炎癥與痛覺(jué)敏化課件

炎癥與痛覺(jué)敏化炎癥與痛覺(jué)敏化1手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致痛覺(jué)敏化GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13

手術(shù)創(chuàng)傷刺激強(qiáng)度異常痛覺(jué)allodynia刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×疼痛反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×正常疼痛反應(yīng)×痛覺(jué)敏化painsensitization0.99.21068420痛覺(jué)超敏hyperalgesia疼痛強(qiáng)度痛覺(jué)超敏：對(duì)傷害性刺激的敏感性增強(qiáng)異常痛覺(jué)：非疼痛性刺激誘發(fā)的疼痛感受手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致痛覺(jué)敏化GottschalkA,etal.A2術(shù)后炎癥反應(yīng)是痛覺(jué)敏化的主要原因手術(shù)創(chuàng)傷后局部組織損傷產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(PGs和細(xì)胞因子)

1PGs和細(xì)胞因子導(dǎo)致中樞和外周疼痛敏化1促進(jìn)釋放釋放激活釋放1.杜權(quán),等.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎癥是術(shù)后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成產(chǎn)物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α術(shù)后炎癥反應(yīng)是痛覺(jué)敏化的主要原因手術(shù)創(chuàng)傷后局部組織損傷產(chǎn)生炎3創(chuàng)傷導(dǎo)致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例未經(jīng)治療無(wú)并發(fā)癥的機(jī)械性創(chuàng)傷患者，創(chuàng)傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)為16.81±1.74；正常組納入30例正常者。采用ILISA法測(cè)定血清TNF-α、IL-6含量。P＜0.001P＜0.001張喜平,李宗芳,程琪輝等.陜西醫(yī)學(xué)雜志.2002;31(1):19-21.創(chuàng)傷導(dǎo)致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例4如何抑制痛覺(jué)敏化？如何抑制痛覺(jué)敏化？5目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對(duì)乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物1鎮(zhèn)痛+抗炎+抑制痛敏孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》，2004:28-29徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:95徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:132-133阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物尤其是強(qiáng)阿片類藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。

阿片類藥物是目前發(fā)現(xiàn)止痛最強(qiáng)的一類藥物，且認(rèn)為其無(wú)封頂作用，但應(yīng)遵循能達(dá)到

最大止痛和不產(chǎn)生不易耐受的副作用為原則2NSAIDs具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數(shù)兼具抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集作用，主要用于

炎癥、發(fā)熱和疼痛的對(duì)癥治療，在我國(guó)，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物3目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對(duì)乙酰氨基酚)臨床常6阿片類藥物無(wú)抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)結(jié)合特定的膜受體即阿片受體(opioidreceptor,OR)發(fā)揮作用。由阿片類藥物作用機(jī)制可知其不具有抗炎作用阿片類藥物無(wú)抗炎作用Shorten,etal.Posto7阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)超敏(OIH)Larr8阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)敏化的機(jī)制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點(diǎn)這種現(xiàn)象被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性發(fā)生了改變，導(dǎo)致了早期痛覺(jué)通路的敏化。阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)敏化的機(jī)制LarryF.Chu,et9阿片類藥物使患者對(duì)疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496長(zhǎng)期暴露于阿片類藥物時(shí)患者的疼痛更加劇烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者對(duì)疼痛的耐受性降低。阿片類藥物使患者對(duì)疼痛更加敏感LarryF.Chu,et10NSAIDs能抑制痛覺(jué)敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細(xì)胞膜AA釋放COX-1組織結(jié)構(gòu)酶COX-2誘導(dǎo)酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(內(nèi)皮、胃粘膜)(腎)前列腺素細(xì)胞生理功能促進(jìn)炎癥受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反應(yīng)NSAIDs的作用機(jī)制是通過(guò)抑制了炎癥介質(zhì)前列腺生物合成中的環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)化為前列腺素(PG)合成產(chǎn)物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛覺(jué)敏化，NSAIDs即通過(guò)上述途徑抑制痛覺(jué)敏化，而實(shí)現(xiàn)其抗炎、止痛作用。徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:133.NSAIDs能抑制痛覺(jué)敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細(xì)胞膜AA釋放11炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選擇性COX-1抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組選擇性COX-2抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組患者體溫升高時(shí)，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人體引起反應(yīng)是由于COX-2，而非COX-1

。炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選12選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效13正常+角叉菜膠SC-560塞來(lái)昔布01.21.503691215痛覺(jué)過(guò)敏*水腫*△縮足反應(yīng)潛伏時(shí)間**(sec)△足趾體積(mL)*大鼠

Footpad模型

+

角叉菜膠**監(jiān)測(cè)疼痛反應(yīng)安慰劑SmithCJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1998Oct27;95(22):13313-8.選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效13正常+角叉菜膠S13塞來(lái)昔布直擊疼痛炎癥14安慰劑萘普生塞來(lái)昔布00.811.20123時(shí)間(h)足趾腫脹測(cè)量(ml)角叉菜膠安慰劑塞來(lái)昔布012345正常炎癥時(shí)PGE2(ng/paw)萘普生Seibertetal,PNAS91:12013,1994Zhangetal,JPET283:1069,1997塞來(lái)昔布抗炎療效與萘普生相當(dāng)塞來(lái)昔布只降低炎癥相關(guān)PGE2萘普生同時(shí)降低生理和炎癥相關(guān)PGE2塞來(lái)昔布直擊疼痛炎癥14安慰劑萘普生塞來(lái)昔布00.20.414多項(xiàng)研究證實(shí)選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質(zhì)術(shù)型納入人群分組情況研究結(jié)果隨機(jī)對(duì)照骨科四肢手術(shù)60例擇期行肱骨、橈尺骨、股骨、脛腓骨的患者靜注嗎啡0.15mg/kg組帕瑞昔布20mg聯(lián)合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯(lián)合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯(lián)合嗎啡0.075mg/kg組相比其他兩組顯著降低血漿炎癥因子TNF-α和PGE2水平隨機(jī)對(duì)照關(guān)節(jié)置換術(shù)60例全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者A組手術(shù)結(jié)束前30min靜注生理鹽水5mLB組麻醉誘導(dǎo)前30min靜注帕瑞昔布鈉40mg組分別于麻醉誘導(dǎo)前30min和手術(shù)結(jié)束前均靜注帕瑞昔布鈉40mgB組合C組顯著術(shù)后血漿炎癥因子TNF-α和IL-6水平隨機(jī)對(duì)照骨創(chuàng)傷科手術(shù)60例骨科下肢手術(shù)患者術(shù)前1h塞來(lái)昔布組術(shù)后即刻塞來(lái)昔布組術(shù)后1h塞來(lái)昔布組安慰劑組三個(gè)塞來(lái)昔布組均顯著降低術(shù)后血清炎癥因子IL-1β水平選擇性COX-2抑制劑相關(guān)臨床研究1.劉曉芬,胡憲,文李云等.中華麻醉學(xué)雜志.2010;30:545-547.2.蔣宗明,陳忠華,陳念平等.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2010;31(4):425-8.3.辜曉嵐，徐建國(guó).臨床麻醉學(xué)雜志.2006;22(1):19-21.多項(xiàng)研究證實(shí)選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質(zhì)術(shù)型15選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢(shì)外周神經(jīng)元背角背根神經(jīng)節(jié)疼痛調(diào)解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過(guò)量表達(dá)降低術(shù)后痛覺(jué)超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達(dá)，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢(shì)外周神經(jīng)元背16選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺(jué)超敏，提高痛閾GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲線刺激強(qiáng)度刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×疼痛反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×正常疼痛反應(yīng)×COX-2抑制劑1086420抑制痛覺(jué)超敏疼痛強(qiáng)度異常痛覺(jué)allodynia痛覺(jué)敏化painsensitization痛覺(jué)超敏hyperalgesia選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺(jué)超敏，提高痛閾Gottsch17選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進(jìn)釋放釋放釋放1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學(xué).2010;32(6):791-793.2.帕瑞昔布說(shuō)明書2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984.4.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.PGE2促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)COX-2激活PGs組織損傷花生四烯酸催化選擇性COX-2抑制劑有效降低炎癥因子水平，抑制COX-2活性1,2選擇性COX-2抑制劑抑制具有中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛作用3,4選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進(jìn)釋放釋放釋放1.徐楓,18塞來(lái)昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)1.辜曉嵐，徐建國(guó).臨床麻醉學(xué)雜志.2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志.2008;10(1):22-25.血清中PGE2濃度(pg/ml)塞來(lái)昔布組安慰劑組p=NSp<0.01塞來(lái)昔布顯著減少術(shù)后早期患者血清中炎癥介質(zhì)PGE2濃度1塞來(lái)昔布顯著減少術(shù)后早期患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-1β的濃度2IL-1β濃度(pg/mL)術(shù)前術(shù)后即刻術(shù)后24h術(shù)后48h安慰劑組術(shù)后即刻口服塞來(lái)昔布組術(shù)后1h口服塞來(lái)昔布組術(shù)前1h口服塞來(lái)昔布組*#*#*p＜0.05(組間比較)#p＜0.05(組內(nèi)比較)塞來(lái)昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)1.辜曉嵐，徐建國(guó).臨床麻19帕瑞昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)*****p＜0.05vs.安慰劑組血清IL-6濃度(pg/mL)帕瑞昔布鈉顯著減少術(shù)后早期患者血清促炎細(xì)胞因子IL-6濃度1安慰劑組(n=30)帕瑞昔布組(n=30)1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學(xué).2010;32(6):791-793.2.徐麗麗,沈建軍,周海燕.中華醫(yī)學(xué)雜志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布鈉顯著減少術(shù)后早期患者血漿促炎細(xì)胞因子IL-8濃度2帕瑞昔布組(n=50)安慰劑組(n=50)血漿IL-8濃度(pg/mL)術(shù)前10min*#*#*#**p＜0.01(組內(nèi)比較)#p＜0.01vs.安慰劑組手術(shù)開始后10min手術(shù)開始后60min術(shù)畢即刻術(shù)后6h術(shù)后12h術(shù)后24h帕瑞昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)*****p＜0.05vs20帕瑞昔布可在中樞

