晚期NSCLC一線治療策略的演進課件

化療vs.BSC:Meta-分析BritishMedicalJournal11:1995

試驗化療+支持治療支持治療觀察-預(yù)期死亡差異長療程烷化劑：Oxford120/12162/6716.4043.80Quebec20/2018/18–4.387.99小結(jié)140/14180/8512.0251.79生物堿/依托泊苷：Gwent296/11167/75–5.1538.00小結(jié)96/11167/75–5.1538.00以順鉑為基礎(chǔ)：RLW835184/8680/81–8.0639.94NCICCTG95/9751/53–11.2828.24Southampton17/1715/151.167.55NRH44/4440/432.9318.72UCLA31/3230/31–4.8314.53Ancona163/6365/65–5.7230.95AOI-Udine52/5250/50–14.9818.77CEP-8523/2521/24–10.526.61小結(jié)409/416352/362–51.31165.31合計645/668499/522–44.44255.09化療+支持治療較優(yōu)支持治療較優(yōu)事件數(shù)/納入患者數(shù)化療在晚期NSCLC治療地位的確立化療vs.BSC:Meta-分析BritishM1化療在晚期NSCLC治療地位的確立2008年，在化療方案經(jīng)過10余年的演變后，仍是NSCLC薈萃分析協(xié)作組，匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示化療有顯著生存獲益，HR=0.77，p≤0.0001

；MST增加1.5個月；1年生存率提高9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OS化療在晚期NSCLC治療地位的確立2008年，在化療方案經(jīng)過2NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀A(yù)uthorRegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-ys(%)SWOG9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3--8-10月30-40%~35%NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀A(yù)uthorRegim3FACT研究:Irinotecan一線治療進展期NSCLC(RandomizedPhaseⅢStudy)IPTCGPNPn145145146145RR(%)3132.430.133.1TTP(月)4.74.54.04.1MST(月)13.912.314.011.4TCvs.IPNPvs.IPGPvs.IP入選標準

PS評分0-1

疾病分期IIIB

orIV期

至少有1個可評價病灶>

2cm

無手術(shù)、化療或放療研究設(shè)計

非劣效性檢驗n=602主要研究終點：OS次要研究終點：RR,TTP,反應(yīng)持續(xù)時間,至治療失敗時間OheY,OhashiY,KubotaK,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcisplatinplusirinotecanversuscarboplatinpluspaclitaxel,cisplatinplusgemcitabine,andcisplatinplusvinorelbineforadvancednon-small-celllungcancer:Four-ArmCooperativeStudyinJapan.AnnOncol,2007,18:317-23.FACT研究:Irinotecan一線治療進展期NSCLC4S-1：晚期NSCLC治療的新選擇在OS方面卡鉑/S-1不劣于卡鉑/紫杉醇

(HR,0.928;95%CI,0.730--1.179,中位生存期15.3vs.13.3

個月)PFS方面二組無顯著差異卡鉑/S-1組3/4度的白細胞減少及低粒性發(fā)熱較低p<0.001,但3/4度血小板減少較高（p<0.001）

脫發(fā)、神經(jīng)病變及關(guān)節(jié)痛在卡鉑/S-1組發(fā)生率相對較低（p<0.001）初治Ⅲb/Ⅳ期NSCLCPS0-1N=563卡鉑AUC=5d1S-140mg/m2bidd1-1421天/周期卡鉑AUC=6d1紫杉醇200mg/m2d121天/周期首要終點：OS2010年ASCOWJTOG3605:S-1：晚期NSCLC治療的新選擇在OS方面卡鉑/S-1不劣5NSCLC個體化治療的研發(fā)方向?qū)ふ遗c腫瘤細胞或腫瘤血管細胞相關(guān)靶點：單抗治療

