表觀遺傳與疾病的課件

什么是表觀遺傳？2.表觀遺傳是研究什么的？3.表觀遺傳和傳統(tǒng)的遺傳是什么關(guān)系？4.基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控什么是表觀遺傳？1小結(jié)表觀遺傳的主要形式是：DNAmethylation,histonemodifications,andnon-codingRNAs表觀遺傳與遺傳的關(guān)系：１。直接修飾ＤＮＡ而控制基因表達(dá)２。通過修飾組蛋白來調(diào)節(jié)染色體的重塑來控制基因表達(dá)３。ncRNAs降解mRNA或者阻斷mRNA的翻譯遺傳（ＤＮＡ）是根本，表觀遺傳是通過調(diào)控基因的表達(dá)來顯示它的作用的，是對中心法則的重要補(bǔ)充。意義：表觀遺傳的異常，會(huì)導(dǎo)致基因的異常表達(dá)，導(dǎo)致染色體的結(jié)構(gòu)的改變，從而導(dǎo)致錯(cuò)綜負(fù)責(zé)的各類疾病。與ＤＮＡ突變不同，許多表觀遺傳修飾是可逆的，這就為疾病的治療帶來樂觀的前景小結(jié)表觀遺傳的主要形式是：DNAmethylation,2表觀遺傳的定義Epigeneticsisreferredtoheritabletraits(overroundsofcelldivisionandsometimestransgenerationally)thatdonotinvolvechangestotheunderlyingDNAsequence.在ＤＮＡ序列沒有改變的情況下，基因的功能生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。這一術(shù)語最早是

C.H.Waddington在1939首次提出的。RubinHoliday在1975進(jìn)一步完善了表觀遺傳的內(nèi)容。1996年,HermanJG和BaylinSB首次檢測到了抑癌基因啟動(dòng)子ＤＮＡ被甲基化。標(biāo)志著表觀遺傳從描述進(jìn)入了實(shí)驗(yàn)，從宏觀進(jìn)入了分子時(shí)代。表觀遺傳的定義Epigeneticsisreferred3表觀遺傳的形式：1.DNA甲基化（methylation)2.組蛋白的修飾(Histonemodifications)，最常見的修飾是乙?；谆?，磷酸化。Histonecode3.非編碼RNAs。目前研究最多是microRNA,longnon-codingRNA,circularRNA4.PrionsNote:DNA甲基化和組蛋白修飾是可逆的，與上面相對應(yīng)的逆過程分別是：去甲基化，去乙酰話，去磷酸化。。。。。表觀遺傳的形式：1.DNA甲基化（methylation4表觀遺傳的主要研究內(nèi)容1.DNA甲基化對基因表達(dá)的影響（正常發(fā)育和病變）2.組蛋白的修飾對基因表達(dá)的影響3.X染色體的失活4.基因印記（gene

imprinting)5.細(xì)胞的重編程－多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)和分化表觀遺傳的主要研究內(nèi)容1.DNA甲基化對基因表達(dá)的影響5獲得性可以遺傳－－拉馬克與達(dá)爾文之爭拉馬克學(xué)說：用進(jìn)廢退和獲得性可遺傳。例如：長頸鹿的脖子長是因?yàn)樽孀孑呡吷扉L脖子夠樹葉吃導(dǎo)致的。該學(xué)說暗示了表觀遺傳對性狀的決定作用達(dá)爾文學(xué)說：自然選擇，適者生存。長頸鹿的脖子長是因?yàn)槎滩弊拥亩拣I死了。該學(xué)說暗示了基因決定性狀。獲得性可以遺傳－－拉馬克與達(dá)爾文之爭拉馬克學(xué)說：用進(jìn)廢退和獲6現(xiàn)代遺傳學(xué)孟德爾中心法則DNA是遺傳物質(zhì)基因是遺傳的基本單位基因決定形狀摩爾根的果蠅孟德爾的豌豆現(xiàn)代遺傳學(xué)孟德爾中心法則DNA是遺傳物質(zhì)摩爾根的果蠅孟德爾7達(dá)爾文完勝拉馬克現(xiàn)代遺傳學(xué)的建立奠定了達(dá)爾文的現(xiàn)代生物學(xué)之父的地位.獲得性可遺傳的假說被送進(jìn)了“shadow”（在前蘇聯(lián)例外）為什么表觀遺傳現(xiàn)在受到如此地關(guān)注了呢？表觀遺傳擴(kuò)大化的后果：李森科達(dá)爾文完勝拉馬克現(xiàn)代遺傳學(xué)的建立奠定了達(dá)爾文的現(xiàn)代生物學(xué)之父8GenetictagsarepasseddownthroughgenerationsWhenthezygoteisformedmanyepigenetictagsareremovedfromthechromosomesoftheparents,butsomeremain

獲得性可以遺傳Genetictagsarepasseddownt9Studiesinthefieldofepigeneticsshowsthatparent’sexperiencesarepassedontooffspringthroughepigenetictagsCellMetab.

