癌癥研究歷史經(jīng)典回顧和熱點尋蹤

150多年前（1850年以前），人類對癌癥的認識：Galen認為黑膽汁在組織內(nèi)的積聚是癌變的根源。Decartes等認為癌癥是的淋巴系統(tǒng)的病變。之后出現(xiàn)很多學說，最流行的是體液假說（Humoralhypothesis）。當顯微鏡出現(xiàn)之后，細胞被發(fā)現(xiàn)了，細胞學說誕生了，之后病理學出現(xiàn)，隨之，各種關(guān)于腫瘤的假說轉(zhuǎn)而從體液學說轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麑W說。評論：早期假說其實最多只能算是人類的想象，很難說具有合理的科學依據(jù)，當然包括中醫(yī)對腫瘤的看法。假說產(chǎn)生于已有的事實和對未知領(lǐng)域的想象或聯(lián)想。事實增加，假說的數(shù)量會跟著增加。每個人占有的事實資料不同，想象力也不同，假說也不同。假說是人類對事物的探索性認識，假說促進了新的事實誕生，新的事實不斷推動和修正假說。大約100年前，關(guān)于癌癥研究出現(xiàn)了三個主要學說，這些學說已經(jīng)接近理性：1、刺激假說（TheIrritationHypothesis）醫(yī)生們很容易注意到腫瘤總是產(chǎn)生于那些遷延不愈的慢性炎癥（破潰和損傷）的部位，比如皮膚的潰瘍、竇道或者疤痕。這提示炎癥與腫瘤似乎具有某種關(guān)系。隨后很多尸檢進一步證實體內(nèi)癌癥的發(fā)生也與長期慢性炎癥具有密切的關(guān)系，這些事實促使19世紀后期臨床醫(yī)生Broussais和Billroth提出慢性炎癥是癌癥根源的假說。該假說的主要依據(jù)：1）以皮膚為例，腫瘤總發(fā)生在慢性炎癥遷延不愈的部位，例如因為骨髓炎而引流的皮膚瘺管或各種慢性潰瘍。2）那些常常容易受到太陽曝曬的部位：面部和前臂癌癥的發(fā)生率要遠遠高于不常被曝曬的部位，這些部位因為常常受到太陽曝曬而產(chǎn)生的慢性炎癥，被Unna稱為水手的皮膚（sailor’sskin）。3）克什米爾地區(qū)人冬季為了取暖常常環(huán)抱一個懷爐，為此腹部皮膚癌很流行。這個現(xiàn)象在日本也很流行。4）其他的例子不勝枚舉，癌癥常常出現(xiàn)在用煙斗抽煙的下唇。陰莖癌常常發(fā)生在不進行環(huán)切的民族。很多工業(yè)相關(guān)的癌癥，如清掃煙塵煤灰的工人，經(jīng)常與瀝青和石蠟接觸的人，與染料和X射線接觸但是并沒有防護的人員。經(jīng)常嚼betelnut常?；碱a部粘膜癌。5）男性食管癌發(fā)生高于女性也被認為是男性喜歡抽煙和酗酒。6）胃癌常常發(fā)生于慢性胃潰瘍部位。大腸而不是小腸常常發(fā)生癌癥，因為其內(nèi)容物的毒素和損傷性。90％的肝癌發(fā)生于有慢性肝炎的患者。膽囊癌總是伴隨膽結(jié)石。肺癌總是發(fā)生于吸煙者和某些礦工。7）除了人類，動物也不例外，兩個明顯的例子是皮膚癌總是好發(fā)于馬鞍下面的皮膚，而唇癌總是發(fā)生于口栓部位。所有這些觀察給人強烈的印象：慢性炎癥與癌癥存在密切的關(guān)系。各種不同的例子似乎給人一個共同的問題：是不是所有損傷，不論性質(zhì)怎樣，都與癌變有關(guān)？病理學家想用先進的工具，顯微鏡觀察。顯微鏡顯示，所有的損傷都伴隨一種慢性刺激，細胞被刺激增殖來修復(fù)被損傷的部位。如果因為不明原因刺激長期存在，細胞增殖就越來越過度和越來越不規(guī)則或者異常。這樣可以推測，這樣的刺激持續(xù)長年累月存在，癌癥總有一天會產(chǎn)生。刺激學說之父Virchow堅信不移：不論什么樣的損傷，燒傷，曬傷，結(jié)果都是炎癥，而長期慢性炎癥可以導(dǎo)致腫瘤。評述：1）這個假說雖然合理，但是很明顯只是將不同人員的觀察做了一個總結(jié)而已。這雖然滿足了人類傾向于將表面不同的事務(wù)歸于一個系統(tǒng)的心里傾向，但是，我們必須明白，這樣在事實上并沒有真正的進步，雖然這些結(jié)果可能使我們滿足和快意，而且可能招致偏見。2）臨床經(jīng)驗已經(jīng)提供了很多有價值的觀察用于判斷癌癥的原因，但是我們不是將一個一個來實驗檢測而是將他們放到一起成為一個假說。從那時起，很多年后，刺激假說被人們從不同的觀點來討論，但是真正的關(guān)于癌癥的知識并沒有進步。只是等到兩位日本學者想到用實驗來檢測這個假說，通過漫長和耐心的實驗，終于證實了這個假說，才使癌癥研究獲得真的進步。3）刺激假說獲得了極大的成功，特別是在醫(yī)學界，因為他符合觀察到的事實。幾乎所有的癌癥都首先起源于那些首先發(fā)生慢性炎癥的部位。但是，在慢性炎癥作用下，顯微鏡可以觀察到上皮細胞不斷的增殖，持續(xù)的刺激會導(dǎo)致細胞持續(xù)的增殖甚至過度增殖和形態(tài)異常，可以形成突起突出于上皮表面或者象釘子一樣深入結(jié)締組織的內(nèi)部。但是這時這樣的組織并不是癌組織，甚至這些組織能夠演變?yōu)榘┑臋C會也非常小。4）癌前狀態(tài)是病理學家常用的名詞和診斷，只是用于描述現(xiàn)在的狀態(tài)并不能決定或者預(yù)示將來的變化。病理學家每天診斷病例都有癌前病變，但是他自己知道一些所謂的癌前病變是永遠不會癌變的。這可能是刺激假說最大的一個弱點了，如果刺激是癌變的唯一原因，那為什么癌前病變會有如此的不同？5）不同意見者詰問為什么一些腫瘤沒有經(jīng)過任何明顯的癌前刺激卻發(fā)生了。反駁者認為無法證實這樣的問題，因為癌癥已經(jīng)發(fā)生，癌前炎癥無法被證實是否存在過。6）刺激假說最大的缺點在于為什么不是所有的刺激都可以導(dǎo)致癌癥發(fā)生？很多人抽煙，很多人有經(jīng)年不愈的瘢痕和潰瘍但是從沒有發(fā)生癌癥。因此得出結(jié)論，刺激是必須的，但是癌癥總是一個例外。7）但是為什么兩個看起來類似的病變，一個最終發(fā)生癌變，一個沒有？為了試圖解釋這個問題，學者們將生物學兩個公認的原則選擇和突變引入解釋癌變的理論中。選擇是一個漸變的篩選過程，最終獲得適合于新環(huán)境的生物。突變是一個突然的過程，并且突變可以遺傳給子代。慢性炎癥不斷刺激細胞增生，許多增生的細胞不斷死亡，但是那些活下來能夠適應(yīng)這種環(huán)境的細胞不斷獲得過度的增殖和侵襲能力。最終不再依賴宿主而獲得新的生命特征。但是并不是那些具有新特征的細胞總是能夠癌變成功，因為時間漫長和環(huán)境的變化，都可能斷送演進的進程。因此一個恰當或者合適的環(huán)境可能至關(guān)重要。這可能是為什么癌變幾率很小的一個原因。關(guān)于突變的假說主要是Boveri提出。突變可能主要發(fā)生在細胞核。當時他觀察到細胞分裂總是將核內(nèi)容物均等分配給兩個子代細胞。而在慢性炎癥刺激下，細胞的分裂常常發(fā)生錯誤，常常一分為三甚至一分為四。這樣核的分裂可能不均衡。因為有無數(shù)的機會細胞進一步獲得缺陷，能夠活下來的細胞幾率很小很小，因此癌變是一個很低概率的事件。8）選擇和突變的只是推測。但是卻解釋了為什么不是所有的刺激都能產(chǎn)生腫瘤。因此癌變就像中彩票一樣稀有。這樣刺激假說本質(zhì)上演化為幾率假說。人的一生都可能發(fā)生潰瘍但是運氣決定是否患癌。這種觀點給我們帶來困難。反對者繼續(xù)詰問，即使刺激和機會都是癌變的決定因素，為什么與上皮一樣同樣受到刺激的結(jié)締組織沒有上皮發(fā)生腫瘤的機會多？男女發(fā)生腫瘤的機會幾乎相等，但是男性發(fā)生的腫瘤大部分集中于消化道、呼吸道和泌尿系統(tǒng)，但是女性主要集中于生殖系統(tǒng)。