EGFR:西妥昔單抗

VEGF:貝伐單抗

IGF-R:Figitumumab

MET:Metmab

尋找細胞信號傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：TKI

EGFR-TKI：易瑞沙、厄洛替尼、?？颂婺?/p>

EML4-ALK-TKI:CrizotinibVEGFR-TKI:索坦、索拉非尼MERK-TKI:AZD6244NSCLC個體化治療的研發(fā)方向?qū)ふ遗c腫瘤細胞或腫瘤血管細胞6NSCLC潛在的腫瘤生物標志物MassachusettsGeneralHospitals,dataonfile<ATShaw,personalcommunication>其中EGFR基因突變是目前研究最充分、證據(jù)最充足、了解最透徹的生物標志物NSCLC潛在的腫瘤生物標志物MassachusettsG7EGFR基因突變研究要點EGFR突變主要由外顯子19缺失性突變和21點突變組成，以前者為多約占60%19突變者TKI療效RR90-100%，TTP12個月，OS34-36個月21突變者TKI療效RR60%，TTP5個月，OS8+個月混合人群TKI療效RR70-80%，OS20+個月EGFR基因突變率西方人群為10-15%，東方人群為35%TKI耐藥有多種機制，主要有繼發(fā)性T790M突變（約占50%）和MET基因擴增（約占20%）EGFR基因突變研究要點8西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+10~15%35%59.7%100%EGFR基因突變率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突變率西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+109各項NSCLC研究納入EGFR基因突變各異的人群EGFR基因突變?nèi)巳海?00%腺癌+不吸煙人群：59.7%東方非選擇人群：35%西方非選擇人群：10~15%NEJ002,WJTOG3405OPTIMALIPASSIDEAL，中國注冊臨床，EAPTORCHEGFR基因突變率%各項NSCLC研究納入EGFR基因突變?nèi)巳海?00%腺癌+不10如何給予不同的患者最佳的治療策略？西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+IDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMALTORCH如何給予不同的患者最佳的治療策略？西方非選擇人群東方非選擇人11TORCH

研究設(shè)計分層:組織學(xué)吸煙狀態(tài)性別國家(意大利，加拿大)年齡種族隨機一線化療*一線厄洛替尼**二線厄洛替尼**二線化療*對照組試驗組1:1PDPD*化療：順鉑80mg/m2,d1吉西他濱1200mg/m2,d1d8每3周，共6周期

**厄洛替尼:150mg/dp.o.直至進展TORCH研究設(shè)計分層:隨一線化療*一線厄洛替尼**二線厄12GridelliC,etal.ASCO2010.Abstract7508.OS:overallsurvival處危險患者

對照組

試驗組3803802261971088834341116142月生存概率0.00.20.40.60.81.0061218243036HR1.36(95%Cl1.12-1.65)Log-rank檢驗p=0.002

中位OS

患者 事件 月(95%Cl)順鉑/吉西他濱

380 189 12.0(10.3-14.8)厄洛替尼

380 226 8.5(7.2-10.5)TORCH

更新的總生存（2010年5月

中位隨訪12.9個月）GridelliC,etal.ASCO2010.13西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TORCHIDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMAL西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TO14入組組織學(xué)/細胞學(xué)確認為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC手術(shù)或放療無法治愈的III/IV期患者接受過1-2次化療(至少一次含鉑類)方案后復(fù)發(fā)或難治患者隨機分組吉非替尼250mg每日一片吉非替尼500mg每日一次主要終點客觀緩解率藥物安全性次要終點疾病控制率癥狀改善率無進展和總體生存生活質(zhì)量改變?nèi)毡?非日本患者療效和安全性的差異IDEAL1:隨機、雙盲、平行、II期、多中心臨床研究(包括日本,歐洲,澳大利亞,南非43個中心)Fukuokaetal2003繼續(xù)使用直到疾病進展或無法承受的藥物毒性總?cè)虢M數(shù)=210,日本入組數(shù)=102IDEAL1研究臨床設(shè)計入組隨吉非替尼250mg吉非替尼500mg主要終點ID15P=0.0023OddRatio=3.27Fukuokaetal2003IDEAL1研究首次揭示亞裔患者易瑞沙治療能取得更好療效客觀緩解率%P=0.0023Fukuokaetal2003IDEA16多項研究證實東方非選擇人群易瑞沙的療效IDEAL2研究：在美國30個中心進行，入組患者均為西方人群客觀緩解率%西方人群東方人群多項研究證實IDEAL2研究：在美國30個中心進行，入組患者17西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TORCHIDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMAL西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TO18IPASS研究設(shè)計

*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙*生存預(yù)期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點

無進展生存期(非劣效性)次要研究終點

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標記

EGFR基因突變

EGFR基因拷貝數(shù)目EGFR蛋白表達研究終點T.Mok2009NEJMIPASS研究設(shè)計*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙19609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)

p<0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSPrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/

paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0無疾病進展時間Atrisk:MokT,etal.ESMO,2008.易瑞沙明顯延長無進展生存時間(PFS)