2016Feb16.PaternalPsychologicalStressReprogramsHepaticGluconeogenesisinOffspring.Studiesinthefieldofepigen10EnvironmentalFactorsThenutritionofthemothercanaffecttheepigenomeofafetusStresshormonesalsotravelfromthemothertoafetustoaffecttheepigenomeStress,socialinteractions,physicalactivity,exposuretotoxinsanddietaremajorfactorsthataffecttheepigenome

胎教的理論依據(jù)EnvironmentalFactorsThenutri11人類基因組計(jì)劃（１９９０－２０００）結(jié)果是充滿了驚奇和困惑：只有大約2,2000基因（在變化中）,編碼區(qū)域僅占整個(gè)基因組的2%。

那98%（主要是高度重復(fù)序列和一些非編碼ＲＮＡ）的作用是什么？2,2000個(gè)基因(和老鼠的基因數(shù)量差不多）卻能編碼一個(gè)人？這是一項(xiàng)宏偉的計(jì)劃，對生物學(xué)的研究具有劃時(shí)代的意義。也充滿了期待，認(rèn)為將對很多人類疾病做出最終的解釋和提供治療線索。人類基因組計(jì)劃（１９９０－２０００）結(jié)果是充滿了驚奇和困惑：12近年來，各大疾病例如癌癥，糖尿病等都成上升趨勢，為什么？營養(yǎng)（地溝油，三聚氰胺，各種添加劑，化肥農(nóng)藥的不當(dāng)?shù)龋?，環(huán)境污染等外界因素新老問題的困惑老問題新問題易感人群：家族性遺傳缺陷攜帶者患病的幾率不同，病征也有所不同Ｘ染色體的失活一些綜合癥在DNA序列上找不到證據(jù)和解釋同卵雙胞胎的表型差異近年來，各大疾病例如癌癥，糖尿病等都成上升趨勢，為什么？新老13IdenticalTwins

aredifferentIdenticaltwinsarefromthesamezygote,sotheybeginlifewiththesamegeneticinformation,includingepigenetictagsWhileinfantstheyexperiencethesameorverysimilarenvironments,sothereislittlevariationintheepigenomeOvertimethetwins’environmentswilldiverge,resultinginindividualepigenetictagstoformforeachtwinIdenticalTwinsaredifferentI14

Thedifferenceinthetwins’epigenomesiswhatmakesthembecomedifferentwhentheyareolderTheepigenetictagscanhavesuchaneffectonthetwinsthatonecandevelopadiseasewhiletheotherisfineWhenthissituationoccurs,researcherswilltrytopinpointtheenvironmentalfactorsthatareresponsibleforthediseaseThedifferenceinthetwins’15Pubmedsearchforepigeneticspapers1964-2011共發(fā)表文章6500多篇1964-20018653659522002-20062007-20131966-2013

