治療藥物的監(jiān)測與給藥方案

治療藥物監(jiān)測TherapeuticDrugMornitoring1大多數(shù)藥物在常用量時，一些患者得到有效治療，一些未得到預(yù)期效果，有的卻出現(xiàn)毒性反應(yīng)，造成這一差異的原因是什么？2

①個體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。

④合并用藥引起的藥物相互作用等。因此，只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。3

在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無法從上述因素中找出是哪些在起作用。比如，病人服藥后未出現(xiàn)預(yù)期的療效，除了藥物選擇不當之外，還可能由下列原因造成：①劑量方案不合理，劑量偏小，給藥間隔過大；②

生物利用度低；③

藥物相互作用引起的酶誘導(dǎo)效應(yīng)等。

4治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在藥代動力學原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價。對藥物治療的指導(dǎo)，主要是指設(shè)計或調(diào)整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。5TDM的工作內(nèi)容可以概括為：測定血液或其它體液中藥物濃度，觀察臨床藥效，必要時根據(jù)藥代動力學原理調(diào)整給藥方案，使藥物治療達到比較理想的程度，即使所監(jiān)測藥物在盡可能短的時間內(nèi)達到最理想的藥理效應(yīng)，并使藥物的毒性最低。

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多年來，國內(nèi)外已充分肯定TDM對藥物治療的指導(dǎo)與評價作用:

例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后,中毒率控制在5％以下。71.對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。2.血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。TDM的基礎(chǔ)—血藥濃度檢測83.藥物的藥理作用與血藥濃度間的相關(guān)性比藥理作用與總劑量間的相關(guān)性要好的多。