神經(jīng)系統(tǒng)迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布該研究發(fā)表于ClinicalPharmacologyandTherapeutics研究目的測(cè)定靜脈注射帕瑞昔布后隨時(shí)間變化伐地昔布在腦脊液和血漿中的濃度變化VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5帕瑞昔布可在中樞

神經(jīng)系統(tǒng)迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布該研究發(fā)表于Cl21研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：37例接受擇期外科手術(shù)的患者，ASAⅠ-Ⅲ運(yùn)用高效液相層析法或串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)用藥后不同時(shí)間點(diǎn)在腦脊液和血漿中的伐地昔布濃度給藥方案：入選患者在椎管內(nèi)麻醉前15、30、60、90或120分鐘中的某一時(shí)間點(diǎn)隨機(jī)靜脈注射單劑量帕瑞昔布40mg標(biāo)本采集：在椎管內(nèi)麻醉腰穿操作后，注入局麻藥之前，收集5mL腦脊液；同時(shí)采集10mL靜脈血。VMehta1,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：VMehta1,etal.Clinic22帕瑞昔布可迅速透過(guò)血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)給藥后時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨?0mg靜脈注射可迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布

，15分鐘即可透過(guò)血腦屏障VMehta,et

al.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435帕瑞昔布可迅速透過(guò)血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)23環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對(duì)乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺(jué)超敏該研究發(fā)表于Pain研究目的：評(píng)估環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)中樞痛覺(jué)超敏的抑制作用WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對(duì)乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺(jué)超敏24研究概況研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究納入14位年齡范圍在23-38歲的健康志愿者，經(jīng)皮電刺激形成疼痛模型隨機(jī)靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對(duì)乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153研究概況研究設(shè)計(jì)：WolfgangKoppert,eta25帕瑞昔布有效抑制痛覺(jué)超敏痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積(cm2)時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨尖c40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺(jué)超敏(hyperalgesia)WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153帕瑞昔布有效抑制痛覺(jué)超敏痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積(cm2)時(shí)間(分26帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺(jué)區(qū)域WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153異常痛覺(jué)區(qū)域（cm2）時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨尖c40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，縮小異常痛覺(jué)(allodynia)區(qū)域帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺(jué)區(qū)域WolfgangKoppert27COX抑制劑對(duì)人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實(shí)驗(yàn)性疼痛和痛覺(jué)超敏的作用2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：

