炎癥與痛覺敏化課件

炎癥與痛覺敏化炎癥與痛覺敏化1手術創(chuàng)傷導致痛覺敏化GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13

手術創(chuàng)傷刺激強度異常痛覺allodynia刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×痛覺敏化painsensitization0.99.21068420痛覺超敏hyperalgesia疼痛強度痛覺超敏：對傷害性刺激的敏感性增強異常痛覺：非疼痛性刺激誘發(fā)的疼痛感受手術創(chuàng)傷導致痛覺敏化GottschalkA,etal.A2術后炎癥反應是痛覺敏化的主要原因手術創(chuàng)傷后局部組織損傷產生炎癥介質(PGs和細胞因子)

1PGs和細胞因子導致中樞和外周疼痛敏化1促進釋放釋放激活釋放1.杜權,等.國際麻醉學與復蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎細胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎癥是術后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成產物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α術后炎癥反應是痛覺敏化的主要原因手術創(chuàng)傷后局部組織損傷產生炎3創(chuàng)傷導致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例未經治療無并發(fā)癥的機械性創(chuàng)傷患者，創(chuàng)傷嚴重度評分(ISS)為16.81±1.74；正常組納入30例正常者。采用ILISA法測定血清TNF-α、IL-6含量。P＜0.001P＜0.001張喜平,李宗芳,程琪輝等.陜西醫(yī)學雜志.2002;31(1):19-21.創(chuàng)傷導致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例4如何抑制痛覺敏化？如何抑制痛覺敏化？5目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物1鎮(zhèn)痛+抗炎+抑制痛敏孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材》，2004:28-29徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:95徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:132-133阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物尤其是強阿片類藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。

阿片類藥物是目前發(fā)現止痛最強的一類藥物，且認為其無封頂作用，但應遵循能達到

最大止痛和不產生不易耐受的副作用為原則2NSAIDs具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數兼具抗炎、抗風濕、抗血小板聚集作用，主要用于

炎癥、發(fā)熱和疼痛的對癥治療，在我國，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物3目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對乙酰氨基酚)臨床常6阿片類藥物無抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過結合特定的膜受體即阿片受體(opioidreceptor,OR)發(fā)揮作用。由阿片類藥物作用機制可知其不具有抗炎作用阿片類藥物無抗炎作用Shorten,etal.Posto7阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)Larr8阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經可塑性位點這種現象被認為是中樞神經系統(tǒng)和外周神經系統(tǒng)的神經可塑性發(fā)生了改變，導致了早期痛覺通路的敏化。阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機制LarryF.Chu,et9阿片類藥物使患者對疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496長期暴露于阿片類藥物時患者的疼痛更加劇烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者對疼痛的耐受性降低。阿片類藥物使患者對疼痛更加敏感LarryF.Chu,et10NSAIDs能抑制痛覺敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細胞膜AA釋放COX-1組織結構酶COX-2誘導酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(內皮、胃粘膜)(腎)前列腺素細胞生理功能促進炎癥受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反應NSAIDs的作用機制是通過抑制了炎癥介質前列腺生物合成中的環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸(AA)轉化為前列腺素(PG)合成產物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛覺敏化，NSAIDs即通過上述途徑抑制痛覺敏化，而實現其抗炎、止痛作用。徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:133.NSAIDs能抑制痛覺敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細胞膜AA釋放11炎癥與COX中的COX-2關系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選擇性COX-1抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組選擇性COX-2抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組患者體溫升高時，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人體引起反應是由于COX-2，而非COX-1

。炎癥與COX中的COX-2關系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選12選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效13正常+角叉菜膠SC-560塞來昔布01.21.503691215痛覺過敏*水腫*△縮足反應潛伏時間**(sec)△足趾體積(mL)*大鼠