保泰松的抗炎有效劑量在兔和人分別為300mg/kg、10mg/kg，相差達幾十倍，但有效血藥濃度都在10-20ug/ml之間。94.血藥濃度與藥物療效和不良反應(yīng)之間存在很好的相關(guān)性。苯妥英鈉10~20μg／ml抗癲癇與抗心律失常的治療作用20~30μg／ml出現(xiàn)眼球震顫30~40μg／ml運動失調(diào)>40μg／ml出現(xiàn)精神失常10有效效血血藥藥濃濃度度范范圍圍(therapeuticrange)通通常常是是指指最最低低有有效效濃濃度度(minimumeffectconcentration，，MEC)與與最最低低中中毒毒濃濃度度(minimumtoxicconcentration，，MTC)之之間間的的血血藥藥濃濃度度范范圍圍。。臨臨床床上上常常將將此此范范圍圍作作為為個個體體化化給給藥藥的的目目標標值值，，以以期期達達到到最最佳佳療療效效和和避避免免毒毒副副反反應(yīng)應(yīng)。。有效效血血藥藥濃濃度度范范圍圍11121212有效效血血藥藥濃濃度度范范圍圍是是一一個個統(tǒng)計計學學結(jié)結(jié)論論，建建立立在在大大量量臨臨床床觀觀察察的的基基礎(chǔ)礎(chǔ)之之上上，，是是對對大部部分分人人而而言言的有有效效且且能能很很好好耐耐受受的的范范圍圍，，并并不不適適用用于于每每個個人人和和每每一一個個具具體體情情況況。。13比如如，，一一般般人人的的茶茶堿堿有有效效濃濃度度范范圍圍是是10～～20μμg／／ml，，而而有有的的老老年年患患者者的的有有效效濃濃度度僅僅為為4μμg／／ml，，當當其其血血濃濃度度達達到到10.7μg／／ml（（一一般般人人的的MEC)時時，，卻卻出出現(xiàn)現(xiàn)了了茶茶堿堿中中毒毒反反應(yīng)應(yīng)。。14是不不是是所所有有的的藥藥物物或或在在所有有的的情情況況下下都都需需要要進進行ＴＴＤＤＭＭ？？15治療療藥藥物物監(jiān)監(jiān)測測的的指指征征不需需TDM的的情情況況:1.藥藥物物本本身身具具有有客客觀觀而而簡簡便便的的效效應(yīng)應(yīng)指指標標2.血血藥藥濃濃度度不不能能預(yù)預(yù)測測藥藥理理作作用用強強弱弱3.藥藥物物的的有有效效血血藥藥濃濃度度范范圍圍很很大大而而不不需需要要劑劑量量的的個個體體化化16⑴治療療指指數(shù)數(shù)小小，，毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)強強的的藥藥物物;⑵同同一一劑劑量量可可能能出出現(xiàn)現(xiàn)較較大大的的血血藥藥濃濃度度范范圍圍差差異異的的藥藥物物；；⑶具具有有非非線線形形藥藥代代動動力力學學特特征征的的藥藥物物；；⑷肝腎腎心心功功能能不不全全在下下列列情情況況下下，，通通常常需需要要進進行行TDM:17⑸依依從從性性差差，，不不按按醫(yī)醫(yī)囑囑用用藥藥；；或或者者某某些些藥藥物物長長期期使使用用后后產(chǎn)產(chǎn)生生耐耐藥藥性性；；或或誘誘導(dǎo)導(dǎo)（（或或抑抑制制））肝肝藥藥酶酶的的活活性性;以以及及原原因因不不明的藥藥效效變變化化；；⑹治療療作作用用與與毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)難難以以區(qū)區(qū)分分;⑺合合并并用用藥藥；；⑻當當病病人人的的血血漿漿蛋蛋白白含含量量低低時時，，需需要要測測定定血血中中游游離離藥藥物物的的濃濃度度，，如如苯苯妥妥英英鈉鈉。。18（1））治治療療指指數(shù)數(shù)低低的的藥藥物物治療療指指數(shù)數(shù)低低的的藥藥物物，，其其有有效效血血藥藥濃濃度度范范圍圍狹狹窄窄，，治治療療量量與與中中毒毒量量十十分分接接近近，，易易產(chǎn)產(chǎn)生生毒毒副副作作用用，，故故應(yīng)應(yīng)進進行行治治療療藥藥物物監(jiān)監(jiān)測測。。如地地高高辛辛、、奎奎尼尼丁丁、、普普魯魯卡卡因因胺胺、、氨氨茶茶堿堿、、氨氨基基苷苷類類抗抗生生素素、、抗抗癲癲癇癇藥藥、、甲甲氨氨喋喋呤呤等等。。這這些些藥藥物物常常需需根根據(jù)據(jù)藥藥代代動動力力學學原原理理以以及及病病人人的的治治療療藥藥物物監(jiān)監(jiān)測測的的具具體體結(jié)結(jié)果果，，仔仔細細設(shè)設(shè)計計和和調(diào)調(diào)整整給給藥藥方方案案。。