發(fā)表的綜述2338篇1966-20012002-20062007-493361942Pubmedsearchforepigenetics16-惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2011-肺癌發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2011-前列腺癌的發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2012-若干項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞重新編程和多能干細(xì)胞誘導(dǎo)的項(xiàng)目N多個(gè)國家科委973重大研究計(jì)劃：國家自然基金委-2011年141項(xiàng)-2010年109項(xiàng)-2009年101項(xiàng)批準(zhǔn)的關(guān)于表觀遺傳的研究的申請-惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2011國家科委973重大171.近１０年，對于表觀遺傳的研究成爆炸式上升2.國家也投入了很多經(jīng)費(fèi)資助表觀遺傳的研究3.表觀遺傳對很多種常見疾病的發(fā)生具有重要作用Epiprofessors表觀遺傳熱已經(jīng)蔚然成風(fēng)！1.近１０年，對于表觀遺傳的研究成爆炸式上升Epiprofe18Type2diabetesacrossgenerations:frompathophysiologytopreventionandmanagement.Lancet.2011Jul9;378(9786):169-81.Geneticsandepigeneticsinthefibrogenicevolutionofchronicliverdiseases.BestPractResClinGastroenterol.2011Apr;25(2):269-80.Epigeneticderegulationinrheumatoidarthritis.AdvExpMedBiol.2011;711:137-49.Anewepigeneticchallenge:systemiclupuserythematosus.AdvExpMedBiol.2011;711:117-36.Doesgenomicimprintingplayaroleinautoimmunity?AdvExpMedBiol.2011;711:103-16.EpigeneticcodesofPPARγinmetabolicdisease.FEBSLett.2011Jul7;585(13):2121-8.Cancerepigeneticsandtargetedtherapies.Oncology(WillistonPark).2011Mar;25(3):228,231.Epigenetics,spermatogenesisandmaleinfertility.MutatRes.2011May-Jun;727(3):62-71.表觀遺傳與疾?。禾悄虿?，肝病，風(fēng)濕病，紅斑狼瘡，代謝病，自身免疫病，腫瘤，男性不育，過敏，創(chuàng)傷后應(yīng)激，孤獨(dú)癥，心血管疾病Type2diabetesacrossgenerat19９.Theroleofepigeneticsinthedevelopmentaloriginsofallergicdisease.AnnAllergyAsthmaImmunol.2011May;106(5):355-61;10.Epigeneticaspectsofposttraumaticstressdisorder.DisMarkers.2011Jan;30(2-3):77-87.11.Geneticbasisofautism:isthereawayforward?CurrOpinPsychiatry.2011May;24(3):226-36.12.Epigeneticsincardiovasculardisease.CurrOpinCardiol.2011May;26(3):209-15.表觀遺傳與疾?。?Theroleofepigeneticsin20外界因子通過表觀遺傳對基因的表達(dá)調(diào)控來改變表型外界因子通過表觀遺傳對基因的表達(dá)調(diào)控來改變表型21DNA甲基化對基因的表達(dá)調(diào)控CpG

Island甲基化狀態(tài)決定了基因的表達(dá)水平甲基基團(tuán)ＸDNA甲基化對基因的表達(dá)調(diào)控CpGIsland甲基化狀22ＤＮＡ甲基化酶DNMT1:維持甲基化的狀態(tài)DNMT2,3:初始甲基化一個(gè)代表：E-cadherin低水平表達(dá)E-cadherin是上皮細(xì)胞來源的腫瘤惡化的一個(gè)標(biāo)志．啟動(dòng)子的CpGisland甲基化是調(diào)控該基因表達(dá)的主要因素。MCF7MDA-231SodiumbisulfiteconvertsunmethylatedcytosinesofCpGdinucleotidestouracilorUpGＤＮＡ甲基化酶DNMT1:維持甲基化的狀態(tài)一個(gè)代表：E-c23組蛋白修飾和組蛋白密碼(histonecode)乙酰化：histoneacetyltransferases(HATs)HumanproteinsthatpossessHATcatalyticactivityinclude:CREBBP,CDY1,CDY2,CDYL1,CLOCKELP3,EP300HAT1KAT2A,KAT2B,KAT5MYST1,MYST2,MYST3,MYST4NCOA1,NCOA3,NCOATTF3C4甲基化：甲基化轉(zhuǎn)移酶MLL,EZH2,PRMTs磷酸化：磷酸化激酶Aurora,Snlf,ATM/ATR修飾的總和就組成了組蛋白密碼組蛋白修飾和組蛋白密碼(histonecode)乙?；篽24Ｘ染色體的失活1.哺乳動(dòng)物的雌性個(gè)體中一條Ｘ染色體失活，并永久保持失活狀態(tài)。2.大多數(shù)動(dòng)物失活是隨機(jī)的，在有袋類動(dòng)物只有父源的Ｘ染色體失活。3.體細(xì)胞的失活發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期。TortoiseshellcatＸ染色體的失活1.哺乳動(dòng)物的雌性個(gè)體中一條Ｘ染色體失活，25OnlyoneXisactiveBarbaraMigeon,HenryStewartTalksOnlyoneXisactiveBarbaraMi26Anexample:tortoiseshellcat控制毛色的基因位于X染色體，2個(gè)等位基因：橙色（O），黑色（o)。當(dāng)基因型為雜合體時(shí)，X染色體隨機(jī)失活A(yù)nexample:tortoiseshellcat控27Ｘ染色體具有一個(gè)Ｘ染色體失活中心（ＸＩＣ），含有４個(gè)非編碼基因(轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是non-codingRNAs),Xist,Tsix,JpxandFtx.這４個(gè)non-codingRNAs負(fù)責(zé)組裝失活復(fù)合體。該復(fù)合體能特意結(jié)合失活的Ｘ染色體，招募PRC2和YY1蛋白，并甲基化其ＤＮＡ和組蛋白，導(dǎo)致該染色體失活。X染色體的失活機(jī)制Ｘ染色體具有一個(gè)Ｘ染色體失活中心（ＸＩＣ），含有４個(gè)非編碼基28XistWorksinCisBarbaraMigeon,HenryStewartTalksPRC2/YY1，DNMTsXistWorksinCisBarbaraMigeo29Xist的作用機(jī)理Xist的作用機(jī)理30AdrienBird,HenryStewartTalksAdrienBird,HenryStewartTal31非編碼ＲＮＡ非編碼RNAs包括tRNA，rRNA,microRNAs,siRNAs,和