5.371)帕瑞昔布對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用優(yōu)于酮咯酸LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]COX抑制劑對(duì)人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實(shí)驗(yàn)性疼痛和28研究背景阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺(jué)超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物的激活是發(fā)生痛覺(jué)超敏最重要的機(jī)制之一COX抑制劑能夠?qū)筃MDA受體復(fù)合物的激活，從而減少痛覺(jué)超敏LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]本研究通過(guò)電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型證明瑞芬太尼導(dǎo)致的輸注后痛覺(jué)超敏，并評(píng)估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用研究背景阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺(jué)超29研究方法隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究研究對(duì)象納入16名健康男性研究分組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]每位受試者均經(jīng)歷以下四種療法，各療法之間間隔至少一周：對(duì)照組(C組)：?jiǎn)未戊o脈注射0.9%NaCl，輸注0.9%NaCl瑞芬太尼組(R組)：?jiǎn)未戊o脈注射0.9%NaCl，輸注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)：?jiǎn)未戊o脈注射40mg帕瑞昔布，輸注瑞芬太尼酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)：?jiǎn)未戊o脈注射30mg酮咯酸

，輸注瑞芬太尼研究方法隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究研究對(duì)象納入16名健30試驗(yàn)流程四種療法均按以下流程進(jìn)行：LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]CPT#靜脈注射下列藥物之一:0.9%NaCl40mg帕瑞昔布30mg酮咯酸電刺激開始輸注30分鐘下列藥物之一:0.9%NaCl瑞芬太尼CPTCPT30分鐘60分鐘30分鐘15分鐘電刺激結(jié)束30分鐘#CPT:cold-pressortest,冷加壓試驗(yàn),每次試驗(yàn)時(shí)，將手(至腕部)放入0.5-1.5℃的水中，持續(xù)時(shí)間不超過(guò)120秒≤2分鐘試驗(yàn)流程四種療法均按以下流程進(jìn)行：LenzH,etal31研究終點(diǎn)疼痛評(píng)分采用NRS*評(píng)估疼痛程度實(shí)施電刺激疼痛期間，患者每5分鐘評(píng)估一次NRS冷加壓試驗(yàn)期間，患者每10秒鐘評(píng)估一次NRSLenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]針刺痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積采用26-gvonFrey測(cè)痛絲評(píng)估針刺痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積實(shí)施電刺激疼痛期間，每15分鐘測(cè)定一次*NRS:numericratingscale,數(shù)字評(píng)定量表,范圍從0到10,0為無(wú)痛，10為最嚴(yán)重疼痛研究終點(diǎn)疼痛評(píng)分LenzH,etal.Pain.232停止電刺激無(wú)輸注輸注后輸注NRS

瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺(jué)超敏時(shí)間(分鐘)痛覺(jué)超敏(%)對(duì)照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組時(shí)間(秒)*P=0.005,瑞芬太尼組vs.對(duì)照組#P＜0.001,瑞芬太尼組vs.對(duì)照組電刺激疼痛模型冷凍疼痛模型停止無(wú)輸注輸注后輸注NRS

瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺(jué)超敏時(shí)間33

帕瑞昔布對(duì)痛覺(jué)

超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸

時(shí)間(分鐘)痛覺(jué)超敏(%)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止電刺激無(wú)輸注輸注后輸注#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼組vs.酮咯酸+瑞芬太尼組電刺激疼痛模型對(duì)照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)

帕瑞昔布對(duì)痛覺(jué)

超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸時(shí)間(分鐘)34結(jié)論電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型均證實(shí)了瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺(jué)超敏在抑制痛覺(jué)超敏方面，帕瑞昔布(COX-2抑制劑)優(yōu)于酮咯酸(COX-1抑制劑)LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]結(jié)論電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型均證實(shí)了瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)35小結(jié)手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致痛覺(jué)敏化炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致痛覺(jué)敏化的主要原因炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切選擇性COX-2抑制劑有中樞和外周雙重作用帕瑞昔布、塞來(lái)昔布能夠減少炎癥因子帕瑞昔布可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布帕瑞昔布有效抑制痛覺(jué)超敏和異常痛覺(jué)小結(jié)手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致痛覺(jué)敏化36ThanksThanks37炎癥與痛覺(jué)敏化炎癥與痛覺(jué)敏化38手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致痛覺(jué)敏化GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13

手術(shù)創(chuàng)傷刺激強(qiáng)度異常痛覺(jué)allodynia刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×疼痛反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×正常疼痛反應(yīng)×痛覺(jué)敏化painsensitization0.99.21068420痛覺(jué)超敏hyperalgesia疼痛強(qiáng)度痛覺(jué)超敏：對(duì)傷害性刺激的敏感性增強(qiáng)異常痛覺(jué)：非疼痛性刺激誘發(fā)的疼痛感受手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致痛覺(jué)敏化GottschalkA,etal.A39術(shù)后炎癥反應(yīng)是痛覺(jué)敏化的主要原因手術(shù)創(chuàng)傷后局部組織損傷產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(PGs和細(xì)胞因子)