19(2)同一劑量可可能出現(xiàn)較較大的血藥藥濃度范圍圍差異的藥藥物三環(huán)類抗抑抑郁藥20(3)具有非線性性動力學特特征的藥物物這類藥物在在體內(nèi)的消消除能力有有一定限度度，即體內(nèi)消除除藥物的能能力易為藥藥物用量所所飽和。當出出現(xiàn)飽和限限速時，劑劑量稍有增增加其血藥濃濃度可超比比例的增加加，半衰期期也隨著劑量量增加而延延長，藥物物易在體內(nèi)內(nèi)蓄積而發(fā)生生中毒。如苯妥英鈉鈉、水楊酸酸類、茶堿堿、保泰松松等。21(4)肝、腎、心心功能不全全肝功能不全全或衰竭的的病人，使使用經(jīng)肝代代謝的藥物（利多卡卡因、茶堿堿等）消除除變慢。腎功能不全全或衰竭的的病人，使使用經(jīng)腎排排泄的藥物（氨基苷苷類抗生素素等）排泄泄減少。22心功能不全全或衰竭的的病人，心心輸出量減減少，使肝肝、腎血流流量減少致致使藥物（（利多卡因因等）消除除變慢。在這些情況況下常需通通過測定血血藥濃度進進而對劑量量進行反饋饋調(diào)整。23⑸依從性性差，不按按醫(yī)囑用藥藥；或者某某些藥物長長期使用后后產(chǎn)生耐藥藥性；或誘誘導(dǎo)（或抑抑制）肝藥藥酶的活性性;以及原原因不明的藥效變化化；24（6）治療作用與與毒性反應(yīng)應(yīng)難以區(qū)分分地高辛對室室上性心律律失常有治治療作用，，但它也可以引起起室上性心心律失常的的毒性反應(yīng)應(yīng)。測定血漿藥物物濃度有助助于區(qū)分該該心律失常常是由于用藥劑量量不足或用用藥過量所所致。25（7）合并用藥合并用藥常常致藥物相相互作用而而使藥物的的吸收、分布、、生物轉(zhuǎn)化化和排泄發(fā)發(fā)生改變，，可通過測定血血藥濃度對對劑量進行行調(diào)整。例例如奎尼丁與地地高辛合用用可使地高高辛的血藥藥濃度增加2.5倍，應(yīng)應(yīng)減少地高高辛給藥劑劑量以避免藥物中中毒。26長期合并使使用肝藥酶酶誘導(dǎo)劑或或抑制劑時時，導(dǎo)致藥藥物代謝改改變，亦可可使血藥濃濃度降低或或升高。27目前臨床常常進行TDM及給藥藥方案調(diào)整整的藥物作用類別藥藥物強心苷類洋洋地地黃毒苷、、地高辛抗心律失常常藥普普魯卡卡因胺、利利多卡因、、奎尼丁、、胺碘酮抗癲癇藥苯苯妥妥英鈉、苯苯巴比妥、、丙戊酸鈉鈉、酰胺咪咪嗪、撲米酮、乙乙琥胺、卡卡馬西平三環(huán)類抗抑抑郁藥阿阿米普林林、去甲阿阿米普林、、丙咪嗪、、去甲丙咪咪嗪抗躁狂藥鋰鋰鹽鹽抗哮喘藥茶茶堿堿氨基糖苷類類抗生素慶慶大霉霉素、妥布布霉素、卡卡那霉素、、丁胺卡鈉鈉霉素鏈霉素其他抗生素素氯氯霉素、、萬古霉素素抗腫瘤藥甲甲胺胺喋呤免疫抑制劑劑環(huán)環(huán)孢素A抗風濕藥水水楊楊酸28決定是否進進行TDM的原則病人是否使使用了適用用其病癥的的最佳藥物？藥效是否不易判斷？血藥濃度與與藥效間的的關(guān)系是否適適用于病情情？藥物對于此此類病癥的的有效范圍是是否很窄？藥動學參數(shù)數(shù)是否因病人人內(nèi)在的變變異或其它它干擾因素素而不可預(yù)測？療程長短是否能使病病人在治療療期間受益益于TDM？血藥濃度測測定的結(jié)果果是否會顯著改變臨臨床決策并并提供更多多的信息？29TDM流程程申請取樣測定數(shù)據(jù)處理結(jié)果分析30常用樣本血清(漿)為避免抗凝凝劑與藥物物之間可能能發(fā)生的化化學反應(yīng)及對對測定過程程的干擾，，通常以血血清為檢測標標本；直接測定游游離血藥濃濃度。31確定采血時時間需要考考慮下述因因素：單劑量給藥藥時,根據(jù)據(jù)藥代動力力學特點選選擇藥物在在平穩(wěn)狀態(tài)態(tài)時取血.多劑量給藥藥時，在血血藥濃度達達到穩(wěn)態(tài)后后采血。多多在下一次次給藥前采采取血樣，，所測濃度度接近谷濃濃度，稱偏谷濃度。用于設(shè)計給給藥方案時時，必須按按照各方法法的不同要要求采血。。當懷疑病人人出現(xiàn)中毒毒反應(yīng)或急急救時，可可以隨時采血。采血方法和和注意事項項32確定采血部部位需要考考慮下述因因素外周靜脈采采血靜注或靜滴滴時，不宜宜在同一靜靜脈取血肌肉或皮下下注射時，，盡量避免免在注射部部位回流靜靜脈取血33注意事項：：(1)準確記錄病病人服藥時時間及采血血時間。