怎樣的刺激造成這樣大的差別?這些疑問說明刺激假說并不是癌變的所有解釋。而且，證明刺激假說的實驗最后得出這樣的結(jié)論，似乎不是刺激時間的長短而是刺激的性質(zhì)，很多方法引起動物的炎癥但是幾乎從來沒有腫瘤發(fā)生，而應(yīng)用苯酚的殘渣幾乎總可以誘導(dǎo)出腫瘤，其他的因素包括致瘤病毒和X射線等放射性物質(zhì)?？傊羞@些只是說明刺激只是癌變的一個因素。事實留下來，解釋在不斷變更，然而事實來自那里，不是對假說的挑戰(zhàn)？這些不斷變更的不正是我們的思維的觸須在不斷尋找癌癥黑暗的秘密？而實驗不正是將這些黑暗曝光的手段。2、胚胎殘跡假說（也是現(xiàn)在流行的腫瘤起源于干細胞假說的原始鼻祖）美人痣很普遍，是先天性的，涉及色素系統(tǒng)的很小的局部發(fā)育不良。很少有人擔心他們。但是偶爾某個nevus（痣）可能很快增大、潰瘍、全身轉(zhuǎn)移，象惡性腫瘤一樣。這強烈提示癌癥可能起源于先天性的缺陷。或者癌癥起源與胚胎發(fā)育殘留有關(guān)。該假說的觀點是，在發(fā)育過程中，少數(shù)組織停止下來，沒有沿著機體大部分細胞發(fā)育的方向繼續(xù)發(fā)育成熟，但是在后來某些因素的影響下有開始其發(fā)育分化歷程，但是走向一個異常的方向。1829年lobstein和recamier提出癌癥起源于成人體內(nèi)的胚胎殘留組織。之后johannes,muller,paget,remak,durante,cohnheim,和其他學者沿著該想法不對深入研究和搜集證據(jù)，使其不斷完善。胚胎假說是臨床醫(yī)生提出來，但是首先從病理醫(yī)生那里獲得堅實的證據(jù)。顯微鏡下，惡性腫瘤細胞分裂活躍，形態(tài)幼稚，與胚胎細胞有著非常類似的特征。為了證實這個想法，首先需要證明存在胚胎殘留。1）垂體是咽發(fā)育的一個分支，經(jīng)常殘留具有形成唾液腺的咽的粘膜，甚至在垂體內(nèi)部也偶爾可以找到這樣的殘存。2）主支氣管（branchialarches），常常在魚的體內(nèi)發(fā)育的比較完善，在哺乳動物的胚胎某一階段也出現(xiàn)，自然從其短暫的存在中獲益，然而，用其殘留的部分構(gòu)建其他臨近的器官，胸腺，副胸腺，甲狀腺。這些arches的殘留可能持續(xù)存在于從口腔到胸腔的任何一個部位，這些部位都可能找到胸腺，副胸腺，甲狀腺。3）食道上三分之一的粘膜經(jīng)常有胃粘膜的存在。4）脊柱之間或者顱骨底部可能存在胚胎脊索的殘留部分，脊索是脊柱的前身。5）腎上腺可以在腎臟或者卵巢部位殘留。這些任何一種缺陷都可能是癌癥的出發(fā)點。咽部的垂體殘留可能是腦咽瘤（craniopharyngeoma）的前身，支氣管殘留可能是各種囊腫和支氣管源性的腫瘤的前身；食道中胃粘膜可能是發(fā)生類似胃癌的癌原因；脊索的殘留形成脊索瘤，一種常常發(fā)生于顱骨底部和脊柱的惡性腫瘤。所有這些胚胎發(fā)育異常的腫瘤一定來自胚胎殘留組織。沒有其他的解釋可以解釋他們的結(jié)構(gòu)，類似的起源難以被否認，同樣的有痣，纖維瘤，脂肪瘤以及內(nèi)臟器官的腫瘤。同樣的證據(jù)來自年輕人發(fā)生的惡性腫瘤，這些腫瘤在形態(tài)上非常類似其胚胎起源的組織。例如腦脊髓和植物神經(jīng)的神經(jīng)上皮腫瘤和交感神經(jīng)瘤，腎臟的腺肉瘤以及一些卵巢和睪丸的腫瘤。一些腫瘤總是伴隨全身不同器官的發(fā)育不良，例如，心臟的橫紋肌瘤患者同時并存大腦和腎臟的發(fā)育異常。小腦血管瘤總是伴隨胰腺和腎臟的囊腫。其他的例子有同時多發(fā)性的腫瘤，例如，軟骨瘤病，神經(jīng)纖維瘤病以及Rechlinghausen’s病。軟骨瘤病患者全身多發(fā)性軟骨瘤，常見于手指和腳趾和長骨。有時是惡性的。這些腫瘤可能起源于先天性軟骨的異位。Rechlinghausen’s病是一種先天性和遺傳性的疾病，特征是整個神經(jīng)系統(tǒng)都發(fā)生了腫瘤，特別是皮膚的神經(jīng)。最后，胚胎假說最后將我們引入畸形學的領(lǐng)域?；チ?，常常起源于卵巢，其次是睪丸和胸腔以及脊柱末端。大小不一，有時非常巨大，一般為囊性結(jié)構(gòu)，其內(nèi)可見毛發(fā)和牙齒，以及油脂。顯微鏡下可以發(fā)現(xiàn)很多不同的組織，皮膚、軟骨、骨組織、腦組織，甲狀腺、肌肉、小腸、肺等等。這些組織可能發(fā)育比較好，但是相互排列非?；靵y?；チ隽畈±韺W家想起畸胎現(xiàn)象。受精卵第一次完全分裂并分離會產(chǎn)生兩個完整的單卵雙胞胎。如果兩個細胞部分粘連，結(jié)果將依賴粘連的程度以及每個細胞的發(fā)育程度而發(fā)生：連體雙胞胎（SiameseTwins）、連體怪嬰(doublemonsters)以及一個正常的胚胎攜帶一個寄生畸胎（Parasiticmonster）。受精卵的開始少數(shù)分裂的細胞都可以形成機體所有的組織和器官但是不再具有形成胚胎的能力，因此如果其中某個細胞發(fā)育異常就可能產(chǎn)生畸胎瘤。隨著胚胎的不斷生長，細胞漸漸發(fā)生分化并被限制而只能產(chǎn)生特定組織。任何起源于這些組織的腫瘤將不可避免帶有這些組織的印記，雖然他們這是可能具有某些胚胎細胞的特征和再發(fā)育的潛能。當胚胎細胞分化完成成為某種特定的細胞，這是起源于這些胚胎殘余組織的腫瘤將只有一種細胞類型。這樣各種發(fā)育缺陷和可能起源于胚胎殘余的腫瘤將成為一個發(fā)育缺陷的系列。兩極分別是雙胞胎和腫瘤，中間是介于二者之間的發(fā)育缺陷產(chǎn)物。雖然胚胎假說給人深刻的印象和無限的想象，但是隨著支持者列舉資料的增加，問題相應(yīng)增加，這種辨正關(guān)系總是存在，無法否定。假說要求的胚胎殘余和發(fā)育缺陷已經(jīng)找到很多依據(jù)，但是只有非常少數(shù)發(fā)展成為腫瘤。而且即使痣，這個世界上幾乎沒有人能夠幸免的發(fā)育缺陷，導(dǎo)致的癌癥也只是千分之一或者萬分之一。因此胚胎假說遇到了同樣纏繞刺激假說的問題。一個被懷疑為唯一的原因經(jīng)過周密的檢測后發(fā)現(xiàn)其作用有限，這時，人類就會用其他借口來增加可能的原因。為了支持胚胎起源假說。Cohnheim重新?lián)旎卮碳ぜ僬f。他認為單獨胚胎假說或刺激假說都不能解釋癌癥的全部。但是當慢性炎癥作用于胚胎殘余組織后，將激活其所有潛伏的力量，促進其無限的增殖。這樣將兩個假說統(tǒng)一起來比較有效地解釋了這些詰難和問題。然而僅僅拼湊假說還是不夠。因為沒有比推測所有的內(nèi)在組合并將其付諸于臨床觀察和實驗困難了。雖然經(jīng)過Cohnheim的改進，胚胎假說仍然給人失望的情緒。將理論完全代替事實會導(dǎo)致混亂的觀點。雖然胚胎細胞與癌細胞具有表面的類似性，但是他們在本質(zhì)上完全不同。盡管胚胎細胞隨著分化漸漸失去增殖活力，但是來自其分化組織的腫瘤依然具有無窮的分裂和增殖活力。胚胎的生長和分化是受到限制和方向制約的，在成人體內(nèi)，胚胎殘余組織可能失去了這種限制和制約。但是實驗并不支持這種推測。不同發(fā)育階段的組織注射或者移植到成人體內(nèi)幾乎總得到一致的結(jié)果：一段時間后分化成熟。有時成為囊腫，只有極少數(shù)例外發(fā)生畸胎瘤，癌變的更是少之又少。不再有人說胚胎殘余組織具有不能發(fā)育潛能了。相反，他們一般能分化成具有成熟組織的特征。垂體中發(fā)現(xiàn)唾液腺，腎臟發(fā)現(xiàn)腎上腺，這些組織其實像正常的唾液腺或腎上腺一樣成熟。只是部位差別而已。