1PGs和細(xì)胞因子導(dǎo)致中樞和外周疼痛敏化1促進(jìn)釋放釋放激活釋放1.杜權(quán),等.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎癥是術(shù)后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成產(chǎn)物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α術(shù)后炎癥反應(yīng)是痛覺(jué)敏化的主要原因手術(shù)創(chuàng)傷后局部組織損傷產(chǎn)生炎40創(chuàng)傷導(dǎo)致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例未經(jīng)治療無(wú)并發(fā)癥的機(jī)械性創(chuàng)傷患者，創(chuàng)傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)為16.81±1.74；正常組納入30例正常者。采用ILISA法測(cè)定血清TNF-α、IL-6含量。P＜0.001P＜0.001張喜平,李宗芳,程琪輝等.陜西醫(yī)學(xué)雜志.2002;31(1):19-21.創(chuàng)傷導(dǎo)致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例41如何抑制痛覺(jué)敏化？如何抑制痛覺(jué)敏化？42目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對(duì)乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物1鎮(zhèn)痛+抗炎+抑制痛敏孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》，2004:28-29徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:95徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:132-133阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物尤其是強(qiáng)阿片類藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。

阿片類藥物是目前發(fā)現(xiàn)止痛最強(qiáng)的一類藥物，且認(rèn)為其無(wú)封頂作用，但應(yīng)遵循能達(dá)到

最大止痛和不產(chǎn)生不易耐受的副作用為原則2NSAIDs具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數(shù)兼具抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集作用，主要用于

炎癥、發(fā)熱和疼痛的對(duì)癥治療，在我國(guó)，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物3目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對(duì)乙酰氨基酚)臨床常43阿片類藥物無(wú)抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)結(jié)合特定的膜受體即阿片受體(opioidreceptor,OR)發(fā)揮作用。由阿片類藥物作用機(jī)制可知其不具有抗炎作用阿片類藥物無(wú)抗炎作用Shorten,etal.Posto44阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)超敏(OIH)Larr45阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)敏化的機(jī)制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點(diǎn)這種現(xiàn)象被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性發(fā)生了改變，導(dǎo)致了早期痛覺(jué)通路的敏化。阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)敏化的機(jī)制LarryF.Chu,et46阿片類藥物使患者對(duì)疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496長(zhǎng)期暴露于阿片類藥物時(shí)患者的疼痛更加劇烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者對(duì)疼痛的耐受性降低。阿片類藥物使患者對(duì)疼痛更加敏感LarryF.Chu,et47NSAIDs能抑制痛覺(jué)敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細(xì)胞膜AA釋放COX-1組織結(jié)構(gòu)酶COX-2誘導(dǎo)酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(內(nèi)皮、胃粘膜)(腎)前列腺素細(xì)胞生理功能促進(jìn)炎癥受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反應(yīng)NSAIDs的作用機(jī)制是通過(guò)抑制了炎癥介質(zhì)前列腺生物合成中的環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)化為前列腺素(PG)合成產(chǎn)物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛覺(jué)敏化，NSAIDs即通過(guò)上述途徑抑制痛覺(jué)敏化，而實(shí)現(xiàn)其抗炎、止痛作用。徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:133.NSAIDs能抑制痛覺(jué)敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細(xì)胞膜AA釋放48炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選擇性COX-1抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組選擇性COX-2抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組患者體溫升高時(shí)，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人體引起反應(yīng)是由于COX-2，而非COX-1

。炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選49選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效50正常+角叉菜膠SC-560塞來(lái)昔布01.21.503691215痛覺(jué)過(guò)敏*水腫*△縮足反應(yīng)潛伏時(shí)間**(sec)△足趾體積(mL)*大鼠