(2)血樣應(yīng)立即即送檢測部部門處理，以免放置置過程出現(xiàn)現(xiàn)分解。(3)采血試管不不可隨意代代用。34唾液已知唾液藥藥物濃度與與血漿藥物物濃度比值值較恒定的的藥物在唾液與血血漿之間能能較快達到到分布平衡衡的藥物本身或同時時使用的藥藥物應(yīng)無抑抑制唾液分分泌的作用用35可用唾液作作TDM的的藥物對已酰氨基基酚、水楊楊酸類、苯苯妥英鈉、、苯巴比妥、茶茶堿、甲苯苯黃丁脲、、鋰鹽等。。36注意事項在自然分泌泌下收集標標本采集后立即即測PH值值若為口服藥藥物，不易易在服藥后后短期取樣樣口腔有炎癥癥時，不易易用唾液作作標本37尿治療泌尿道道感染的藥藥物，可產(chǎn)產(chǎn)生腎小管損害的藥藥物，檢測測尿藥濃度度有重要意意義。38其他體液腦脊液—取取樣困難，，不易推廣廣靶組織或體體液藥物濃濃度—極少少應(yīng)用39TDM中測測定什么?原形藥物的的測定游離藥物的的測定活性代謝物物的測定對映體的監(jiān)監(jiān)測40原形藥物的的測定目前TDM主要是測測定樣本中中原形藥物的濃度，，血清、血血漿是最常常用的標本本。41游離藥物的的測定游離藥物是是未與血漿漿蛋白結(jié)合合的藥物。。42活性代謝謝物的測測定活性代謝謝產(chǎn)物濃濃度較高高、活性性較強或或腎功能障障礙時，，必要時時測定活活性代謝謝產(chǎn)物的濃度。。撲米酮在在體內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為苯苯巴比妥妥與苯乙乙基二酰胺胺，臨床床測定苯苯巴比妥妥濃度更更有意義。43目前可監(jiān)監(jiān)測的活活性代謝謝物有胺碘酮及及N-脫乙基基胺碘酮酮、奎尼尼丁及3-羥基奎奎尼丁、、撲米酮酮及苯巴巴比妥、、普魯卡卡因胺及及NAPA，普萘洛洛爾及4-羥基基普萘洛洛爾等。。44對映體的的監(jiān)測藥物對映映體是指指分子結(jié)結(jié)構(gòu)中一一個或一個以上上手性因因素的化化合物，，手性藥藥物中對映體體間藥效效學差異異非常復(fù)復(fù)雜。某某些藥物監(jiān)測測對映體體濃度更更有效。。45免疫法色譜法光譜法血藥濃度度測定方方法46常用的有有熒光偏偏振免疫疫分析法法（FPIA）），酶多多種免疫疫分析法法（EMIT）），酶聯(lián)聯(lián)免疫吸吸附分析析法（ELISA），，熒光免免疫分析析法（FIA）），放射射免疫法法（RIA）等等?；驹砝恚簶擞浀乃幩幬锿ㄟ^過與樣品品中待測測藥物的的競爭形形成的標標記抗原原－抗體體結(jié)合物物的量與與待測藥藥物量負負相關(guān)。。免疫學方方法47這些方法法近年來來發(fā)展很很快，尤尤其是商商品化的的自動化化儀器的的發(fā)展以以及各種種藥物濃濃度測定定免疫試試劑盒的的問世，，大大方方便了治治療藥物物監(jiān)測工工作。一般說來來，目前前常規(guī)監(jiān)監(jiān)測的藥藥物品種種均可用用免疫學學方法進進行快速速、準確確的測定定。48主要包括括氣相色色譜和高高效液相相色譜（（HPLC），其中中HPLC幾乎可測測定常規(guī)規(guī)監(jiān)測藥藥物中除除了地高高辛、鋰鋰以外的的所有藥藥物，而而且干擾擾小，還還可以測測定代謝謝物。另另外，高高效毛細細管電泳泳儀用于于手性藥藥物的濃濃度監(jiān)測測。缺點:樣品處理理復(fù)雜,耗時較較長,當當急需結(jié)結(jié)果時不不適用。。色譜法49光譜法紫外分光光光度法法、熒光光分光光光度法優(yōu)點：設(shè)設(shè)備簡單單、價廉廉缺點：操操作繁瑣瑣、靈敏敏度低、、專一性性差，易易受血液液等生物物體液中中其他組組分的干干擾給藥劑量量較大，，血藥濃濃度較高高的藥物物50藥物治療療濃度范范圍潛在中毒毒濃度范范圍藥動學參參數(shù)影響藥動動學、藥藥效學的的病理生生理因素素測定結(jié)果果的準確確性等TDM結(jié)結(jié)果解釋釋的內(nèi)容容51幾種比較較結(jié)果的的參考處處理意見見實測血藥藥濃度臨臨床效效果參參數(shù)數(shù)與文獻獻比較處處理意見見在有效范范圍內(nèi)有有效一一致給給藥藥方案合合適，不不需修改改<有效范范圍不不佳不不一致致給給藥藥方案不不合適，，需修改改，然后后再監(jiān)測測<有效范范圍有有效不不一致致給給藥藥方案合合適，待待病情有有變化時時再監(jiān)測測<有效范范圍無無效不不一致致根根據(jù)據(jù)新參數(shù)數(shù)修改給給藥方案案，然后后再監(jiān)測測在有效范范圍內(nèi)無無效不不一致致根根據(jù)據(jù)新參數(shù)數(shù)修改給給藥方案案，慎重重地提高高血藥水平平，密切切觀察臨臨床情況況52給藥方案案設(shè)計及及調(diào)整臨床給藥藥方案，，在根據(jù)據(jù)病情和和適應(yīng)證證選定最最佳藥物物之后，，通常指指確定藥藥物的劑型、給給藥途徑徑、劑量量、給藥藥間隔及及給藥時時間、療療程等。