最后，認為癌變需要慢性炎癥和胚胎殘余被實驗證明不能成立，因為應(yīng)用煤焦油涂抹于皮膚的任何部位都可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。不再有人固執(zhí)的認為胚胎殘余組織如此廣泛的存在，而且癌癥似乎不需要他們也可以發(fā)生。但是，Ribbert還是做了最后的努力來挽救胚胎假說。他堅持認為胚胎殘余組織已經(jīng)被孤立，因此不再類似其正常組織一樣受循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的影響，而是或多或少的獨立并不斷向自主即癌癥方向演化。根據(jù)這樣的觀念，他試圖調(diào)和刺激假說和胚胎假說，認為炎癥引起組織的錯位和陷入孤立類似胚胎殘余組織。但是這種說法也同樣遇到了Cohnheim遇到的同樣的問題。如果細胞孤立真的是癌癥的根源，為什么不論是先天還是后天獲得的，只有少數(shù)組織最終癌變？體外培養(yǎng)的細胞完全符合Ribbert所說的條件，但是移植回動物體內(nèi)并不能形成腫瘤。與刺激假說一樣，胚胎假說也遇到了同樣的問題，不能解釋所有的腫瘤。他們的失誤可能在于隨意的普遍化和將不重要的作為最重要的來解釋。然而理論所建立的事實不能被忘記，所有的解釋也需要認真考慮。所有的解釋如下：1）簡單的畸形。這包括類似腎上腺異位于腎臟，他們與正常相應(yīng)的組織在形態(tài)方面類似，并沒有惡變的傾向。2）腫瘤樣的畸形。這些具有向腫瘤方向演變的趨勢，例如痣或者脊索瘤或者神經(jīng)纖維瘤。他們的生長或者持續(xù)，或者生長一段時間，靜息一段時間。切除常常會復(fù)發(fā)。具有惡變的機會而成為肉瘤。3）最終必然演變?yōu)榘┑幕巍Ｒ粋€典型的例子是被Oberling稱為meningoencephlicgliosis的疾病。其最終演變?yōu)槟z質(zhì)瘤。開始就是惡性腫瘤的畸形。例如一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤：神經(jīng)上皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤，橫紋肌瘤等。他們一般發(fā)生于胎兒或者嬰兒期。3、癌癥的微生物學說：十九世紀末期Pasteur的發(fā)現(xiàn)引起了醫(yī)學革命。他證實很多人類疾病的根源是某些致病微生物。這給癌癥研究似乎也帶來了曙光。然而不斷有人報道他們發(fā)現(xiàn)了引起癌癥的微生物，但是這些報道被不斷的否定，最終給人類失望和痛苦。1896年Rappin宣布從腫瘤中分離到一種雙球菌。將其注射到動物體內(nèi)產(chǎn)生了不一致的結(jié)果，主要是感染而不是癌癥，讓人失望，雖然他堅持這種實驗40年，但是絲毫沒有進展。1887年Scheurlen描述了一種細菌，認為其可以導(dǎo)致癌癥，并為此展開了一場爭奪發(fā)現(xiàn)優(yōu)先的爭論，但是后來證實那只是一種人類皮膚上的無害微生物。1901年Doyen發(fā)現(xiàn)的Micrococcusneoformans引起一陣轟動，他認為這種微生物是癌癥的原因。事實上其只是一種普通的鏈球菌。這樣不斷的有新的微生物被發(fā)現(xiàn)，其與癌癥的關(guān)系與上述例子上演的一幕一樣。在癌癥組織中分離微生物，如果多次都得到一致的結(jié)果，就認為它可能是癌癥的原因了。雖然體外培養(yǎng)和動物注射產(chǎn)生感染，但是研究者仍然宣稱引起了癌癥。一時間雜志上到處報道已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌癥的元兇。嚴肅的討論已經(jīng)不可能。那些懷疑癌癥不是微生物感染的學者被指責頑固，一些研究人員甚至以自己未來研究前途做賭注來保護他們自認為偉大的發(fā)現(xiàn)。這樣的一幕存在一段時間，甚至有人認為西紅柿是癌癥的根源。不但宣布而且似乎已經(jīng)被證實。因為據(jù)說將西紅柿汁液注射到大鼠的腹腔引起了肉瘤，甚至提供了顯微鏡照片。由于這種司空見慣的食物不可能是癌癥的原因，因此懷疑元兇是一種微生物。經(jīng)過艱苦的分離發(fā)現(xiàn)了一種細菌，但是研究人員已經(jīng)知道這種細菌在人皮膚很常見。但是仍然有人認為那是證據(jù)。甚至有人將其分離純化后在大鼠體內(nèi)產(chǎn)生了肉瘤。但是沒有人能夠重復(fù)這樣的實驗，也沒有能夠在重復(fù)產(chǎn)生西紅柿的肉瘤。這樣的事情周期性的表演著，但是沒有人懷疑，也不奇怪研究者如此的耐心于這些無聊的研究。幾乎所有在當時被發(fā)現(xiàn)的微生物都被證實不是癌癥的原因。一些例外是ErwinFSmith發(fā)現(xiàn)的植物腫瘤，其確實由微生物感染引起。但是為什么能夠從癌癥組織中分離到如此多得微生物？一個原因可能是癌癥發(fā)生潰瘍后成為微生物理想的生存場所。即使沒有發(fā)生潰瘍的腫瘤因為其血管特征，導(dǎo)致進入體內(nèi)的微生物易于通過腫瘤的血管進入腫瘤組織。因此，微生物感染只是癌癥發(fā)生之后的事情。這種發(fā)現(xiàn)的巧合欺騙了研究人員。除了細菌，其他的微生物在癌癥組織中也被發(fā)現(xiàn)。有各種酵母甚至原蟲。最后一些研究人員描述包含體并認為他們可能是元兇。關(guān)于這方面的文獻很快增加，但是最終沒有被證實，多數(shù)是細胞核或胞漿的變性。當微生物假說不能被直接證實之后，企圖解釋微生物間接作用的假說出現(xiàn)苗頭。如果癌癥真的可以傳染，護士、醫(yī)生和病理學家每天接觸應(yīng)當被感染，但是并沒有這樣的事情發(fā)生。而且癌癥也沒有像結(jié)核一樣可以引起家庭成員發(fā)病。癌癥引起的死亡分布很均勻，幾乎機會均等。總之，關(guān)于微生物與癌癥的關(guān)系沒有足夠的證據(jù)。然而1911年，PeytonRous的發(fā)現(xiàn)（可說是20世紀最偉大的發(fā)現(xiàn)之一）為后來腫瘤的研究埋下了伏筆。1914年，德國動物學家Boveri從遺傳學方面意外的對癌癥進行了奇妙的研究，他將海膽兩個精子同時受精于一個海膽卵子，造成非整倍體的海膽，后來這種海膽發(fā)育畸形，細胞分裂f類似Hansemann'描述的惡性腫瘤的病理性核分裂相，因此提出癌變的突變學說（非整倍體假說，當然存在爭論，有人認為是Hansemann'首先提出）。