Footpad模型

+

角叉菜膠**監(jiān)測疼痛反應安慰劑SmithCJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1998Oct27;95(22):13313-8.選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效13正常+角叉菜膠S13塞來昔布直擊疼痛炎癥14安慰劑萘普生塞來昔布00.811.20123時間(h)足趾腫脹測量(ml)角叉菜膠安慰劑塞來昔布012345正常炎癥時PGE2(ng/paw)萘普生Seibertetal,PNAS91:12013,1994Zhangetal,JPET283:1069,1997塞來昔布抗炎療效與萘普生相當塞來昔布只降低炎癥相關PGE2萘普生同時降低生理和炎癥相關PGE2塞來昔布直擊疼痛炎癥14安慰劑萘普生塞來昔布00.20.414多項研究證實選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質術型納入人群分組情況研究結果隨機對照骨科四肢手術60例擇期行肱骨、橈尺骨、股骨、脛腓骨的患者靜注嗎啡0.15mg/kg組帕瑞昔布20mg聯合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯合嗎啡0.075mg/kg組相比其他兩組顯著降低血漿炎癥因子TNF-α和PGE2水平隨機對照關節(jié)置換術60例全膝/髖關節(jié)置換術患者A組手術結束前30min靜注生理鹽水5mLB組麻醉誘導前30min靜注帕瑞昔布鈉40mg組分別于麻醉誘導前30min和手術結束前均靜注帕瑞昔布鈉40mgB組合C組顯著術后血漿炎癥因子TNF-α和IL-6水平隨機對照骨創(chuàng)傷科手術60例骨科下肢手術患者術前1h塞來昔布組術后即刻塞來昔布組術后1h塞來昔布組安慰劑組三個塞來昔布組均顯著降低術后血清炎癥因子IL-1β水平選擇性COX-2抑制劑相關臨床研究1.劉曉芬,胡憲,文李云等.中華麻醉學雜志.2010;30:545-547.2.蔣宗明,陳忠華,陳念平等.河北醫(yī)科大學學報.2010;31(4):425-8.3.辜曉嵐，徐建國.臨床麻醉學雜志.2006;22(1):19-21.多項研究證實選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質術型15選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢外周神經元背角背根神經節(jié)疼痛調解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過量表達降低術后痛覺超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢外周神經元背16選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺超敏，提高痛閾GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲線刺激強度刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×COX-2抑制劑1086420抑制痛覺超敏疼痛強度異常痛覺allodynia痛覺敏化painsensitization痛覺超敏hyperalgesia選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺超敏，提高痛閾Gottsch17選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進釋放釋放釋放1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學.2010;32(6):791-793.2.帕瑞昔布說明書2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984.4.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.PGE2促炎細胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)COX-2激活PGs組織損傷花生四烯酸催化選擇性COX-2抑制劑有效降低炎癥因子水平，抑制COX-2活性1,2選擇性COX-2抑制劑抑制具有中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛作用3,4選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進釋放釋放釋放1.徐楓,18塞來昔布顯著抑制術后早期炎癥反應1.辜曉嵐，徐建國.臨床麻醉學雜志.2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中國現代醫(yī)藥雜志.2008;10(1):22-25.血清中PGE2濃度(pg/ml)塞來昔布組安慰劑組p=NSp<0.01塞來昔布顯著減少術后早期患者血清中炎癥介質PGE2濃度1塞來昔布顯著減少術后早期患者血清中促炎細胞因子IL-1β的濃度2IL-1β濃度(pg/mL)術前術后即刻術后24h術后48h安慰劑組術后即刻口服塞來昔布組術后1h口服塞來昔布組術前1h口服塞來昔布組*#*#*p＜0.05(組間比較)#p＜0.05(組內比較)塞來昔布顯著抑制術后早期炎癥反應1.辜曉嵐，徐建國.臨床麻19帕瑞昔布顯著抑制術后早期炎癥反應*****p＜0.05vs.安慰劑組血清IL-6濃度(pg/mL)帕瑞昔布鈉顯著減少術后早期患者血清促炎細胞因子IL-6濃度1安慰劑組(n=30)帕瑞昔布組(n=30)1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學.2010;32(6):791-793.2.徐麗麗,沈建軍,周海燕.中華醫(yī)學雜志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布鈉顯著減少術后早期患者血漿促炎細胞因子IL-8濃度2帕瑞昔布組(n=50)安慰劑組(n=50)血漿IL-8濃度(pg/mL)術前10min*#*#*#**p＜0.01(組內比較)#p＜0.01vs.安慰劑組手術開始后10min手術開始后60min術畢即刻術后6h術后12h術后24h帕瑞昔布顯著抑制術后早期炎癥反應*****p＜0.05vs20帕瑞昔布可在中樞

神經系統(tǒng)迅速轉化為伐地昔布該研究發(fā)表于ClinicalPharmacologyandTherapeutics研究目的測定靜脈注射帕瑞昔布后隨時間變化伐地昔布在腦脊液和血漿中的濃度變化VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5帕瑞昔布可在中樞

