影響外源化學物毒性作用的因素

關于影響外源化學物毒性作用的因素第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日影響毒作用的主要四類因素化學物因素機體因素聯(lián)合作用環(huán)境因素第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日了解影響毒作用因素的意義在評價化學毒性時，可設法加以控制以避免其干擾，使實驗結果更準確，重現(xiàn)性更好。人類接觸化學物時，這些因素并不能控制，因此，以動物實驗結果外推人時，特別在制訂預防措施時，都應予注意第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日

一、化學毒物產生毒性的可能因素

化學物結構理化特性不純物含量毒物進入機體的途徑毒物的生物學活性化學物的穩(wěn)定性第一節(jié)毒物因素第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日（一）化學結構取代基的影響異構體和立體構型同系物的碳原子數(shù)和結構的影響分子飽和度與營養(yǎng)物和內源性物質的相似性第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日（二）研究化學結構與毒作用的關系在毒理學中具有重要意義第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日二、理化性質主要包括：溶解度；分散度；揮發(fā)性；比重；電離度和荷電性。三、不純物和化學物的穩(wěn)定性

美國對越南戰(zhàn)爭使用除草劑（橙劑）當中2，4，5－T（二惡英）的化學毒物。四、毒物進入機體的途徑一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>腹腔注射肌肉注射經口>經皮。

第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日主要有氣溫、氣濕、氣壓和光照等?在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經皮膚或經呼吸道吸收的化學物，吸收速度加快如對硫磷經皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質增多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學物經胃腸吸收?同時排汗增多，尿量減少，易于造成經腎臟隨尿排出的化學物或其代謝產物在體內存留時間延長一、溫度第二節(jié)環(huán)境因素第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日二、氣濕高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經皮膚接觸吸收的化學物吸收速度加快。?因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的化學物也易吸收?此外化學物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間三、氣壓高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學物的毒性改變?例如在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日四、季節(jié)或晝夜節(jié)律■一般動物（包括人）24小時內的生理狀況不完全相同，存在生物節(jié)律■外源化學物的毒性可因每日給藥的時間或給藥的季節(jié)不同而有差異五、動物飼養(yǎng)方式動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學物質的毒性。

第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日六、化學物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用：是指同時或先后接觸兩種或兩種以上的外源化學物對機體產生的毒作用，包括非交互作用和交互作用1、非交互作用（1）相加作用：是指各種化學物在化學結構上如為同系物，或其毒作用的靶器官相同，則其對機體產生的總效應等于各個化學物單獨效應的總和?！鋈绱蟛糠执碳ば詺怏w的刺激作用一般呈相加作用■具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用（2）獨立作用是指兩種或兩種以上的化學物作用于機體，由于其各自作用的受體、部位、靶細胞或靶器官等不同，所引發(fā)的生物效應也不相互干擾，從而其交互作用表現(xiàn)為化學物的各自的毒性效應第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日2、交互作用?1）協(xié)同作用是指化學物對機體所產生的總毒性效應大于各個化學物單獨對機體的毒性效應總和，即毒性增強如馬拉硫磷與苯硫磷的聯(lián)合作用為協(xié)同作用，其機理是由于苯硫磷抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶之故（2）加強作用一種化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性增強?如異丙醇本身并無肝臟毒性效應，但若同時給予四氯化碳，就會使四氯化碳的肝毒性大大增強（3）拮抗作用是指化學物對機體所產生的總毒性效應小（低）于各個化學物單獨對機體的毒性效應總和?化學物之間的拮抗作用，是許多解毒藥物的藥理基礎第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日七、接觸媒介溶劑和助溶劑受試化合物常需先用溶劑溶解或稀釋，有時還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質和生物活性。為此，所選用的溶劑或助溶劑應是無毒的，與受試化合物不起反應，受試化合物在溶液中應穩(wěn)定。化合物的稀釋度有的外來化合物經溶液稀釋，由于稀釋度不同(濃度不同)毒性也會受影響。一般在同等劑量情況下，濃溶液比稀溶液毒作用為強。交叉接觸在毒理試驗中，尤其是經皮膚接觸與經呼吸道接觸外來化合物的過程中，要注意防止化合物的交叉接觸吸收問題。