(ITT人群)609608NHR(95%CI)=0.741(0.20Oddsratio(95%CI)=1.59

(1.25,2.01)p=0.0001RECIST,ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumours客觀緩解率

(%)(N=609)(N=608)Oddsratio>1impliesagreaterchanceofresponseongefitinibOddsratioandp-valuefromlogisticregressionwithcovariatesMokT,etal.ESMO,2008.易瑞沙客觀緩解率明顯優(yōu)于化療組

(ITT人群)Oddsratio(95%CI)=1.59(1.21OS(2008)OS(2010)HR=0.90(0.79,1.02)p=0.1087NumberofeventsGefitinib: 484C/P: 470MedianOSGefitinib: 18.8monthsC/P: 17.4months

HR(95%CI)=0.91(0.76,1.10)

Numberofevents Gefitinib: 223(36.6%) C/P: 227(37.3%)MedianOSGefitinib: 18.6monthsC/P: 17.3monthsHR(95%CI)=0.90

(0.79,1.02),p=0.109NumberofeventsGefitinib 484(79.5%)C/P

470(77.3%)MedianOSGefitinib: 18.8monthsC/P: 17.4months易瑞沙總生存2008

vs.2010

(ITT人群)OS(2008)OS(2010)HR=0.90(0.722IPASS科學(xué)史上里程碑式的研究，改變了臨床實踐我們現(xiàn)在必須考慮，非小細胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席

“首次有一個藥物在一線治療的情況下優(yōu)于化療藥物而又沒有化療藥物的毒性。更令人激動的是，我們清楚地知道哪一類患者能從該藥物中獲益，醫(yī)療資源能更合理的分配，患者和醫(yī)生對治療效果更充滿信心”

----NickThatcher

IPASS科學(xué)史上里程碑式的研究，改變了臨床實踐我們現(xiàn)在必須232009ASCO晚期NSCLC一線指南的更新基于IPASS研究結(jié)果推薦吉非替尼用于EGFR突變陽性患者的一線治療對于EGFR突變陰性或狀態(tài)未明的初治患者，選擇一線化療2009ASCO晚期NSCLC一線指南的更新基于IPAS24西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TORCHIDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMAL西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+25易瑞沙(n=115)卡鉑+紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=230)主要終點PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)IIIB/IV期或復(fù)發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSWJTOG3405研究R男性：36％吸煙：38％腺癌：93％男性：31％吸煙：41％腺癌：97％新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2010年全文發(fā)表MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.柳葉刀雜志2009年全文發(fā)表兩項EGFR基因突變研究的臨床設(shè)計易瑞沙卡鉑+紫杉醇IIIB/IV期NSCLC主要終點NEJG26兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著提高客觀緩解率客觀緩解率(%)P<0.001P<0.0001MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.73.762.130.732.2020406080NEJGSG002WJTOG3405易瑞沙化療兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著提高客觀緩解率客觀緩解率(27兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著延長PFSMaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG3405研究1.00.80.60.40.20.00時間(月)9無進展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001易瑞沙卡鉑+紫杉醇N114110中位PFS(月)10.85.4易瑞沙順鉑+多西他賽N8686中位PFS(月)9.26.3兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著延長PFSMaemondo28NEJ002突變患者一線使用易瑞沙

中位生存期長達30.5個月MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.071421283542080204060100生存概率(%)時間(月)P＝0.3123.630.5易瑞沙(n=114)

卡鉑/紫杉醇(n=114)NEJ002易瑞沙治療EGFR基因敏感突變患者的中位生存期較化療延長6.9個月NEJ002突變患者一線使用易瑞沙

中位生存期長達30.529Platinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexedcisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance

(SATURN)Cetuximabtriplet

(BMS099)Cetuximabtriplet

(FLEX)Bevacizumabtriplet

(AVAIL)中位生存期（月）Recketal,2010;Pirkeretal,2009;Lynchetal2010;Cappuzzoetal2010;LeeASCO2010abtsr7504;GridelliASCO2010abstr7508;Scagliottietal2008;Sandleretal2006突變患者一線使用易瑞沙

中位生存期超越了既往研究結(jié)果易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASSM+亞組Platinumbaseddoublets(SATUR30

OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變首要終點PFS次要終點OS、ORR、TTP緩解持續(xù)時間安全性、分子標記分析分層因素突變狀態(tài)病理類型吸煙情況療效評價每六周未經(jīng)化療IIIB/IV期非小細胞肺癌患者EGFR突變（19外顯子缺失或21外顯子L858R突變）ECOGPS0-2N=185R厄洛替尼150mg/天直到病情進展吉西他濱（1000mg/m2第1、8天）+卡鉑（AUC=5，第8天）每3周一周期，共4周期第一項在EGFR突變?nèi)巳褐羞M行一線厄洛替尼和含鉑雙聯(lián)化療頭對頭比較的III期臨床試驗ESMO2010，LBA13OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變首要31OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變83%36%

96%82%P<0.0001P=0.002ESMO2010，LBA13OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變83%36%32

OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變厄洛替尼一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者較化療可顯著延長其PFSESMO2010，LBA13OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變厄洛替尼一33對不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率%100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中國注冊臨床TORCH藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸煙東方非選擇人群西方非選擇人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月對不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率%34OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變分層分析顯示在IV期、女性/男性、年齡≥65歲/<65歲、PS0-2、不吸煙/吸煙/曾吸煙、腺癌/非腺癌患者中均觀察到厄洛替尼優(yōu)于吉西他濱/卡鉑化療OPTIMAL：厄洛替尼一線治療EGFR突變分層分析顯示35晚期NSCLC一線治療策略的演進課件36最佳支持治療---------（中藥）在特定情況下的應(yīng)用癥狀控制（脊髓壓迫、腦轉(zhuǎn)移、疼痛、上腔靜脈壓迫綜合征）胸膜固定（黏合）術(shù)—難以控制的惡性胸水主支氣管阻塞時行氣管鏡下激光消融早期姑息治療可改善患者的生活質(zhì)量，甚至延長其生存——(TemelNEJM2010)中位OS早期姑息治療vs.單獨抗腫瘤治療=11.6vs.8.9個月（p=0.02）最佳支持治療---------（中藥）在37華蟾素治療肝癌、肺癌、胰腺癌的

I期臨床試驗和實驗研究M.D.Anderson癌癥中心上海腫瘤醫(yī)院華蟾素治療肝癌、肺癌、胰腺癌的

I期臨床試驗38Conclusion結(jié)論TherewasnoMTDreachedasnodoselimitingtoxicitieswereobservedinthisstudy.研究沒有發(fā)現(xiàn)最大限制性毒性MTD。Atadosethatisupto8timeshigherthanthattypicallyusedinChina,HuaChanSustillcanbeadministeredsafelywithminorsideeffects.當(dāng)劑量8倍于中國人常規(guī)用量時，華蟾素仍可安全注射，只出現(xiàn)微小副作用。Additionally,findingsomeindicationofstablediseaseandtumorshrinkageinonepatientatthelowerdosesisencouraging.另外，1例低劑量時，疾病穩(wěn)定，腫瘤縮小，這是很振奮人心的。APhaseIIclinicaltrialinpancreaticcancerhasbeenplannedandisongoing.準備實行華蟾素治療胰腺癌的臨床II期試驗，并在短期內(nèi)進入研究Cancer2009;115:5309-5318

Conclusion結(jié)論TherewasnoMTD39目前一線治療的備選項貝伐單抗西妥昔單抗恩度紫杉醇吉西他濱長春瑞濱多西他賽伊立替康培美曲賽白蛋白結(jié)合型紫杉醇S-1順鉑卡鉑易瑞沙、厄洛替尼、crizotinib、?？颂婺岬饶壳耙痪€治療的備選項貝伐單抗順鉑易瑞沙、厄洛替尼、cri40更精準預(yù)測EGFR-TKI的療效-40億像素更精準預(yù)測EGFR-TKI的療效-40億像素41晚期NSCLC一線治療策略的演進課件42晚期NSCLC一線治療策略的演進課件43晚期NSCLC一線治療策略的演進課件44謝謝！加強合作是以后的方向謝謝！加強合作是以后的方向45之前現(xiàn)在今后更精準預(yù)測EGFR-TKI的療效之前現(xiàn)在46化療vs.BSC:Meta-分析BritishMedicalJournal11:1995