神經系統(tǒng)迅速轉化為伐地昔布該研究發(fā)表于Cl21研究設計研究設計：37例接受擇期外科手術的患者，ASAⅠ-Ⅲ運用高效液相層析法或串聯質譜法檢測用藥后不同時間點在腦脊液和血漿中的伐地昔布濃度給藥方案：入選患者在椎管內麻醉前15、30、60、90或120分鐘中的某一時間點隨機靜脈注射單劑量帕瑞昔布40mg標本采集：在椎管內麻醉腰穿操作后，注入局麻藥之前，收集5mL腦脊液；同時采集10mL靜脈血。VMehta1,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5研究設計研究設計：VMehta1,etal.Clinic22帕瑞昔布可迅速透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)給藥后時間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射可迅速轉化為伐地昔布

，15分鐘即可透過血腦屏障VMehta,et

al.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435帕瑞昔布可迅速透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)23環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺超敏該研究發(fā)表于Pain研究目的：評估環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與對乙酰氨基酚對中樞痛覺超敏的抑制作用WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺超敏24研究概況研究設計：一項隨機，雙盲，安慰劑對照研究納入14位年齡范圍在23-38歲的健康志愿者，經皮電刺激形成疼痛模型隨機靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水分別測定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺超敏的區(qū)域面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153研究概況研究設計：WolfgangKoppert,eta25帕瑞昔布有效抑制痛覺超敏痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺超敏(hyperalgesia)WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153帕瑞昔布有效抑制痛覺超敏痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時間(分26帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺區(qū)域WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153異常痛覺區(qū)域（cm2）時間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，縮小異常痛覺(allodynia)區(qū)域帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺區(qū)域WolfgangKoppert27COX抑制劑對人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實驗性疼痛和痛覺超敏的作用2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：

5.371)帕瑞昔布對痛覺超敏的抑制作用優(yōu)于酮咯酸LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]COX抑制劑對人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實驗性疼痛和28研究背景阿片類藥物可增強疼痛敏感性，產生阿片類藥所致的痛覺超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復合物的激活是發(fā)生痛覺超敏最重要的機制之一COX抑制劑能夠對抗NMDA受體復合物的激活，從而減少痛覺超敏LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]本研究通過電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型證明瑞芬太尼導致的輸注后痛覺超敏，并評估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對痛覺超敏的抑制作用研究背景阿片類藥物可增強疼痛敏感性，產生阿片類藥所致的痛覺超29研究方法隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究研究對象納入16名健康男性研究分組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]每位受試者均經歷以下四種療法，各療法之間間隔至少一周：對照組(C組)：單次靜脈注射0.9%NaCl，輸注0.9%NaCl瑞芬太尼組(R組)：單次靜脈注射0.9%NaCl，輸注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)：單次靜脈注射40mg帕瑞昔布，輸注瑞芬太尼酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)：單次靜脈注射30mg酮咯酸

，輸注瑞芬太尼研究方法隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究研究對象納入16名健30試驗流程四種療法均按以下流程進行：LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]CPT#靜脈注射下列藥物之一:0.9%NaCl40mg帕瑞昔布30mg酮咯酸電刺激開始輸注30分鐘下列藥物之一:0.9%NaCl瑞芬太尼CPTCPT30分鐘60分鐘30分鐘15分鐘電刺激結束30分鐘#CPT:cold-pressortest,冷加壓試驗,每次試驗時，將手(至腕部)放入0.5-1.5℃的水中，持續(xù)時間不超過120秒≤2分鐘試驗流程四種療法均按以下流程進行：LenzH,etal31研究終點疼痛評分采用NRS*評估疼痛程度實施電刺激疼痛期間，患者每5分鐘評估一次NRS冷加壓試驗期間，患者每10秒鐘評估一次NRSLenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]針刺痛覺超敏區(qū)域的面積采用26-gvonFrey測痛絲評估針刺痛覺超敏區(qū)域的面積實施電刺激疼痛期間，每15分鐘測定一次*NRS:numericratingscale,數字評定量表,范圍從0到10,0為無痛，10為最嚴重疼痛研究終點疼痛評分LenzH,etal.Pain.232停止電刺激無輸注輸注后輸注NRS

瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺超敏時間(分鐘)痛覺超敏(%)對照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組時間(秒)*P=0.005,瑞芬太尼組vs.對照組#P＜0.001,瑞芬太尼組vs.對照組電刺激疼痛模型冷凍疼痛模型停止無輸注輸注后輸注NRS

瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺超敏時間33

帕瑞昔布對痛覺

超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸

時間(分鐘)痛覺超敏(%)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止電刺激無輸注輸注后輸注#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼組vs.酮咯酸+瑞芬太尼組電刺激疼痛模型對照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)

帕瑞昔布對痛覺

超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸時間(分鐘)34結論電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型均證實了瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺超敏在抑制痛覺超敏方面，帕瑞昔布(COX-2抑制劑)優(yōu)于酮咯酸(COX-1抑制劑)LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]結論電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型均證實了瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)35小結手術創(chuàng)傷導致痛覺敏化炎癥反應是導致痛覺敏化的主要原因炎癥與COX中的COX-2關系更為密切選擇性COX-2抑制劑有中樞和外周雙重作用帕瑞昔布、塞來昔布能夠減少炎癥因子帕瑞昔布可在中樞神經系統(tǒng)迅速轉化為伐地昔布帕瑞昔布有效抑制痛覺超敏和異常痛覺小結手術創(chuàng)傷導致痛覺敏化36ThanksThanks37炎癥與痛覺敏化炎癥與痛覺敏化38手術創(chuàng)傷導致痛覺敏化GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13

手術創(chuàng)傷刺激強度異常痛覺allodynia刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×痛覺敏化painsensitization0.99.21068420痛覺超敏hyperalgesia疼痛強度痛覺超敏：對傷害性刺激的敏感性增強異常痛覺：非疼痛性刺激誘發(fā)的疼痛感受手術創(chuàng)傷導致痛覺敏化GottschalkA,etal.A39術后炎癥反應是痛覺敏化的主要原因手術創(chuàng)傷后局部組織損傷產生炎癥介質(PGs和細胞因子)

1PGs和細胞因子導致中樞和外周疼痛敏化1促進釋放釋放激活釋放1.杜權,等.國際麻醉學與復蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎細胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎癥是術后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成產物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α術后炎癥反應是痛覺敏化的主要原因手術創(chuàng)傷后局部組織損傷產生炎40創(chuàng)傷導致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例未經治療無并發(fā)癥的機械性創(chuàng)傷患者，創(chuàng)傷嚴重度評分(ISS)為16.81±1.74；正常組納入30例正常者。采用ILISA法測定血清TNF-α、IL-6含量。P＜0.001P＜0.001張喜平,李宗芳,程琪輝等.陜西醫(yī)學雜志.2002;31(1):19-21.創(chuàng)傷導致炎癥因子大量釋放血清濃度(pg/mL)研究納入41例41如何抑制痛覺敏化？如何抑制痛覺敏化？42目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物1鎮(zhèn)痛+抗炎+抑制痛敏孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材》，2004:28-29徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:95徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:132-133阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物尤其是強阿片類藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。

阿片類藥物是目前發(fā)現止痛最強的一類藥物，且認為其無封頂作用，但應遵循能達到

最大止痛和不產生不易耐受的副作用為原則2NSAIDs具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數兼具抗炎、抗風濕、抗血小板聚集作用，主要用于

炎癥、發(fā)熱和疼痛的對癥治療，在我國，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物3目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對乙酰氨基酚)臨床常43阿片類藥物無抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過結合特定的膜受體即阿片受體(opioidreceptor,OR)發(fā)揮作用。由阿片類藥物作用機制可知其不具有抗炎作用阿片類藥物無抗炎作用Shorten,etal.Posto44阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)Larr45阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經可塑性位點這種現象被認為是中樞神經系統(tǒng)和外周神經系統(tǒng)的神經可塑性發(fā)生了改變，導致了早期痛覺通路的敏化。阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機制LarryF.Chu,et46阿片類藥物使患者對疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496長期暴露于阿片類藥物時患者的疼痛更加劇烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者對疼痛的耐受性降低。阿片類藥物使患者對疼痛更加敏感LarryF.Chu,et47NSAIDs能抑制痛覺敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細胞膜AA釋放COX-1組織結構酶COX-2誘導酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(內皮、胃粘膜)(腎)前列腺素細胞生理功能促進炎癥受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反應NSAIDs的作用機制是通過抑制了炎癥介質前列腺生物合成中的環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸(AA)轉化為前列腺素(PG)合成產物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛覺敏化，NSAIDs即通過上述途徑抑制痛覺敏化，而實現其抗炎、止痛作用。徐建國等，《疼痛藥物治療學》，2007:133.NSAIDs能抑制痛覺敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細胞膜AA釋放48炎癥與COX中的COX-2關系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選擇性COX-1抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組選擇性COX-2抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組患者體溫升高時，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人體引起反應是由于COX-2，而非COX-1