參考文獻：1:BignoldLP,CoghlanBL,JersmannHP.Hansemann,Boveri,chromosomesandthegametogenesis-relatedtheoriesoftumours.CellBiolInt.2006Jul;30(7):640-4.Epub2006Apr25.PMID:16753311[PubMed-indexedforMEDLINE]2:MeijerGA.Chromosomesandcancer,Boverirevisited.CellOncol.2005;27(5-6):273-5.PMID:16373960[PubMed-indexedforMEDLINE]3:HardyPA,ZachariasH.ReappraisaloftheHansemann-Boverihypothesisontheoriginoftumors.CellBiolInt.2005Dec;29(12):983-92.PMID:16314117[PubMed-indexedforMEDLINE]4:BalmainA.Cancergenetics:fromBoveriandMendeltomicroarrays.NatRevCancer.2001Oct;1(1):77-82.Review.PMID:11900254[PubMed-indexedforMEDLINE]5:ManchesterKL.TheodorBoveriandtheoriginofmalignanttumours.TrendsCellBiol.1995Oct;5(10):384-7.PMID:14732055[PubMed]6:McKusickPMID:3908684[PubMed-indexedforMEDLINE]7:BALTZERF.THEODORBOVERI.Science.1964May15;144:809-15.PMID:14149391[PubMed-OLDMEDLINEforPre1966]8:STERNC.Boveriandtheearlydaysofgenetics.Nature.1950Sep9;166(4219):446.Noabstractavailable.PMID:14775717[PubMed-OLDMEDLINEforPre1966]1914年，德國動物學家Boveri從遺傳學方面意外的對癌癥進行了奇妙的研究，他將海膽兩個精子同時受精于一個海膽卵子，造成非整倍體的海膽，后來這種海膽發(fā)育畸形，細胞分裂f類似Hansemann'描述的惡性腫瘤的病理性核分裂相，因此提出癌變的突變學說（非整倍體假說，當然存在爭論，有人認為是Hansemann'首先提出）。1911年P(guān)eytonRous第一個發(fā)現(xiàn)并證實某種病毒可以引起腫瘤（現(xiàn)在的rous病毒），這個發(fā)現(xiàn)后來成為癌基因?qū)W說的最原始證據(jù)，這個發(fā)現(xiàn)似乎表明癌癥的表型受少數(shù)基因控制。參考文獻：1:VogtPK.PeytonRous:homageandappraisal.FASEBJ.1996Nov;10(13):1559-62.PMID:8940303[PubMed-indexedforMEDLINE]2:RousP.Landmarkarticle(JAMA1911;56:198).Transmissionofamalignantnewgrowthbymeansofacell-freefiltrate.ByPeytonRous.JAMA.1983Sep16;250(11):1445-9.PMID:6310170[PubMed-indexedforMEDLINE]3:RousP.Atransmissibleavianneoplasm.(Sarcomaofthecommonfowl)byPeytonRous,M.D.,ExperimentalMedicineforSept.1,1910,vol.12,pp.696-705.JExpMed.1979Oct1;150(4):738-53.PMID:229185[PubMed-indexedforMEDLINE]4:Scientificautographs.IV.PeytonRous(1879-1970)andhisNobelPrize.AgentsActions.1970Aug;1(4):211-4.PMID:4329026[PubMed-indexedforMEDLINE]1902年，JohnBeard發(fā)現(xiàn)癌癥細胞表型與胚胎胎盤滋養(yǎng)層細胞表型非常類似：種植，侵襲，轉(zhuǎn)移，免疫等方面，提出thetrophoblastictheoryofcancer。參考文獻：1.BeardJ.Embryologicalaspectsandetiologyofcarcinoma.Lancet1902;1:1758.2.BeardJ.TheEnzymeTreatmentofCancer,London:ChattoandWindus.1911,p.49.3.BeardJ.Theactionof'trypsin'uponlivingcellsoftheJensensarcoma.BritMedJ1906;1:140-141(Jan.20,1906).4.Krebs,ET,Jr.KrebsET,BeardHH.Thetrophoblasticthesisofmalignancy.MedicalRecord1950;163:148.5.AcevedoHF,TongJY,HartsockRJ.Humanchorionicgonadotropin-betasubunitgenestatementinculturedhumanfetalandcancercellsofdifferenttypesandorigins.Cancer1995;76:1467-75.6.RegelsonW.Havewefoundthe"definitivecancerbiomarker"?Thediagnosticandtherapeuticimplicationsofhumanchorionicgonadotropin-betastatementasakeytomalignancy.Cancer1995;76:1299-301.7.GurchotC.Thetrophoblasttheoryofcancer(JohnBeard,1857-1924)revisited.Oncology.1975;31(5-6):310-33.1915年，日本人KatsusaburoYamagiwa和KoichiIchikawa經(jīng)過1年實驗，終于首次用coaltar提取物在兔子耳朵上誘導(dǎo)出了腫瘤，第一次證明某些化學物質(zhì)可以致癌，第一次人工制造了癌癥，為后來的癌變機理研究打開了大門。1.KatsusaburoYamagiwa(1863-1930).CACancerJClin.1977May-Jun;27(3):172-3.PMID:406017[PubMed-indexedforMEDLINE]2.HenschenF.Yamagiwa'starcanceranditshistoricalsignificance.FromPercivalPotttoKatsusaburoYamagiwa.Gann.1968Dec;59:447-51.1941年，著名的腫瘤學家BerenblumI提出了化學誘導(dǎo)癌癥的兩階段學說：啟動－促進學說。該學說為后來的突變和選擇學說建立了基礎(chǔ)。參考文獻：1.BerenblumI,ArmuthV.Twoindependentaspectsoftumorpromotion.BiochimBiophysActa.1981Aug31;651(1):51-63.Review..PMID:7025906[PubMed-indexedforMEDLINE]2.BerenblumI.Establishedprinciplesandunresolvedproblemsincarcinogenesis.JNatlCancerInst.1978Apr;60(4):723-6.Review..PMID:344897[PubMed-indexedforMEDLINE]3:BerenblumI.Are-evaluationoftheconceptofcocarciongenesis.ProgExpTumorRes.1969;11:21-30.Review.PMID:4891849[PubMed-indexedforMEDLINE]4.BERENBLUMI.Aspeculativereview;theprobablenatureofpromotingactionanditssignificanceintheunderstandingofthemechanismofcarcinogenesis.CancerRes.1954Aug;14(7):471-7.5.StockwellS.Classicsinoncology:IsaacBerenblum,M.D.CACancerJClin.1981Jul-Aug;31(4):239-53.1912年，法國外科醫(yī)生建立了體外組織培養(yǎng)方法，為體外研究細胞癌變奠定了基礎(chǔ)。