Footpad模型

+

角叉菜膠**監(jiān)測(cè)疼痛反應(yīng)安慰劑SmithCJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1998Oct27;95(22):13313-8.選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效13正常+角叉菜膠S50塞來(lái)昔布直擊疼痛炎癥51安慰劑萘普生塞來(lái)昔布00.811.20123時(shí)間(h)足趾腫脹測(cè)量(ml)角叉菜膠安慰劑塞來(lái)昔布012345正常炎癥時(shí)PGE2(ng/paw)萘普生Seibertetal,PNAS91:12013,1994Zhangetal,JPET283:1069,1997塞來(lái)昔布抗炎療效與萘普生相當(dāng)塞來(lái)昔布只降低炎癥相關(guān)PGE2萘普生同時(shí)降低生理和炎癥相關(guān)PGE2塞來(lái)昔布直擊疼痛炎癥14安慰劑萘普生塞來(lái)昔布00.20.451多項(xiàng)研究證實(shí)選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質(zhì)術(shù)型納入人群分組情況研究結(jié)果隨機(jī)對(duì)照骨科四肢手術(shù)60例擇期行肱骨、橈尺骨、股骨、脛腓骨的患者靜注嗎啡0.15mg/kg組帕瑞昔布20mg聯(lián)合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯(lián)合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯(lián)合嗎啡0.075mg/kg組相比其他兩組顯著降低血漿炎癥因子TNF-α和PGE2水平隨機(jī)對(duì)照關(guān)節(jié)置換術(shù)60例全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者A組手術(shù)結(jié)束前30min靜注生理鹽水5mLB組麻醉誘導(dǎo)前30min靜注帕瑞昔布鈉40mg組分別于麻醉誘導(dǎo)前30min和手術(shù)結(jié)束前均靜注帕瑞昔布鈉40mgB組合C組顯著術(shù)后血漿炎癥因子TNF-α和IL-6水平隨機(jī)對(duì)照骨創(chuàng)傷科手術(shù)60例骨科下肢手術(shù)患者術(shù)前1h塞來(lái)昔布組術(shù)后即刻塞來(lái)昔布組術(shù)后1h塞來(lái)昔布組安慰劑組三個(gè)塞來(lái)昔布組均顯著降低術(shù)后血清炎癥因子IL-1β水平選擇性COX-2抑制劑相關(guān)臨床研究1.劉曉芬,胡憲,文李云等.中華麻醉學(xué)雜志.2010;30:545-547.2.蔣宗明,陳忠華,陳念平等.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2010;31(4):425-8.3.辜曉嵐，徐建國(guó).臨床麻醉學(xué)雜志.2006;22(1):19-21.多項(xiàng)研究證實(shí)選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質(zhì)術(shù)型52選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢(shì)外周神經(jīng)元背角背根神經(jīng)節(jié)疼痛調(diào)解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過(guò)量表達(dá)降低術(shù)后痛覺(jué)超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達(dá)，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢(shì)外周神經(jīng)元背53選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺(jué)超敏，提高痛閾GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲線刺激強(qiáng)度刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×疼痛反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×正常疼痛反應(yīng)×COX-2抑制劑1086420抑制痛覺(jué)超敏疼痛強(qiáng)度異常痛覺(jué)allodynia痛覺(jué)敏化painsensitization痛覺(jué)超敏hyperalgesia選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺(jué)超敏，提高痛閾Gottsch54選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進(jìn)釋放釋放釋放1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學(xué).2010;32(6):791-793.2.帕瑞昔布說(shuō)明書2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984.4.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.PGE2促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)COX-2激活PGs組織損傷花生四烯酸催化選擇性COX-2抑制劑有效降低炎癥因子水平，抑制COX-2活性1,2選擇性COX-2抑制劑抑制具有中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛作用3,4選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進(jìn)釋放釋放釋放1.徐楓,55塞來(lái)昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)1.辜曉嵐，徐建國(guó).臨床麻醉學(xué)雜志.2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志.2008;10(1):22-25.血清中PGE2濃度(pg/ml)塞來(lái)昔布組安慰劑組p=NSp<0.01塞來(lái)昔布顯著減少術(shù)后早期患者血清中炎癥介質(zhì)PGE2濃度1塞來(lái)昔布顯著減少術(shù)后早期患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-1β的濃度2IL-1β濃度(pg/mL)術(shù)前術(shù)后即刻術(shù)后24h術(shù)后48h安慰劑組術(shù)后即刻口服塞來(lái)昔布組術(shù)后1h口服塞來(lái)昔布組術(shù)前1h口服塞來(lái)昔布組*#*#*p＜0.05(組間比較)#p＜0.05(組內(nèi)比較)塞來(lái)昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)1.辜曉嵐，徐建國(guó).臨床麻56帕瑞昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)*****p＜0.05vs.安慰劑組血清IL-6濃度(pg/mL)帕瑞昔布鈉顯著減少術(shù)后早期患者血清促炎細(xì)胞因子IL-6濃度1安慰劑組(n=30)帕瑞昔布組(n=30)1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學(xué).2010;32(6):791-793.2.徐麗麗,沈建軍,周海燕.中華醫(yī)學(xué)雜志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布鈉顯著減少術(shù)后早期患者血漿促炎細(xì)胞因子IL-8濃度2帕瑞昔布組(n=50)安慰劑組(n=50)血漿IL-8濃度(pg/mL)術(shù)前10min*#*#*#**p＜0.01(組內(nèi)比較)#p＜0.01vs.安慰劑組手術(shù)開始后10min手術(shù)開始后60min術(shù)畢即刻術(shù)后6h術(shù)后12h術(shù)后24h帕瑞昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)*****p＜0.05vs57帕瑞昔布可在中樞

