他汀安全性解讀課件

他汀安全性解讀2013年，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

（ASCVD）作為整體管理理念被指南提出2013ACC/AHA降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南NeilJ.StoneASCVD第一次出現(xiàn)在指南的標(biāo)題#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病他汀類(lèi)藥物的問(wèn)世，

為ASCVD的防治提供了解決之道單核細(xì)胞LDL-C粘附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的

LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥反應(yīng)內(nèi)皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.他汀需重點(diǎn)關(guān)注他汀治療的五類(lèi)安全性問(wèn)題他汀相關(guān)主要安全性問(wèn)題肝臟安全性腎臟安全性肌肉安全性新發(fā)糖尿病亞裔人群的安全性肝臟安全性他汀引起的有臨床意義的肝酶升高發(fā)生率低轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療*）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.Circulation2002;105:2341-2346.PPP:theprospectivepravastatinpoolingproject(PPPproject)ULN:upperlimitofnormal（正常值上限）ALT:Alanineaminotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）*大劑量他?。喊⑼蟹ニ?0mg或他汀+依折麥布2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：

諸多原因均可引起肝酶升高JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告中肝酶升高的原因乳糜瀉感染充血性心肌病惡性腫瘤內(nèi)分泌疾病其他肝臟疾病，如自身免疫性肝炎酒精攝入過(guò)量某些藥物，如抗生素脂肪肝毒素膽囊疾病減肥、鍛煉或健身補(bǔ)品遺傳性疾病2012年2月，F(xiàn)DA公告最新修改調(diào)脂藥說(shuō)明書(shū)：

他汀的肝臟安全性臨床無(wú)需過(guò)多顧慮包括全部上市調(diào)脂藥:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開(kāi)始用藥后出現(xiàn)臨床指征時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止與CYP3A4抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;肌肉安全性2011FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析：

不同他汀的肌肉安全性

PLoSONE2011;6(12):e28124.雖然所有他汀均探測(cè)到肌痛信號(hào)，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注統(tǒng)計(jì)指數(shù)表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強(qiáng)相關(guān)Proportionalreportingratio(PRR)注：Proportionalreportingratio(PRR)：比例報(bào)告比，一種廣泛應(yīng)用的算法提取規(guī)則信號(hào)：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件2012FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析：

不同他汀的肌肉安全性調(diào)查分析是在大型、異質(zhì)“真實(shí)世界”患者人群中進(jìn)行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例報(bào)告。在不良事件的不同類(lèi)別中，以最高風(fēng)險(xiǎn)的他汀作為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的參考值為100，其他他汀均與這個(gè)參考值進(jìn)行比較調(diào)查收集了與所有他汀相關(guān)的每年的“主要懷疑”病例報(bào)告總數(shù)：①橫紋肌溶解，②肌痛肌病肌炎的復(fù)合事件，③非肌肉相關(guān)的不良事件，惡心癥狀相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)PLoSONE2012;7(8):e428662010FDA安全公告：

高劑量辛伐他汀增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)FDA2010年3月19日公告：基于既往大型臨床研究數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)來(lái)源，F(xiàn)DA警告公眾：服用大劑量辛伐他?。?0mg）顯著增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好0%0.06%10mg80mg阿托伐他汀組持續(xù)CK大于10ULN的發(fā)生率1.36%1.5%10mg80mg阿托伐他汀組治療相關(guān)肌痛的發(fā)生率對(duì)49項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個(gè)月，對(duì)比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性AmJCardiol2006;97:61–67腎臟安全性CARDS亞組分析：

阿托伐他汀對(duì)伴有蛋白尿的糖尿病患者腎臟安全性良好CARDS研究腎病亞組分析比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對(duì)糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響eGFR自基線的人均年變化（mL/min/1.73m2）伴正常蛋白尿的阿托伐他汀組伴蛋白尿的阿托伐他汀組伴正常蛋白尿的安慰劑組伴蛋白尿的安慰劑組AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.在基線伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀組eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72;P=0.03）MayoClinProc.2008;83(8):870-879.阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d隨訪時(shí)間（月）eGFR自基線的變化（最小二乘法調(diào)整后）（mL/min/1.73m2）基線研究結(jié)束TNT研究：

阿托伐他汀80mg強(qiáng)化治療對(duì)DM+CHD

患者的eGFR無(wú)不良影響TNT研究入選10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有腎功能數(shù)據(jù)記錄）。CKD定義為eGFR<60mL/min/1.73m2(MDRD法）在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧?，