設(shè)計或調(diào)調(diào)整給藥藥方案，，首先必必須明確確兩點：：(1)目目標血藥藥濃度范范圍(2)藥藥代動力力學參數(shù)數(shù)的確定定53給藥方案案的設(shè)計計維持量和和負荷量量反復(fù)用藥藥時，在在體內(nèi)藥藥物積蓄蓄達到穩(wěn)穩(wěn)態(tài)濃度后后，攝入入量等于于消除量量，此時時攝入量既為維持量(DM)。負荷量(DL)是首次次劑量加加大，然然后再給給予維持量量，使穩(wěn)穩(wěn)態(tài)濃度度提前產(chǎn)產(chǎn)生。負負荷量為維持量量與給藥藥間隔末末體內(nèi)殘殘留量之之和。541.半衰衰期短的的（<6h）的的藥物，，要維持持治療水水平，對對于治療療指數(shù)低低的藥物物，如肝肝素等，，為減少少血藥濃濃度波動動，最好好靜滴；；對于治治療指數(shù)數(shù)大的藥藥物，如如青霉素素，為了了給藥方方便，可可采用大大劑量長長間隔方方法，初初始劑量量等于維維持量。。給藥方案案552.半衰衰期中等等（6～～12h）的藥藥物，主主要考慮慮的是治治療指數(shù)數(shù)和給藥藥是否方方便。治治療指數(shù)數(shù)高的藥藥物，給給藥間隔隔通常與與半衰期期相當，，負荷劑劑量大約約為維持持劑量的的2倍；；治療指指數(shù)低的的藥物，，則要求求加大給給藥頻率率并減少少維持劑劑量，以以減少給給藥間隔隔期間的的血藥濃濃度波動動。563.半衰衰期長（（>24h）的的藥物，，一般每每天給藥藥一次，，給藥間間隔小于于半衰期期，初始始劑量高高于維持持劑量的的2倍。。57利用血藥藥濃度調(diào)調(diào)整給藥藥方案穩(wěn)態(tài)一點點法1、定義義：患者者多次用用藥后當當血藥濃濃度達到到穩(wěn)態(tài)水平時時，采一一次血樣樣而調(diào)整整劑量。。2、條件件：①血血藥濃度度與劑量量成線性性關(guān)系；；②采血必必須在血血藥濃度度達到穩(wěn)穩(wěn)態(tài)后進進行，通通常在下一次次給藥前前取，即即偏谷濃濃度。58公式：D’=D*(C’’/C)D原劑量量C’目標標濃度D’’校正劑劑量C測得得濃度缺點：對對于半衰衰期長的的藥物需需要耗費費較長的的時間。。59適用于：：藥代動動力學參參數(shù)偏離離正常值值或群體參數(shù)較較大的病病人具體方法法：給予予病人兩兩次試驗驗劑量，，每次給藥后采采血一次次，采血血時間須須在消除除相的同一時間間，準確確測定兩兩次血樣樣的濃度度，求算K和Vd。重復(fù)一點點法60K=[ln(C1/(C2-C1))]/TVd=De-KT/C1其中Cl和C2分別為第一次次和第二次所所測血藥濃度值，D為試驗劑量量，T為給藥藥間隔時間。。61注意：只適合于第一一、第二次給給予試驗劑量量，而不能在在血藥濃度達達穩(wěn)態(tài)濃度時時使用；血管外給藥時時，應(yīng)注意在在消除相時采采血；血樣測定務(wù)必必準確，否則則計算的參數(shù)數(shù)誤差較達；；當患者有肥胖胖、水腫、心心梗、肝腎功功能不全和低低蛋白血癥時時，Vd有較大變化，，而肝腎功能能不全還會引引起k的變化。62原理：應(yīng)用某個病人人身上1-2點血藥濃度度的信息，再結(jié)合已已知的群體藥藥動學參數(shù)信信息，估算出個體的的藥代動力學學參數(shù)。Bayesian反饋法法631.根據(jù)大量病人人1～4點血藥濃度數(shù)數(shù)據(jù)，建立群群體數(shù)據(jù)庫，，此數(shù)據(jù)庫應(yīng)應(yīng)有代表性，，如包括各種種年齡、體重重、心、腎、、肝功能；另另外數(shù)據(jù)應(yīng)包包括各個時段段如吸收相、、分布相、消消除相，以包包括各種時相相信息。2.使用群體藥動動學計算機程程序，估算出出群體藥代動動力學參數(shù)。。3.取1～2個反饋血藥濃濃度點將相應(yīng)應(yīng)血藥濃度和和時間輸入