神經(jīng)系統(tǒng)迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布該研究發(fā)表于ClinicalPharmacologyandTherapeutics研究目的測(cè)定靜脈注射帕瑞昔布后隨時(shí)間變化伐地昔布在腦脊液和血漿中的濃度變化VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5帕瑞昔布可在中樞

神經(jīng)系統(tǒng)迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布該研究發(fā)表于Cl58研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：37例接受擇期外科手術(shù)的患者，ASAⅠ-Ⅲ運(yùn)用高效液相層析法或串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)用藥后不同時(shí)間點(diǎn)在腦脊液和血漿中的伐地昔布濃度給藥方案：入選患者在椎管內(nèi)麻醉前15、30、60、90或120分鐘中的某一時(shí)間點(diǎn)隨機(jī)靜脈注射單劑量帕瑞昔布40mg標(biāo)本采集：在椎管內(nèi)麻醉腰穿操作后，注入局麻藥之前，收集5mL腦脊液；同時(shí)采集10mL靜脈血。VMehta1,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：VMehta1,etal.Clinic59帕瑞昔布可迅速透過(guò)血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)給藥后時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨?0mg靜脈注射可迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布

，15分鐘即可透過(guò)血腦屏障VMehta,et

al.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435帕瑞昔布可迅速透過(guò)血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)60環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對(duì)乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺(jué)超敏該研究發(fā)表于Pain研究目的：評(píng)估環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)中樞痛覺(jué)超敏的抑制作用WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對(duì)乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺(jué)超敏61研究概況研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究納入14位年齡范圍在23-38歲的健康志愿者，經(jīng)皮電刺激形成疼痛模型隨機(jī)靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對(duì)乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153研究概況研究設(shè)計(jì)：WolfgangKoppert,eta62帕瑞昔布有效抑制痛覺(jué)超敏痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積(cm2)時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨尖c40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺(jué)超敏(hyperalgesia)WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153帕瑞昔布有效抑制痛覺(jué)超敏痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積(cm2)時(shí)間(分63帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺(jué)區(qū)域WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153異常痛覺(jué)區(qū)域（cm2）時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨尖c40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，縮小異常痛覺(jué)(allodynia)區(qū)域帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺(jué)區(qū)域WolfgangKoppert64COX抑制劑對(duì)人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實(shí)驗(yàn)性疼痛和痛覺(jué)超敏的作用2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：

5.371)帕瑞昔布對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用優(yōu)于酮咯酸LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]COX抑制劑對(duì)人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實(shí)驗(yàn)性疼痛和65研究背景阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺(jué)超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物的激活是發(fā)生痛覺(jué)超敏最重要的機(jī)制之一COX抑制劑能夠?qū)筃MDA受體復(fù)合物的激活，從而減少痛覺(jué)超敏LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]本研究通過(guò)電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型證明瑞芬太尼導(dǎo)致的輸注后痛覺(jué)超敏，并評(píng)估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用研究背景阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺(jué)超66研究方法隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究研究對(duì)象納入16名健康男性研究分組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]每位受試者均經(jīng)歷以下四種療法，各療法之間間隔至少一周：對(duì)照組(C組)：?jiǎn)未戊o脈注射0.9%NaCl，輸注0.9%NaCl瑞芬太尼組(R組)：?jiǎn)未戊o脈注射0.9%NaCl，輸注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼組(