參考文獻：1.CarrelA.LandmarkarticleNov11,1911:Rejuvenationofculturesoftissues.ByAlexisCarrel.JAMA.1983Aug26;250:1085.PMID:6348324[PubMed-indexedforMEDLINE]2.NajafiH.Landmarkperspective:Dr.AlexisCarrelandtisueculture.JAMA.1983Aug26;250:1086-9.PMID:6352980[PubMed-indexedforMEDLINE]3.RapaportFT.AlexisCarrel,triumphandtragedy.TransplantProc.1987Aug;19(4Suppl5):3-8.PMID:3303567[PubMed-indexedforMEDLINE]1975年美國伯克力大學BruceAmes發(fā)明了用細菌篩選化學致突變物質(zhì)方法，簡單有效，現(xiàn)在被稱為為Ames實驗，檢測了成千上萬種化學物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)大部分致突變物質(zhì)是致癌物，雖然致癌物不一定完全是致突變物質(zhì)，但是似乎為基因突變學說提供了堅實的依據(jù)。然而后來Ames宣稱人類的癌癥90％以上與現(xiàn)代工業(yè)污染沒有直接關(guān)系。參考文獻：1.McCannJ,AmesBN.DetectionofcarcinogensasmutagensintheSalmonella/microsometest:assayof300chemicals:discussion.ProcNatlAcadSciUSA.1976Mar;73(3):950-4.Review.PMID:768988[PubMed-indexedforMEDLINE]2.AmesBN.Identifyingenvironmentalchemicalscausingmutationsandcancer.Science.1979May11;204(4393):587-93.Review.PMID:373122[PubMed-indexedforMEDLINE]3.AmesBN,MagawR,GoldLS.Rankingpossiblecarcinogenichazards.Science.1987Apr17;236(4799):271-80.PMID:3563506[PubMed-indexedforMEDLINE]4.AmesBN.Whatarethemajorcarcinogensintheetiologyofhumancancer?Environmentalpollution,naturalcarcinogens,andthecausesofhumancancer:sixerrors.ImportantAdvOncol.1989;:237-47.Review.5.AmesBN,GoldLS,WillettWC.Thecausesandpreventionofcancer.ProcNatlAcadSciUSA.1995Jun6;92(12):5258-65.Review.PMID:7777494[PubMed-indexedforMEDLINE]1969年，美國NATIONALCANCERINSTITUTE的RobertJ.Huebner和GeorgeJ.Todaro提出了原始的癌基因?qū)W說，雖然后來癌基因?qū)W說在此基礎(chǔ)上進行了修改。參考文獻：HuebnerRJ,TodaroGJ.OncogenesofRNAtumorvirusesasdeterminantsofcancer.ProcNatlAcadSciUSA.1969Nov;64(3):1087-94.第一個病毒癌基因的發(fā)現(xiàn)：DuesbergPH是發(fā)現(xiàn)者之一。1:DuesbergPH,VogtPK.Differencesbetweentheribonucleicacidsoftransformingandnontransformingaviantumorviruses.ProcNatlAcadSciUSA.1970Dec;67(4):1673-80.2:MartinGS,DuesbergPH.TheasubunitintheRNAoftransformingaviantumorviruses.I.Occurrenceindifferentvirusstrains.II.Spontaneouslossresultinginnontransformingvariants.Virology.1972Feb;47(2):494-7.3:LaiMM,DuesbergPH,HorstJ,VogtPK.AviantumorvirusRNA:acomparisonofthreesarcomavirusesandtheirtransformation-defectivederivativesbyoligonucleotidefingerprintingandDNA-RNAhybridization.ProcNatlAcadSciUSA.1973Aug;70:2266-70.4:DuesbergPH,KawaiS,WangLH,VogtPK,MurphyHM,HanafusaH.RNAofreplication-defectivestrainsofRoussarcomavirus.ProcNatlAcadSciUSA.1975Apr;72(4):1569-73.第一個細胞癌基因（原癌基因）的發(fā)現(xiàn)，為此美國人VarmusHE,BishopJM獲得1989年諾貝爾獎，方法就是博士后法國人StehelinD用了半年時間制造基因探針，只是雜交了一下正常雞的組織，發(fā)現(xiàn)了病毒的癌基因竟然也存在于正常動物組織之中，由此解開了癌基因理論的序幕。為此法國人StehelinD要求他也應(yīng)當獲得諾貝爾獎，并要打官司。Duesberg認為應(yīng)當有資格獲得諾貝爾獎的還有HidesabuoHanafusa和PeterVogt以及他自己，還有RobertWeinberg.