thelongncRNAs.CraigMelloRNAi靜默基因表達(dá)AndrewFire2006諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)非編碼ＲＮＡ非編碼RNAs包括tRNA，rRNA,mic32細(xì)胞重編程－－多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)（iPScells)干細(xì)胞的美好的應(yīng)用前景和干細(xì)胞的數(shù)量少促使研究者尋找能夠產(chǎn)生大量干細(xì)胞的方法。體細(xì)胞數(shù)量多，但是終極分化的細(xì)胞，不具有多能性。Dolly(1996-2003)里程碑1.July5,1996:Dolly的降生證明了成熟的體細(xì)胞具有全能性。2.2006:Yamanaka的小組成功地把小鼠

成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)成胚胎干細(xì)胞特征的細(xì)胞，但不能形成chimera.Oct-3/4,SOX2,c-Myc,andKlf43.2007:Yamanaka,和另外２個(gè)小組獨(dú)立地在小鼠中誘導(dǎo)了能形成chimera的胚胎干細(xì)胞。4.2007:Thompson和Yamanaka小組獨(dú)立地把人的成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)成了多能干細(xì)胞5.2009:周琪和曾凡一聯(lián)合成功的利用iPS技術(shù)培育出了小鼠細(xì)胞重編程－－多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)（iPScells)干細(xì)胞的331996-2003Dolly的誕生1996-2003Dolly的誕生342012

Nobel

PriceWinnerYamanaka,S.(2006)."InductionofPluripotentStemCellsfromMouseEmbryonicandAdultFibroblastCulturesbyDefinedFactors".Cell

126(4):663.Yamanaka,S.(2007)."InductionofPluripotentStemCellsfromAdultHumanFibroblastsbyDefinedFactors".Cell