阿托伐他汀被證實(shí)腎臟安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII：無(wú)DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0331.2.#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧邪⑼蟹ニ”蛔C實(shí)腎臟安全性良好PLANETI：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII：無(wú)DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿21.2.他汀類(lèi)藥物在慢性腎病中的安全性阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的經(jīng)腎臟排泄其它他汀類(lèi)藥物的調(diào)整劑量（NKF推薦）：辛伐他汀和洛伐他?。喝绻鸊FR<30mg/mL，劑量須減少50%普伐他汀：毋須劑量調(diào)整（藥品說(shuō)明書(shū)：腎功能損害患者應(yīng)從10mgQD劑量開(kāi)始）瑞舒伐他?。篘KF指南中未進(jìn)行討論（處方信息：對(duì)于未進(jìn)行透析的嚴(yán)重慢性腎功能不全患者[肌酐清除率<30mL/min]，應(yīng)從5mg劑量開(kāi)始，且不能超過(guò)10mg）匹伐他汀：NKF指南中未進(jìn)行討論（藥品說(shuō)明書(shū)：對(duì)于伴有中度和重度腎功能損害的患者[GFR分別為30-59mL/min/1.73m2和15-29mL/min/1.73m2，未接受血液透析]和接受血液透析的終末期腎病患者：初始劑量為1mg/天，最高為2mg/天）GFR，腎小球?yàn)V過(guò)率；NKF，美國(guó)腎臟基金會(huì)JournalofClinicalLipidology(2014)8,S30–S46新發(fā)糖尿病JUPITER研究：

瑞舒伐他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)17802例無(wú)臨床診斷糖尿病的成年受試者，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀組和安慰劑組，平均隨訪1.9年NEnglJMed.2008Nov20;359(21):2195-207.新發(fā)糖尿病發(fā)生率（%）P=0.012008年發(fā)表的JUPITER研究引發(fā)醫(yī)學(xué)界對(duì)他汀與新發(fā)糖尿病關(guān)系的關(guān)注2010年薈萃分析顯示：

他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)9%入選13個(gè)大規(guī)模臨床研究、91140例受試者，他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)9%Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.利于他汀不利于他汀2010年薈萃分析顯示：

在新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面，不同他汀沒(méi)有差異對(duì)不同他汀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面，不同他汀沒(méi)有差異（試驗(yàn)結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性，I2=11.2%）阿托伐他汀OR1.14辛伐他汀OR1.11瑞舒伐他汀OR1.18普伐他汀OR1.03洛伐他汀OR0.98Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.他汀引發(fā)的2型糖尿病似乎是一種藥物類(lèi)效應(yīng)，絕大多數(shù)不與藥物效能或個(gè)別他汀類(lèi)藥物相關(guān)，不受既往心血管病史的影響。EurJInternMed.2014Jun;25(5):401-6.他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是類(lèi)效應(yīng)2014年NLA他汀安全性評(píng)估報(bào)告：

他汀獲益>新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S17-29.考慮到他汀在有治療指征的患者中明確的心血管事件一級(jí)和二級(jí)預(yù)防獲益，臨床實(shí)踐推薦無(wú)需更改，僅對(duì)被認(rèn)為有可能在他汀類(lèi)初次治療前后增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者檢測(cè)糖化血紅蛋白及空腹血糖。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，使用他汀類(lèi)藥物或強(qiáng)化他汀治療時(shí)每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心血管事件。使用他汀類(lèi)藥物會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能僅限于具有糖尿病高危因素者。2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：

對(duì)無(wú)糖尿病患者起始他汀治療的推薦1.評(píng)估糖尿病和CVD風(fēng)險(xiǎn)，在那些糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高的患者中，考慮在他汀治療前檢測(cè)快速血糖和糖化血紅蛋白（HbA1C）2.強(qiáng)調(diào)在他汀治療前和治療過(guò)程中維持體重、飲食和體育活動(dòng)的重要性，以降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。每次隨訪都在標(biāo)準(zhǔn)情況下（禁食、無(wú)外套，不穿鞋）測(cè)體重，考慮測(cè)量腰圍。3.根據(jù)現(xiàn)行指南使用他汀以降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，除非有禁忌癥4.如果在治療中出現(xiàn)糖尿病，根據(jù)患者情況考慮減輕體重和降糖藥治療，以控制血糖和HbA1C。酌情考慮提供飲食和行為咨詢(xún)JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.種族差異阿托伐他汀10-80mg

在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性回顧性分析，入選63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評(píng)估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴(yán)重不良事件由于不良事件/嚴(yán)重不良事件退出研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件亞裔人群非常罕見(jiàn)不良事件（全因死亡和治療相關(guān)）與劑量的相關(guān)性無(wú)劑量相關(guān)性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無(wú)CK>10倍正常上限亞裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.立普妥?產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2014年7月11日版立普妥?產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)提示，立普妥?偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請(qǐng)參考說(shuō)明書(shū)2012年瑞舒伐他汀提交FDA說(shuō)明書(shū)：

應(yīng)充分考慮瑞舒伐他汀的人種差異在亞洲人群，由于血漿濃度的增加，建議使用瑞舒伐他汀5mg/d為起始劑量。用20mg/d治療亞裔人群仍沒(méi)有足夠控制血脂時(shí)，應(yīng)該考慮系統(tǒng)暴露增加的風(fēng)險(xiǎn)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，瑞舒伐他汀在亞洲人群中的血藥濃度對(duì)比白種人約增加2倍EMA（歐盟藥品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群2013CrestorPIrevisedAugust2014CRESTORSmPCMay2013availableathttp://2013瑞舒伐他汀英文說(shuō)明書(shū)1

2013Ele