StehelinD,VarmusHE,BishopJM,VogtPK.DNArelatedtothetransforminggeneofaviansarcomavirusesispresentinnormalavianDNA.Nature.1976Mar11;260(5547):170-3.第一個證明細胞癌基因具有致瘤能力的實驗，RobertWeinberg實驗室開始的。1:ShihC,ShiloBZ,GoldfarbMP,DannenbergA,WeinbergRA.PassageofphenotypesofchemicallytransformedcellsviatransfectionofDNAandchromatin.ProcNatlAcadSciUSA.1979Nov;76(11):5714-8.PMID:230490[PubMed-indexedforMEDLINE]2:ShihC,PadhyLC,MurrayM,WeinbergRA.Transforminggenesofcarcinomasandneuroblastomasintroducedintomousefibroblasts.Nature.1981Mar19;290(5803):261-4.3:ShiloBZ,WeinbergRA.Uniquetransforminggeneincarcinogen-transformedmousecells.Nature.1981Feb12;289(5798):607-9.PMID:6258087[PubMed-indexedforMEDLINE]20世紀70年代末80年代初，癌基因理論獲得巨大的實驗支持，主要文獻見：1:WeinbergRA.Oncogenesofspontaneousandchemicallyinducedtumors.AdvCancerRes.1982;36:149-63.Review.Noabstractavailable.PMID:6751037[PubMed-indexedforMEDLINE]2:LandH,ParadaLF,WeinbergRA.Cellularoncogenesandmultistepcarcinogenesis.Science.1983Nov18;222(4625):771-8.Review.PMID:6356358[PubMed-indexedforMEDLINE]3:FriendSH,DryjaTP,WeinbergRA.Oncogenesandtumor-suppressinggenes.NEnglJMed.1988Mar10;318(10):618-22.Review.4:WeinbergRA.Oncogenes,antioncogenes,andthemolecularbasesofmultistepcarcinogenesis.CancerRes.1989Jul15;49(14):3713-21.Review.5:BishopJM.Cellularoncogenesandretroviruses.AnnuRevBiochem.1983;52:301-54.Review..PMID:6351725[PubMed-indexedforMEDLINE]6:BishopJM.Themoleculargeneticsofcancer.Science.1987Jan16;235(4786):305-11.Review.PMID:3541204[PubMed-indexedforMEDLINE]7:BishopJM.Molecularthemesinoncogenesis.Cell.1991Jan25;64(2):235-48.Review.PMID:1988146[PubMed-indexedforMEDLINE]8:VarmusHE.Themoleculargeneticsofcellularoncogenes.AnnuRevGenet.1984;18:553-612.Review..PMID:6397126[PubMed-indexedforMEDLINE]9:VarmusHE.Viruses,genes,andcancer.I.Thediscoveryofcellularoncogenesandtheirroleinneoplasia.Cancer.1985May15;55(10):2324-8.Review.PMID:2985231[PubMed-indexedforMEDLINE]對于癌基因研究如火如荼，第一個發(fā)現(xiàn)病毒癌基因的病毒學家，當時美國科學界的天之驕子PeterHDuesberg非但沒有加入這個研究行列，而開始了他自己一生的反潮流科學生涯。他不承認存在細胞癌基因，也不相信腫瘤是這些所謂細胞癌基因作用的結(jié)果。當然，他還有一個至今被很多科學家看作不能赦免的罪過，即質(zhì)疑艾滋病是HIV感染的結(jié)果。因此，他幾乎成為生命科學界的異類，《科學美國人》稱他是當今的哥白尼或者唐吉科德。1:DuesbergPH.Retroviraltransforminggenesinnormalcells?Nature.1983Jul21-27;304(5923):219-26.Review.PMID:6346107[PubMed-indexedforMEDLINE]2:DuesbergPH.Activatedproto-oncgenes:sufficientornecessaryforcancer?Science.1985May10;228(4700):669-77.3:DuesbergPH.Cancergenes:rarerecombinantsinsteadofactivatedoncogenes(areview).ProcNatlAcadSciUSA.1987Apr;84:2117-24.Review.PMID:3550807[PubMed-indexedforMEDLINE]經(jīng)過緊20年的反潮流研究，幾乎被踢出美國NIH的Duesberg于90年代末和他的學生們提出了癌變的非整倍體假說。1:LiR,YerganianG,DuesbergP,KraemerA,WillerA,RauschC,HehlmannR.Aneuploidycorrelated100%withchemicaltransformationofChinesehamstercells.ProcNatlAcadSciUSA.1997Dec23;94(26):14506-11.PMID:9405643[PubMed-indexedforMEDLINE]2:DuesbergP,RasnickD.Aneuploidy,thesomaticmutationthatmakescanceraspeciesofitsown.CellMotilCytoskeleton.2000Oct;47(2):81-107.Review.PMID:11013390[PubMed-indexedforMEDLINE]3:DuesbergP,LiR,FabariusA,HehlmannR.Aneuploidyandcancer:fromcorrelationtocausation.ContribMicrobiol.2006;13:16-44.Review.PMID:16627957[PubMed-indexedforMEDLINE]4:DuesbergP,LiR,FabariusA,HehlmannR.Thechromosomalbasisofcancer.CellOncol.2005;27(5-6):293-318.Review.PMID:16373963[PubMed-indexedforMEDLINE]癌基因理論研究已經(jīng)30年，最新的關(guān)于癌基因理論方面的認識。1:HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.Cell.2000Jan7;100(1):57-70.Review.Noabstractavailable.PMID:10647931[PubMed-indexedforMEDLINE]2:HahnWC,WeinbergRA.Modellingthemolecularcircuitryofcancer.NatRevCancer.2002May;2(5):331-41.Review.PMID:12044009[PubMed-indexedforMEDLINE]3:HahnWC,WeinbergRA.Rulesformakinghumantumorcells.NEnglJMed.2002Nov14;347(20):1593-603.Review.PMID:12432047[PubMed-indexedforMEDLINE]4:VogelsteinB,KinzlerKW.Cancergenesandthepathwaystheycontrol.NatMed.2004Aug;10:789-99.Review.PMID:15286780[PubMed-indexedforMEDLINE]并不是只有Duesberg一個人反對基因突變學說，還有不同的派別。