鹽酸哌替啶注射液說明書修訂要求

——附件2鹽酸哌替啶注射液說明書修訂要求一、增加警示語，包括以下內(nèi)容：使用本品存在成癮、濫用和誤用的風險，可能導致用藥過量和死亡。用藥前應(yīng)對患者進行評估并在使用本品過程中進行定期監(jiān)測。本品可能導致嚴重的呼吸抑制，危及生命甚至死亡，應(yīng)密切監(jiān)護。二、【不良反應(yīng)】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容系統(tǒng)器官分類常見（≥1/100至＜1/10）未知（無法從已知數(shù)據(jù)中估算頻率）胃腸道疾病惡心、嘔吐(尤其是在快速靜脈注射后)、便秘(胃腸道平滑肌收縮，尤其是在長時間用藥后)、口干、腹痛、腹瀉神經(jīng)系統(tǒng)疾病鎮(zhèn)靜、眩暈震顫、不自主肌肉收縮(例如肌肉抽搐、肌陣孿)、癲癇發(fā)作(尤其在高劑量情況下、腎功能受損和癲癇發(fā)作風險增加)、頭暈、嗜睡、頭痛、昏迷皮膚及皮下組織類疾病多汗、瘙癢、皮疹、紅斑全身及給藥部位各種反應(yīng)注射部位疼痛靜脈注射:沿注射靜脈皮膚發(fā)紅、出現(xiàn)丘疹（蕁麻疹）肌肉注射:肌肉壞死、神經(jīng)損傷乏力、寒戰(zhàn)、發(fā)熱心臟疾病心肌梗塞（Kounis綜合征癥狀），心動過速、心動過緩、心悸血管疾病低血壓、靜脈炎、潮紅、蒼白、高血壓呼吸道、胸腔和縱隔疾病呼吸抑制支氣管痙攣、呃逆（尤其是在快速靜脈注射后）、呼吸困難、呼吸急促免疫系統(tǒng)疾病過敏反應(yīng)、類過敏反應(yīng)、過敏性休克、超敏反應(yīng)、因組胺釋放引起的瘙癢精神疾病精神錯亂、情緒改變（主要為欣快感、煩躁不安）、認知和感覺障礙（例如決策和感知方面）。在這種情況下可能會出現(xiàn)興奮、妄想、幻覺等。定向障礙、譫妄、藥物成癮、戒斷綜合癥眼部疾病瞳孔縮小(尤其是在快速靜脈注射后)、視物模糊肝膽疾病膽管收縮腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病排尿不適（如尿潴留）（由于尿道平滑肌收縮，尤其是在長時間用藥后）1）個體心理不良反應(yīng)在強度和類型上有所不同（取決于性格和用藥時長）。2）在同等鎮(zhèn)痛劑量下，哌替啶引起的呼吸抑制程度與嗎啡相同，可導致CO2濃度升高和顱內(nèi)壓升高，故在顱內(nèi)壓增高時不宜使用哌替啶。三、【禁忌】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容對哌替啶或本品任何成份過敏的患者，有嚴重呼吸抑制、嚴重呼吸衰竭、急性或重度支氣管哮喘、嚴重胃腸道梗阻（包括麻痹性腸梗阻）的患者禁用。嚴禁與單胺氧化酶抑制劑同用或單胺氧化酶抑制劑停用不足14天的患者禁用。四、【注意事項】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容（1）藥物濫用與成癮風險：①本品為國家特殊管理的麻醉藥品，務(wù)必嚴格遵守國家對麻醉藥品的管理條例，醫(yī)院和病室的貯藥處均須加鎖，處方顏色應(yīng)與其他藥處方區(qū)別開。各級負責保管人員均應(yīng)遵守交接班制度，不可稍有疏忽。使用該藥醫(yī)生處方量每次不應(yīng)超過3日常用量。處方留存三年備查。②哌替啶可能導致藥物成癮。在長期用藥的情況下，會產(chǎn)生快速耐受性以及心理和生理依賴性。對其他阿片類藥物有交叉耐受性。長期用藥過程中突然停藥時可能會出現(xiàn)戒斷綜合征。其癥狀包括心理癥狀（如躁動不安、焦慮、易怒、沮喪）和生理癥狀（如出汗、腹部絞痛、嘔吐、循環(huán)衰竭）等。（2）未明確診斷的疼痛，盡可能不用本品，以免掩蓋病情貽誤診治。（3）肝功能損傷、甲狀腺功能不全者、顱腦損傷或顱內(nèi)壓升高者、血容量不足者、腎上腺功能不全者、有室上性心動過速者有前列腺疾?。ㄈ缜傲邢俜蚀螅┖湍虻兰膊。ㄈ缒虻廓M窄）的患者（尿潴留風險）、急性腹部不適者慎用。（4）注射相關(guān)信息：靜脈注射后可出現(xiàn)外周血管擴張，血壓下降，尤其與酚噻嗪類藥物（如氯丙嗪等）以及中樞抑制藥并用時;靜脈注射可能會導致呼吸抑制發(fā)作頻率增加及加重呼吸抑制，對于老年患者，靜脈注射推薦給藥劑量后可能會出現(xiàn)嚴重的低血壓;胃腸外注射高劑量本品后，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用（震顫，不自主的肌肉抽搐等）頻率增加;已有多次肌肉注射后出現(xiàn)纖維肌病的病例;不宜用于PCA，特別不能做皮下PCA;注意勿將藥液注射到外周神經(jīng)干附近，否則產(chǎn)生局麻或神經(jīng)阻滯。（5）本品務(wù)必在單胺氧化酶抑制藥（如呋喃唑酮、丙卡巴肼等）停用14天以上方可給藥，而且應(yīng)先試用小劑量（1/4常用量），否則會發(fā)生難以預料的、嚴重的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為多汗、肌肉僵直、血壓先升高后劇降、呼吸抑制、紫鉗、昏迷、高熱、驚厥，終致循環(huán)虛脫而死亡。（6）本品與中樞神經(jīng)抑制劑合并使用會出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷甚至死亡等風險，僅限于無其他合適替代治療方案時，才能合并使用，并盡可能減少給藥劑量和給藥時間，同時密切監(jiān)測患者的呼吸抑制和鎮(zhèn)靜癥狀及體征。