第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日環(huán)境因素與毒作用的關系低于各自單獨作用的總和聯(lián)合毒性作用物理因素溫度、濕度、氣壓、噪聲相加作用協(xié)同作用拮抗作用獨立作用環(huán)境因素各自單獨作用的總和大于各自單獨作用的總和彼此無影響，各自單獨作用的總和動物飼養(yǎng)方式第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)

機體因素第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日食物毒物因素機體防御基因損傷蛋白損傷細胞功能紊亂器官功能紊亂

代謝解毒修復核查控制免疫損傷防御交互作用人類的大部分疾病都是環(huán)境與機體交互作用的結果第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日主要包括?物種間遺傳學差異?個體遺傳學差異?機體其他因素機體內環(huán)境的許多因素都可能影響化學物的毒作用第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日一、物種間遺傳學的差異?不同物種（species)、品系(strain)的動物由于其遺傳因素決定了對外源化學物代謝轉化方式和轉化速率存在差異

列如：1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內可進行N－羥化，并與硫酸結合形成硫酸酯而呈現(xiàn)強致癌作用，而在豚鼠體內則不發(fā)生N－羥化，故不致癌。2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，而NR小鼠則為40mg/kg。

第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日二、個體間遺傳學的差異?同一物種同一品系的不同群體動物，在相同條件下，接觸相同外源化學物均存在不同的劑量-反應關系，說明實驗動物存在個體差異?個體差異：是指同一種屬（品系）之內，不同個體對外源化學物的反應方面存在的差異第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日二、個體間遺傳學差異

個體間遺傳學差異原因：1、代謝酶的多態(tài)性：

（1）Ⅰ相酶①氧化代謝酶(細胞色素P-450)②酯酶③

環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)(2)Ⅱ相酶①谷胱苷肽轉移酶(GST)②其它Ⅱ相酶：硫轉移酶(ST)、甲基轉移酶(MT)、乙酰基轉移酶(NAT)

2、受體與毒作用的敏感性目前的認識仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來。第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日三、機體其他因素對毒作用易感性的影響■遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關?著色性干皮?。╔P）

?共濟失調性毛細血管擴張（AP）

?先天性全血細胞減少癥（FA）均系常染色體隱性遺傳病，存在DNA損傷的修復缺陷（一）健康狀況第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日■當一種疾病對于機體所產生的損害和某種化學物作用的部位或方式相同時，接觸這種化學物往往會加劇或加速毒作用出現(xiàn)例如肝炎病人對許多藥物或毒物的損傷更敏感

■免疫過高或過低■不利的環(huán)境條件或刺激作用：如過度噪聲引起的應激，可增加芳香烴的羥基化作用■妊娠與哺乳期的雌性動物第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日■新生動物對毒性的反應比青年或成年動物敏感，敏感性平均高3倍?！?/p>

原因可能是不同年齡動物的酶活力、解毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透性以及腎臟清除率等方面的差別造成的；■新生動物血腦屏障未發(fā)育完善，因此對某些神經毒物較敏感。（二）年齡第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日?品系相同的動物對某些外源化學物在毒性反應上表現(xiàn)出性別差異?！龀赡甏菩詣游锉刃坌詣游飳瘜W物毒性敏感，但也有例外。如馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠；■性別差異可能主要與性激素和代謝轉化功能不同有關。（三）性別第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日?營養(yǎng)成分失調不僅影響健康，而且也將影響機體對外源化學物的生物代謝和毒性效應。如：動物飼喂含蛋白量為5％與20％相比，微粒體蛋白質的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結合化學拘的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌減少，但巴比妥酸鹽睡眠時間延長，撲熱息痛的肝毒性增加。（四）營養(yǎng)狀態(tài)第二十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日機體因素與毒性的關系年齡