。炎癥與COX中的COX-2關系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選49選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效50正常+角叉菜膠SC-560塞來昔布01.21.503691215痛覺過敏*水腫*△縮足反應潛伏時間**(sec)△足趾體積(mL)*大鼠

Footpad模型

+

角叉菜膠**監(jiān)測疼痛反應安慰劑SmithCJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1998Oct27;95(22):13313-8.選擇性COX-1抑制劑不具有抗炎鎮(zhèn)痛功效13正常+角叉菜膠S50塞來昔布直擊疼痛炎癥51安慰劑萘普生塞來昔布00.811.20123時間(h)足趾腫脹測量(ml)角叉菜膠安慰劑塞來昔布012345正常炎癥時PGE2(ng/paw)萘普生Seibertetal,PNAS91:12013,1994Zhangetal,JPET283:1069,1997塞來昔布抗炎療效與萘普生相當塞來昔布只降低炎癥相關PGE2萘普生同時降低生理和炎癥相關PGE2塞來昔布直擊疼痛炎癥14安慰劑萘普生塞來昔布00.20.451多項研究證實選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質術型納入人群分組情況研究結果隨機對照骨科四肢手術60例擇期行肱骨、橈尺骨、股骨、脛腓骨的患者靜注嗎啡0.15mg/kg組帕瑞昔布20mg聯合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯合嗎啡0.075mg/kg組帕瑞昔布40mg聯合嗎啡0.075mg/kg組相比其他兩組顯著降低血漿炎癥因子TNF-α和PGE2水平隨機對照關節(jié)置換術60例全膝/髖關節(jié)置換術患者A組手術結束前30min靜注生理鹽水5mLB組麻醉誘導前30min靜注帕瑞昔布鈉40mg組分別于麻醉誘導前30min和手術結束前均靜注帕瑞昔布鈉40mgB組合C組顯著術后血漿炎癥因子TNF-α和IL-6水平隨機對照骨創(chuàng)傷科手術60例骨科下肢手術患者術前1h塞來昔布組術后即刻塞來昔布組術后1h塞來昔布組安慰劑組三個塞來昔布組均顯著降低術后血清炎癥因子IL-1β水平選擇性COX-2抑制劑相關臨床研究1.劉曉芬,胡憲,文李云等.中華麻醉學雜志.2010;30:545-547.2.蔣宗明,陳忠華,陳念平等.河北醫(yī)科大學學報.2010;31(4):425-8.3.辜曉嵐，徐建國.臨床麻醉學雜志.2006;22(1):19-21.多項研究證實選擇

性COX-2抑制劑有效抗炎鎮(zhèn)痛研究性質術型52選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢外周神經元背角背根神經節(jié)疼痛調解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過量表達降低術后痛覺超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢外周神經元背53選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺超敏，提高痛閾GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲線刺激強度刺激導致的疼痛強度×疼痛反應的敏感性增強刺激導致的疼痛強度×正常疼痛反應×COX-2抑制劑1086420抑制痛覺超敏疼痛強度異常痛覺allodynia痛覺敏化painsensitization痛覺超敏hyperalgesia選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺超敏，提高痛閾Gottsch54選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進釋放釋放釋放1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學.2010;32(6):791-793.2.帕瑞昔布說明書2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984.4.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.PGE2促炎細胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)COX-2激活PGs組織損傷花生四烯酸催化選擇性COX-2抑制劑有效降低炎癥因子水平，抑制COX-2活性1,2選擇性COX-2抑制劑抑制具有中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛作用3,4選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛優(yōu)選促進釋放釋放釋放1.徐楓,55塞來昔布顯著抑制術后早期炎癥反應1.辜曉嵐，徐建國.臨床麻醉學雜志.2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中國現代醫(yī)藥雜志.2008;10(1):22-25.血清中PGE2濃度(pg/ml)塞來昔布組安慰劑組p=NSp<0.01塞來昔布顯著減少術后早期患者血清中炎癥介質PGE2濃度1塞來昔布顯著減少術后早期患者血清中促炎細胞因子IL-1β的濃度2IL-1β濃度(pg/mL)術前術后即刻術后24h術后48h安慰劑組術后即刻口服塞來昔布組術后1h口服塞來昔布組術前1h口服塞來昔布組*#*#*p＜0.05(組間比較)#p＜0.05(組內比較)塞來昔布顯著抑制術后早期炎癥反應1.辜曉嵐，徐建國.臨床麻56帕瑞昔布顯著抑制術后早期炎癥反應*****p＜0.05vs.安慰劑組血清IL-6濃度(pg/mL)帕瑞昔布鈉顯著減少術后早期患者血清促炎細胞因子IL-6濃度1安慰劑組(n=30)帕瑞昔布組(n=30)1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學.2010;32(6):791-793.2.徐麗麗,沈建軍,周海燕.中華醫(yī)學雜志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布鈉顯著減少術后早期患者血漿促炎細胞因子IL-8濃度2帕瑞昔布組(n=50)安慰劑組(n=50)血漿IL-8濃度(pg/mL)術前10min*#*#*#**p＜0.01(組內比較)#p＜0.01vs.安慰劑組手術開始后10min手術開始后60min術畢即刻術后6h術后12h術后24h帕瑞昔布顯著抑制術后早期炎癥反應*****p＜0.05vs57帕瑞昔布可在中樞