不建議在本品治療期間飲酒。（7）本品不應(yīng)與5-羥色胺能藥物合并使用，否則可能導致5-羥色胺綜合征。（8）本品長期或大劑量使用，會導致哌替啶代謝產(chǎn)物（去甲哌替啶）在體內(nèi)蓄積，可能減弱其鎮(zhèn)痛作用，增加毒性風險。（9）有癲癇病史的患者應(yīng)謹慎使用。若同時患有腎功能不全，則應(yīng)延長給藥間隔或減少給藥劑量，否則可能由于代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的蓄積而引起癲癇發(fā)作。癲癇患者僅可在同時服用抗驚厥藥的情況下使用哌替啶。（10）同其他阿片類藥物一樣，本品可能導致睡眠相關(guān)呼吸障礙，包括中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）和睡眠相關(guān)低氧血癥，呈劑量依賴性，對CSA患者應(yīng)考慮減量使用。（11）使用本品期間請勿駕車或操作機器。（12）運動員慎用。五、【孕期及哺乳期婦女用藥】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容本品能通過胎盤屏障，妊娠期婦女長期使用阿片類藥物可能導致新生兒阿片類戒斷綜合征，嚴重者可危及新生兒生命，如妊娠期間須持續(xù)用藥，應(yīng)告知患者相關(guān)風險并密切監(jiān)測。本品能分泌入乳汁，哺乳期間應(yīng)監(jiān)測其嬰兒是否有過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。長期使用阿片類藥物的母親停止使用本品或停止母乳喂養(yǎng)時，母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現(xiàn)戒斷癥狀。六、【兒童用藥】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容文獻報道表明，本品在嬰幼兒中的清除速度較慢，不良反應(yīng)風險增加，應(yīng)權(quán)衡利弊使用。七、【藥物相互作用】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容CYP3A4抑制劑和CYP2B6抑制劑，可增加哌替啶的血藥濃度，導致藥物作用增強或延長。CYP3A4誘導劑和CYP2B6誘導劑可降低哌替啶的血藥濃度，導致對哌替啶依賴的患者療效降低或出現(xiàn)戒斷綜合征。利托那韋利托那韋會導致血漿中代謝物去甲哌替啶的濃度上升，合并使用時應(yīng)謹慎。阿昔洛韋阿昔洛韋會增加哌替啶及其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的血藥濃度。苯妥英苯妥英可以增強哌替啶在肝臟中的代謝，合并使用時可能會導致哌替啶的半衰期縮短和生物利用度降低，同時哌替啶的清除率增加，并導致去甲哌替啶的濃度升高，合并使用時應(yīng)謹慎。西咪替丁西咪替丁會減少哌替啶的清除和分布容積，并減少代謝物去甲哌替啶的生成，合并使用時應(yīng)謹慎。苯巴比妥長期使用苯巴比妥的患者在使用哌替啶時，會導致哌替啶的代謝增加，可能會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。MAO抑制劑在14天內(nèi)使用過MAO抑制劑的患者使用阿片類藥物時，可能會出現(xiàn)危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的藥物相互作用：已有報道，合并用藥出現(xiàn)5-羥色胺綜合征伴有躁動、體溫過高、腹瀉、心動過速、出汗、震顫和意識障礙，以及與使用阿片類藥物過量時類似的癥狀，伴有昏迷、嚴重的呼吸抑制和低血壓。5-羥色胺藥物哌替啶與其他5-羥色胺能藥物（例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）或圣約翰草制劑（貫葉連翹））合并使用時，已出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的病例。中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑鎮(zhèn)靜藥物（如苯二氮卓類藥物或相關(guān)藥物）和阿片類藥物合并使用時，由于中樞抑制作用的相互增強，會增加鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷甚至死亡的風險。因此應(yīng)限制其給藥劑量和給藥時間。與巴比妥類藥物和其他中樞抑制類藥物合并使用時，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用增強，可能會出現(xiàn)意識狀態(tài)下降或呼吸抑制的情況，合并使用時應(yīng)謹慎。酒精酒精和阿片類藥物合并使用時，由于中樞抑制作用的相互增強，會增加鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷甚至死亡的風險。吩噻嗪哌替啶和吩噻嗪合并使用時，會增加發(fā)生低血壓的風險。阿片受體混合激動-拮抗劑類的阿片類鎮(zhèn)痛藥；部分阿片激動劑類的阿片類鎮(zhèn)痛藥（如噴他佐辛和丁丙諾啡）可能降低哌替啶的鎮(zhèn)痛效果和/或加劇戒斷癥狀。肌肉松弛藥哌替啶可增強肌肉松弛藥的神經(jīng)肌肉阻滯作用，并加深呼吸抑制的程度。利尿劑同其他阿片類藥物