來自SonnenscheinC和SotoAM.的看法：1:SonnenscheinC,SotoAM.Somaticmutationtheoryofcarcinogenesis:whyitshouldbedroppedandreplaced.MolCarcinog.2000Dec;29(4):205-11.PMID:11170258[PubMed-indexedforMEDLINE]2:SotoAM,SonnenscheinC.Thesomaticmutationtheoryofcancer:growingproblemswiththeparadigm?Bioessays.2004Oct;26(10):1097-107.Review.PMID:15382143[PubMed-indexedforMEDLINE]3:SotoAM,SonnenscheinC.Emergentismasadefault:cancerasaproblemoftissueorganization.JBiosci.2005Feb;30(1):103-18.Review.PMID:15824446[PubMed-indexedforMEDLINE]并不是只有Duesberg一個人反對基因突變學說，還有不同的派別。來自HARRYRubin的看法：1:RubinH.Issomaticmutationthemajormechanismofmalignanttransformation?JNatlCancerInst.1980May;64(5):995-1000.PMID:6929024[PubMed-indexedforMEDLINE]2:RubinH.Mutationsandoncogenes--causeoreffect.Nature.1984Jun7-13;309(5968):518.PMID:6728009[PubMed-indexedforMEDLINE]3:RubinH.Cancerasadynamicdevelopmentaldisorder.CancerRes.1985Jul;45(7):2935-42.Review.PMID:3891078[PubMed-indexedforMEDLINE]4:FarberE,RubinH.Cellularadaptationintheoriginanddevelopmentofcancer.CancerRes.1991Jun1;51(11):2751-61.Review.PMID:2032214[PubMed-indexedforMEDLINE]5:RubinH.'Spontaneous'transformationasaberrantepigenesis.Differentiation.1993Jun;53(2):123-37.PMID:8359592[PubMed-indexedforMEDLINE]6:RubinH.Whatkeepscellsintissuesbehavingnormallyinthefaceofmyriadmutations?Bioessays.2006May;28(5):515-24.Review.PMID:16615084[PubMed-indexedforMEDLINE]并不是只有Duesberg一個人反對基因突變學說，還有不同的派別。來自RichmondTPrehn的看法：1:PrehnRT.Cancersbegetmutationsversusmutationsbegetcancers.CancerRes.1994Oct15;54(20):5296-300.PMID:7923156[PubMed-indexedforMEDLINE]2:PrehnRT.Onthenatureofcancerandwhyanticancervaccinesdon'twork.CancerCellInt.2005Aug1;5(1):25.PMID:16060965[PubMed]3:PrehnRT.Theroleofmutationinthenewcancerparadigm.CancerCellInt.2005Apr26;5(1):9.PMID:15854226[PubMed-assuppliedbypublisher]并不是只有Duesberg一個人反對基因突變學說，還有不同的派別。來自HarrisH.的看法：1:HarrisH.Alongviewoffashionsincancerresearch.Bioessays.2005Aug;27:833-8.PMID:16015588[PubMed-indexedforMEDLINE]2:HarrisH.Tumoursuppression:puttingonthebrakes.Nature.2004Jan15;427(6971):201.PMID:14724616[PubMed-indexedforMEDLINE]3:HarrisH.Theroleofdifferentiationinthesuppressionofmalignancy.JCellSci.1990Sep;97(Pt1):5-10.Review.PMID:2258391[PubMed-indexedforMEDLINE]關(guān)于細胞永生化問題，20世紀60年代以前，人們一向認為細胞在體外可以無限傳代培養(yǎng)，而Hayflick打破了這個神話。1:HAYFLICKL.THELIMITEDINVITROLIFETIMEOFHUMANDIPLOIDCELLSTRAINS.ExpCellRes.1965Mar;37:614-36..PMID:14315085[PubMed-OLDMEDLINEforPre1966]2:HayflickL.Mortalityandimmortalityatthecellularlevel.Areview.Biochemistry(Mosc).1997Nov;62(11):1180-90.Review.PMID:9467840[PubMed-indexedforMEDLINE]基因突變學說中著名的二次打擊學說，是KnudsonAG于1971年在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤的流行病學和家系遺傳規(guī)律過程中提出的。1:KnudsonAGJr.Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma.ProcNatlAcadSciUSA.1971Apr;68(4):820-3.PMID:5279523[PubMed-indexedforMEDLINE]2:KnudsonAG.Twogenetichits(moreorless)tocancer.NatRevCancer.2001Nov;1(2):157-62.Review.PMID:11905807[PubMed-indexedforMEDLINE]腫瘤免疫的概念起源于本世紀初。1909年Ehrlich首先提出，免疫系統(tǒng)不僅負責防御微生物侵犯，而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成分。