神經系統(tǒng)迅速轉化為伐地昔布該研究發(fā)表于ClinicalPharmacologyandTherapeutics研究目的測定靜脈注射帕瑞昔布后隨時間變化伐地昔布在腦脊液和血漿中的濃度變化VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5帕瑞昔布可在中樞

神經系統(tǒng)迅速轉化為伐地昔布該研究發(fā)表于Cl58研究設計研究設計：37例接受擇期外科手術的患者，ASAⅠ-Ⅲ運用高效液相層析法或串聯質譜法檢測用藥后不同時間點在腦脊液和血漿中的伐地昔布濃度給藥方案：入選患者在椎管內麻醉前15、30、60、90或120分鐘中的某一時間點隨機靜脈注射單劑量帕瑞昔布40mg標本采集：在椎管內麻醉腰穿操作后，注入局麻藥之前，收集5mL腦脊液；同時采集10mL靜脈血。VMehta1,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2007:1-5研究設計研究設計：VMehta1,etal.Clinic59帕瑞昔布可迅速透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)給藥后時間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射可迅速轉化為伐地昔布

，15分鐘即可透過血腦屏障VMehta,et

al.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435帕瑞昔布可迅速透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)60環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺超敏該研究發(fā)表于Pain研究目的：評估環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與對乙酰氨基酚對中樞痛覺超敏的抑制作用WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與

對乙酰氨基酚可有效控制中樞痛覺超敏61研究概況研究設計：一項隨機，雙盲，安慰劑對照研究納入14位年齡范圍在23-38歲的健康志愿者，經皮電刺激形成疼痛模型隨機靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水分別測定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺超敏的區(qū)域面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153研究概況研究設計：WolfgangKoppert,eta62帕瑞昔布有效抑制痛覺超敏痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺超敏(hyperalgesia)WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153帕瑞昔布有效抑制痛覺超敏痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時間(分63帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺區(qū)域WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153異常痛覺區(qū)域（cm2）時間(分鐘)研究表明：單支劑量帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，縮小異常痛覺(allodynia)區(qū)域帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺區(qū)域WolfgangKoppert64COX抑制劑對人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實驗性疼痛和痛覺超敏的作用2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：

5.371)帕瑞昔布對痛覺超敏的抑制作用優(yōu)于酮咯酸LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]COX抑制劑對人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實驗性疼痛和65研究背景阿片類藥物可增強疼痛敏感性，產生阿片類藥所致的痛覺超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復合物的激活是發(fā)生痛覺超敏最重要的機制之一COX抑制劑能夠對抗NMDA受體復合物的激活，從而減少痛覺超敏LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]本研究通過電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型證明瑞芬太尼導致的輸注后痛覺超敏，并評估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對痛覺超敏的抑制作用研究背景阿片類藥物可增強疼痛敏感性，產生阿片類藥所致的痛覺超66研究方法隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究研究對象納入16名健康男性研究分組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]每位受試者均經歷以下四種療法，各療法之間間隔至少一周：對照組(C組)：單次靜脈注射0.9%NaCl，輸注0.9%NaCl瑞芬太尼組(R組)：單次靜脈注射0.9%NaCl，輸注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼組(