視覺(jué)障礙，如黃視、綠視癥及視物模糊等。視覺(jué)異常通常是強(qiáng)心苷中毒的先兆，可作為停藥的指征。藥理學(xué)（第9版）【不良反應(yīng)】1.心臟反應(yīng)?是強(qiáng)心苷最嚴(yán)重藥理學(xué)（第9版）二、非苷類正性肌力藥

（一）兒茶酚胺類

多巴胺【作用機(jī)制】

主要激動(dòng)DA受體和α受體、β受體而起作用。

小劑量：主要激動(dòng)DA受體→腎血流量增加→排鈉增多。稍大劑量：激動(dòng)β受體→心肌收縮力增強(qiáng)大劑量：激動(dòng)α受體→外周阻力增強(qiáng)【應(yīng)用】心衰時(shí)宜用小劑量，靜脈滴注用于急性心衰。

藥理學(xué)（第9版）二、非苷類正性肌力藥?（一）兒藥理學(xué)（第9版）

多巴酚丁胺【作用機(jī)制】

激動(dòng)心肌β1受體→正性肌力作用→CO↑→明顯的強(qiáng)心作用。激動(dòng)血管β2受體→血管擴(kuò)張→降低外周阻力→降低后負(fù)荷。【應(yīng)用】主要用于對(duì)強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左心室功能不全和心肌梗死后心功能不全者，但血壓明顯下降者不宜使用。

異布帕明

與多巴胺相似。藥理學(xué)（第9版）?藥理學(xué)（第9版）

（二）磷酸二酯酶抑制藥（PDEI）【代表藥物】

米力農(nóng)（milrinone，甲氰吡酮）維司力農(nóng)（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）氨力農(nóng)（amrinone，氨吡酮）

藥理學(xué)（第9版）?（二）磷酸二酯酶抑制藥（PDE藥理學(xué)（第9版）

【原理】抑制磷酸二酯酶→明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、cAMP的含量?！咀饔谩?.增強(qiáng)心肌收縮力、離體心房和乳頭肌收縮張力及張力上升速率。2.直接舒張血管→降低心臟負(fù)荷→增加CO釋放→改善心功能→對(duì)心率、血壓無(wú)明→顯影響，

降低心肌耗氧量?！緫?yīng)用】頑固性心功能不全，尤其是對(duì)應(yīng)用強(qiáng)心苷及減負(fù)荷療法無(wú)效的病例仍有效?！静涣挤磻?yīng)】發(fā)生率較高，15%患者出現(xiàn)血小板減少，皮疹，胃腸道反應(yīng)，室性心動(dòng)過(guò)速，心肌缺血等。所以不宜長(zhǎng)期服用。藥理學(xué)（第9版）?第六節(jié)擴(kuò)血管藥第六節(jié)擴(kuò)血管藥藥理學(xué)（第9版）

【代表藥物】硝酸酯類：硝酸甘油（nitroglycerin）和硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate），主要作用是擴(kuò)張靜脈，使靜脈容量增加、右房壓力降低。肼屈嗪：擴(kuò)張小動(dòng)