試驗化療+支持治療支持治療觀察-預(yù)期死亡差異長療程烷化劑：Oxford120/12162/6716.4043.80Quebec20/2018/18–4.387.99小結(jié)140/14180/8512.0251.79生物堿/依托泊苷：Gwent296/11167/75–5.1538.00小結(jié)96/11167/75–5.1538.00以順鉑為基礎(chǔ)：RLW835184/8680/81–8.0639.94NCICCTG95/9751/53–11.2828.24Southampton17/1715/151.167.55NRH44/4440/432.9318.72UCLA31/3230/31–4.8314.53Ancona163/6365/65–5.7230.95AOI-Udine52/5250/50–14.9818.77CEP-8523/2521/24–10.526.61小結(jié)409/416352/362–51.31165.31合計645/668499/522–44.44255.09化療+支持治療較優(yōu)支持治療較優(yōu)事件數(shù)/納入患者數(shù)化療在晚期NSCLC治療地位的確立化療vs.BSC:Meta-分析BritishM47化療在晚期NSCLC治療地位的確立2008年，在化療方案經(jīng)過10余年的演變后，仍是NSCLC薈萃分析協(xié)作組，匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示化療有顯著生存獲益，HR=0.77，p≤0.0001

；MST增加1.5個月；1年生存率提高9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OS化療在晚期NSCLC治療地位的確立2008年，在化療方案經(jīng)過48NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀A(yù)uthorRegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-ys(%)SWOG9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3--8-10月30-40%~35%NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀A(yù)uthorRegim49FACT研究:Irinotecan一線治療進展期NSCLC(RandomizedPhaseⅢStudy)IPTCGPNPn145145146145RR(%)3132.430.133.1TTP(月)4.74.54.04.1MST(月)13.912.314.011.4TCvs.IPNPvs.IPGPvs.IP入選標準

PS評分0-1

疾病分期IIIB

orIV期

至少有1個可評價病灶>

2cm

無手術(shù)、化療或放療研究設(shè)計

非劣效性檢驗n=602主要研究終點：OS次要研究終點：RR,TTP,反應(yīng)持續(xù)時間,至治療失敗時間OheY,OhashiY,KubotaK,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcisplatinplusirinotecanversuscarboplatinpluspaclitaxel,cisplatinplusgemcitabine,andcisplatinplusvinorelbineforadvancednon-small-celllungcancer:Four-ArmCooperativeStudyinJapan.AnnOncol,2007,18:317-23.FACT研究:Irinotecan一線治療進展期NSCLC50S-1：晚期NSCLC治療的新選擇在OS方面卡鉑/S-1不劣于卡鉑/紫杉醇

(HR,0.928;95%CI,0.730--1.179,中位生存期15.3vs.13.3

個月)PFS方面二組無顯著差異卡鉑/S-1組3/4度的白細胞減少及低粒性發(fā)熱較低p<0.001,但3/4度血小板減少較高（p<0.001）

脫發(fā)、神經(jīng)病變及關(guān)節(jié)痛在卡鉑/S-1組發(fā)生率相對較低（p<0.001）初治Ⅲb/Ⅳ期NSCLCPS0-1N=563卡鉑AUC=5d1S-140mg/m2bidd1-1421天/周期卡鉑AUC=6d1紫杉醇200mg/m2d121天/周期首要終點：OS2010年ASCOWJTOG3605:S-1：晚期NSCLC治療的新選擇在OS方面卡鉑/S-1不劣51NSCLC個體化治療的研發(fā)方向?qū)ふ遗c腫瘤細胞或腫瘤血管細胞相關(guān)靶點：單抗治療