此后人們認識到癌細胞是改變了的宿主成分。本世紀中期，F(xiàn)oley證實，純系小鼠誘發(fā)的腫瘤能在同系小鼠之間移植，如在腫瘤的生長過程中將移植瘤完全切除，小鼠會對再次接種的腫瘤產(chǎn)生抵抗能力，再次接種的腫瘤或者不再生長，或者長到一定的大小便自行消退。這種抗性有專一性，因為它對再次接種來源于同系動物的另一腫瘤沒有抵抗能力。實驗說明，腫瘤確能被宿主視為"非己"而產(chǎn)生特異的免疫排斥反應(yīng)。這使人們相信機體存在著抗腫瘤免疫機制。六十年代經(jīng)Thomas、Burnet和Good等人將該觀點系統(tǒng)化，提出了免疫監(jiān)視學說。免疫監(jiān)視學說的中心思想是：免疫系統(tǒng)具有一個十分完備的監(jiān)視功能，能精確地區(qū)分“自己”、“非己”的成分；它不僅能清除外界侵入的各種微生物，排斥同種異體移植物，而且還能消滅機體內(nèi)突變的細胞，防止腫瘤的生長，保護機體的健康。每當免疫監(jiān)視功能由于這種或那種原因被削弱時，便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件；如果機體不具備免疫監(jiān)視功能，人類的腫瘤發(fā)病率會大大提高。臨床也得到了一些支持的證據(jù)。但是目前仍然存在爭論。1:BurnetFM.Theconceptofimmunologicalsurveillance.ProgExpTumorRes.1970;13:1-27.Review..PMID:4921480[PubMed-indexedforMEDLINE]2:BurnetFM.Immunologicalsurveillanceinneoplasia.TransplantRev.1971;7:3-25.PMID:5146537[PubMed-indexedforMEDLINE]目前關(guān)于免疫監(jiān)視學說的進展和改進1:KleinG,KleinE.Surveillanceagainsttumors--isitmainlyimmunological?ImmunolLett.2005Aug15;100(1):29-33.Review.PMID:16129497[PubMed-indexedforMEDLINE]2:ZitvogelL,TesniereA,KroemerG.Cancerdespiteimmunosurveillance:immunoselectionandimmunosubversion.NatRevImmunol.2006Oct;6(10):715-27.Epub2006Sep15.Review.PMID:16977338[PubMed-indexedforMEDLINE]3:SmythMJ,DunnGP,SchreiberRD.Cancerimmunosurveillanceandimmunoediting:therolesofimmunityinsuppressingtumordevelopmentandshapingtumorimmunogenicity.AdvImmunol.2006;90:1-50.PMID:16730260[PubMed-inprocess]4:IchimCV.Revisitingimmunosurveillanceandimmunostimulation:Implicationsforcancerimmunotherapy.JTranslMed.2005Feb8;3(1):8.PMID:15698481[PubMed-assuppliedbypublisher]5:DunnGP,OldLJ,SchreiberRD.Theimmunobiologyofcancerimmunosurveillanceandimmunoediting.Immunity.2004Aug;21(2):137-48.Review.PMID:15308095[PubMed-indexedforMEDLINE]6:QinZ,BlankensteinT.Acancerimmunosurveillancecontroversy.NatImmunol.2004Jan;5(1):3-4;authorreply4-5.Noabstractavailable.PMID:14699396[PubMed-indexedforMEDLINE]7:BoonT,vanBarenN.Immunosurveillanceagainstcancerandimmunotherapy--synergyorantagonism?NEnglJMed.2003Jan16;348(3):252-4.PMID:12529468[PubMed-indexedforMEDLINE]8:OchsenbeinAF.Principlesoftumorimmunosurveillanceandimplicationsforimmunotherapy.CancerGeneTher.2002Dec;9(12):1043-55.Review.PMID:12522443[PubMed-indexedforMEDLINE]9:DunnGP,BruceAT,IkedaH,OldLJ,SchreiberRD.Cancerimmunoediting:fromimmunosurveillancetotumorescape.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.Review.PMID:12407406[PubMed-indexedforMEDLINE]10:LanierLL.Arenaissanceforthetumorimmunosurveillancehypothesis.NatMed.2001Nov;7(11):1178-80.PMID:11689875[PubMed-indexedforMEDLINE]著名的腫瘤免疫學奠基人之一RichmondT.Prehn首先發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性抗原，在1970年左右提出腫瘤免疫刺激學說，與諾貝爾獎獲得者Bernet的免疫監(jiān)視學說相反。1:PrehnRT,LappeMA.Animmunostimulationtheoryoftumordevelopment.TransplantRev.1971;7:26-54.Review.PMID:4947774[PubMed-indexedforMEDLINE]2:PrehnRT.Immunosurveillance,regenerationandoncogenesis.ProgExpTumorRes.1971;14:1-24.Review..PMID:4944395[PubMed-indexedforMEDLINE]3:PrehnRT,PrehnLM.Theautoimmunenatureofcancer.CancerRes.1987Feb15;47(4):927-32.Review.PMID:3542202[PubMed-indexedforMEDLINE]4:PrehnRT,PrehnLM.Immunostimulationofcancerversusimmunosurveillance.Medicina(BAires).1996;56Suppl1:65-73.Review.PMID:9224976[PubMed-indexedforMEDLIN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