EGFR:西妥昔單抗

VEGF:貝伐單抗

IGF-R:Figitumumab

MET:Metmab

尋找細胞信號傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：TKI

EGFR-TKI：易瑞沙、厄洛替尼、埃克替尼

EML4-ALK-TKI:CrizotinibVEGFR-TKI:索坦、索拉非尼MERK-TKI:AZD6244NSCLC個體化治療的研發(fā)方向?qū)ふ遗c腫瘤細胞或腫瘤血管細胞52NSCLC潛在的腫瘤生物標志物MassachusettsGeneralHospitals,dataonfile<ATShaw,personalcommunication>其中EGFR基因突變是目前研究最充分、證據(jù)最充足、了解最透徹的生物標志物NSCLC潛在的腫瘤生物標志物MassachusettsG53EGFR基因突變研究要點EGFR突變主要由外顯子19缺失性突變和21點突變組成，以前者為多約占60%19突變者TKI療效RR90-100%，TTP12個月，OS34-36個月21突變者TKI療效RR60%，TTP5個月，OS8+個月混合人群TKI療效RR70-80%，OS20+個月EGFR基因突變率西方人群為10-15%，東方人群為35%TKI耐藥有多種機制，主要有繼發(fā)性T790M突變（約占50%）和MET基因擴增（約占20%）EGFR基因突變研究要點54西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+10~15%35%59.7%100%EGFR基因突變率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突變率西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+1055各項NSCLC研究納入EGFR基因突變各異的人群EGFR基因突變?nèi)巳海?00%腺癌+不吸煙人群：59.7%東方非選擇人群：35%西方非選擇人群：10~15%NEJ002,WJTOG3405OPTIMALIPASSIDEAL，中國注冊臨床，EAPTORCHEGFR基因突變率%各項NSCLC研究納入EGFR基因突變?nèi)巳海?00%腺癌+不56如何給予不同的患者最佳的治療策略？西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+IDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMALTORCH如何給予不同的患者最佳的治療策略？西方非選擇人群東方非選擇人57TORCH

研究設(shè)計分層:組織學(xué)吸煙狀態(tài)性別國家(意大利，加拿大)年齡種族隨機一線化療*一線厄洛替尼**二線厄洛替尼**二線化療*對照組試驗組1:1PDPD*化療：順鉑80mg/m2,d1吉西他濱1200mg/m2,d1d8每3周，共6周期

**厄洛替尼:150mg/dp.o.直至進展TORCH研究設(shè)計分層:隨一線化療*一線厄洛替尼**二線厄58GridelliC,etal.ASCO2010.Abstract7508.OS:overallsurvival處危險患者

對照組

試驗組3803802261971088834341116142月生存概率0.00.20.40.60.81.0061218243036HR1.36(95%Cl1.12-1.65)Log-rank檢驗p=0.002

中位OS

患者 事件 月(95%Cl)順鉑/吉西他濱

380 189 12.0(10.3-14.8)厄洛替尼

380 226 8.5(7.2-10.5)TORCH

更新的總生存（2010年5月

中位隨訪12.9個月）GridelliC,etal.ASCO2010.59西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TORCHIDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMAL西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TO60入組組織學(xué)/細胞學(xué)確認為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC手術(shù)或放療無法治愈的III/IV期患者接受過1-2次化療(至少一次含鉑類)方案后復(fù)發(fā)或難治患者隨機分組吉非替尼250mg每日一片吉非替尼500mg每日一次主要終點客觀緩解率藥物安全性次要終點疾病控制率癥狀改善率無進展和總體生存生活質(zhì)量改變?nèi)毡?非日本患者療效和安全性的差異IDEAL1:隨機、雙盲、平行、II期、多中心臨床研究(包括日本,歐洲,澳大利亞,南非43個中心)Fukuokaetal2003繼續(xù)使用直到疾病進展或無法承受的藥物毒性總?cè)虢M數(shù)=210,日本入組數(shù)=102IDEAL1研究臨床設(shè)計入組隨吉非替尼250mg吉非替尼500mg主要終點ID61P=0.0023OddRatio=3.27Fukuokaetal2003IDEAL1研究首次揭示亞裔患者易瑞沙治療能取得更好療效客觀緩解率%P=0.0023Fukuokaetal2003IDEA62多項研究證實東方非選擇人群易瑞沙的療效IDEAL2研究：在美國30個中心進行，入組患者均為西方人群客觀緩解率%西方人群東方人群多項研究證實IDEAL2研究：在美國30個中心進行，入組患者63西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TORCHIDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMAL西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TO64IPASS研究設(shè)計

*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙*生存預(yù)期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點

無進展生存期(非劣效性)次要研究終點

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標記

EGFR基因突變

EGFR基因拷貝數(shù)目EGFR蛋白表達研究終點T.Mok2009NEJMIPASS研究設(shè)計*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙65609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)

p<0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSPrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/

paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0無疾病進展時間Atrisk:MokT,etal.ESMO,2008.易瑞沙明顯延長無進展生存時間(PFS)

(ITT人群)609608NHR(95%CI)=0.741(0.66Oddsratio(95%CI)=1.59

(1.25,2.01)p=0.0001RECIST,ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumours客觀緩解率

(%)(N=609)(N=608)Oddsratio>1impliesagreaterchanceofresponseongefitinibOddsratioandp-valuefromlogisticregressionwithcovariatesMokT,etal.ESMO,2008.易瑞沙客觀緩解率明顯優(yōu)于化療組

(ITT人群)Oddsratio(95%CI)=1.59(1.67OS(2008)OS(2010)HR=0.90(0.79,1.02)p=0.1087NumberofeventsGefitinib: 484C/P: 470MedianOSGefitinib: 18.8monthsC/P: 17.4months

HR(95%CI)=0.91(0.76,1.10)

Numberofevents Gefitinib: 223(36.6%) C/P: 227(37.3%)MedianOSGefitinib: 18.6monthsC/P: 17.3monthsHR(95%CI)=0.90

(0.79,1.02),p=0.109NumberofeventsGefitinib 484(79.5%)C/P

470(77.3%)MedianOSGefitinib: 18.8monthsC/P: 17.4months易瑞沙總生存2008

vs.2010

(ITT人群)OS(2008)OS(2010)HR=0.90(0.768IPASS科學(xué)史上里程碑式的研究，改變了臨床實踐我們現(xiàn)在必須考慮，非小細胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席

“首次有一個藥物在一線治療的情況下優(yōu)于化療藥物而又沒有化療藥物的毒性。更令人激動的是，我們清楚地知道哪一類患者能從該藥物中獲益，醫(yī)療資源能更合理的分配，患者和醫(yī)生對治療效果更充滿信心”

----NickThatcher

IPASS科學(xué)史上里程碑式的研究，改變了臨床實踐我們現(xiàn)在必須692009ASCO晚期NSCLC一線指南的更新基于IPASS研究結(jié)果推薦吉非替尼用于EGFR突變陽性患者的一線治療對于EGFR突變陰性或狀態(tài)未明的初治患者，選擇一線化療2009ASCO晚期NSCLC一線指南的更新基于IPAS70西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+TORCHIDEAL中國注冊臨床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405OPTIMAL西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔腺癌非吸煙EGFRM+71易瑞沙(n=115)卡鉑+紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=230)主要終點PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)IIIB/IV期或復(fù)發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSWJTOG3405研究R男性：36％吸煙：38％腺癌：93％男性：31％吸煙：41％腺癌：97％新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2010年全文發(fā)表MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.柳葉刀雜志2009年全文發(fā)表兩項EGFR基因突變研究的臨床設(shè)計易瑞沙卡鉑+紫杉醇IIIB/IV期NSCLC主要終點NEJG72兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著提高客觀緩解率客觀緩解率(%)P<0.001P<0.0001MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.73.762.130.732.2020406080NEJGSG002WJTOG3405易瑞沙化療兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著提高客觀緩解率客觀緩解率(73兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著延長PFSMaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG3405研究1.00.80.60.40.20.00時間(月)9無進展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001易瑞沙卡鉑+紫杉醇N114110中位PFS(月)10.85.4易瑞沙順鉑+多西他賽N8686中位PFS(月)9.26.3兩項研究均證實

易瑞沙較化療顯著延長PFSMaemondo74NEJ002突變患者一線使用易瑞沙

中位生存期長達30.5個月MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.071421283542080204060100生存概率(%)時間(月)P＝0.3123.630.5易瑞沙(n=114)

卡鉑/紫杉醇(n=114)NEJ002易瑞沙治療EGFR基因敏感突變患者的中位生存期較化療延長6.9個月NEJ002突變患者一線使用易瑞沙

中位生存期長達30.575Platinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexedcisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance

(SATURN)Cetuximabtriplet

(BMS099)Cetuximabtriplet

(FLEX)Bevacizumabtriplet

(AVAIL)中位生存期（月）Recketal,2010;Pirkeretal,2009;Lynchetal2010;Cappuzzoetal2010;LeeASCO2010abtsr7504;GridelliASCO2010abstr7508;Scagliottietal2008;Sandleretal2006突變患者一線使用易瑞沙

中位生存期超越了既往研究結(jié)果易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASSM+亞組Platinumbaseddoublets(