131(5):861–872.2012NobelPriceWinnerYamanak35細(xì)胞重編程－－上皮－間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換(EMT)EMTishot!細(xì)胞重編程－－上皮－間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換(EMT)EMTish36定義：EMT是上皮細(xì)胞通過基因的重編程而脫分化變成間質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)過程1.EMT的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的，短暫的，可逆的過程（MET）2.上皮細(xì)胞：失去了細(xì)胞間的聯(lián)合結(jié)構(gòu)，細(xì)胞的極性，和上皮細(xì)胞的標(biāo)志分子間質(zhì)細(xì)胞：高表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志分子，細(xì)胞的遷移能力和浸潤性增加，同時(shí)也獲得了抗凋亡能力和干細(xì)胞的特征。KalluriR,WeinbergRA.JCI.2009;119(6):1420-8定義：EMT是上皮細(xì)胞通過基因的重編程而脫分化變成間質(zhì)細(xì)胞371.〉９０％的癌癥致死是由于癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。控制癌轉(zhuǎn)移是降低癌癥患者死亡的關(guān)鍵2.EMT對腫瘤轉(zhuǎn)移的起始至關(guān)重要，能賦予上皮細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移的能力,因而能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。因此研究EMT的發(fā)生機(jī)制將為徹底了解并最終解決腫瘤的轉(zhuǎn)移問題開啟了一扇窗戶，通過干預(yù)或抑制EMT得發(fā)生可能是一條新的腫瘤治療的策略。3.EMT是干細(xì)胞的一個(gè)重要來源。研究發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞發(fā)生EMT的同時(shí)，也獲得了干細(xì)胞的特征。EMT為什么會(huì)這么火？1.〉９０％的癌癥致死是由于癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的?？刂瓢┺D(zhuǎn)移是降低38EMT在是胚胎發(fā)育過程中的關(guān)鍵事件在胚胎發(fā)育過程中EMT轉(zhuǎn)換是形成原腸胚（gastrulation）和神經(jīng)管嵴（neuralcrest）所必需的。其次，EMT也參與調(diào)節(jié)多種具有管腔的組織和器官的形成例如胎盤（placenta）、前體節(jié)（somites）、心臟瓣膜（heartvalves）、泌尿生殖系統(tǒng)（urogenitaltract）、繼發(fā)腭（secondarypalate）等。EMT在傷口愈合、組織重建、器官纖維化等過程中也具有重要作用。EMT在是胚胎發(fā)育過程中的關(guān)鍵事件在胚胎發(fā)育過程中EMT轉(zhuǎn)換39上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換發(fā)現(xiàn)EMT的現(xiàn)象和概念是40多年前由ElizabethHay首先在雞的早期胚胎發(fā)育過程中觀察到并提出的。開創(chuàng)了ECM的研究領(lǐng)域第一位發(fā)育生物學(xué)會(huì)的女理事長（1973）HarvardUniversity的第一位女正教授和系主任基礎(chǔ)研究系細(xì)胞生物學(xué)和解剖學(xué)（1975）第一位女理事長-細(xì)胞生物學(xué)會(huì)（1976）。美國科學(xué)院院士1927-2007上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換發(fā)現(xiàn)EMT的現(xiàn)象和概念是40多年前由Eli40ThreesubtypesofEMTThreesubtypesofEMT41在EMT過程中細(xì)胞發(fā)生了什么改變？8劇烈的形態(tài)變化基因表達(dá)細(xì)胞構(gòu)架的轉(zhuǎn)換：cytokeratin-vimentin胞間聯(lián)合等結(jié)構(gòu)消失細(xì)胞分泌纖維連接蛋白fibronectin細(xì)胞獲得了抗凋亡的能力細(xì)胞的增長受到了抑制細(xì)胞獲得了干細(xì)胞的一些特征在EMT過程中細(xì)胞發(fā)生了什么改變？8劇烈的形態(tài)變化42EMTMarkersProteinsthatincreaseinabundanceN-cadherinVimentinFibronectinSnail1(Snail)Snail2(Slug)TwistGoosecoidFOXC2Sox10MMP-2MMP-3MMP9Integrinv?6ProteinsthatdecreaseinabundanceE-cadherenDesmoplakinCytokeratinOccludinProteinsthataccumulate

inthenucleus?-cateninSmad-2/3NF-?Snail1(Snail)Snail2(Slug)TwistEMTMarkersProteinsthatincre43EMT的誘導(dǎo)因子生長因子：TGFbeta,EGF,FGF,BMP,HGF,PDGF,Wnt,等激素：estrogenHypoxia轉(zhuǎn)錄因子:Snail,Slug,Twist,Zeb1/2,Foxc2,

Goosecoid蛋白酶:GSK3beta,tyrosinereceptorkinases,MMPsMicroRNA:miRNA-10,miRNA-21Notably,mi-RNA200familyarestronginhibitorsofEMTEMT的誘導(dǎo)因子生長因子：TGFbeta,EGF,FGF44Tumormetastasis-EMTandMETTumormetastasis-EMTandMET45RegulationofEMTandmetastasisatSnail’spacealongthewayofAjuba

--Thepast,thecurrentandthefuture--RegulationofEMTandmetastas46Thegood,thebadandtheuglyThegood,thebadandtheugly47Snail是誘導(dǎo)EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子GeneticdeletionofthesnailgeneinmicecausesembryoniclethalityduetodefectsingastrulationandinEMT

requiredforgenerationofthemesodermallayer.EctopicexpressionofSnailinvarioustypesoftheepithelialcellsinducesEMTaccompaniedbyincreasedmigration,motilityandinvasiveness,andalsoresultsinthecellstoacquirepropertiesofstemcells.SnailisastrongrepressorofE-cadherin.Down-regulationofE-cadherinisahallmarkofEMTandtumormetastasisSnail是誘導(dǎo)EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子Genetic48SnailorSlugFGFNeuralcrestGastrulationLimbdev’ptTumormetastasisWntNeuralcrestHeartdev’ptTumormetastasisTGFSkinPalatefusionTissuefibrosisHeartdev’ptTumormetastasisBMPNeuralcrestL/RasymmetryMammarydev’ptgastrulationTumormetastasisEGFGSK3-mediatedphosphorylationMTA3EstrogensEMTMetastasisSnailisatthecentralhubofmultipleEMTinducersSnailorSlugFGFNeuralcrestWn49SnailisaSNAGdomaincontainingC2H2zincfingerproteinX2-Cys-X2-4-Cys-X12-16-His-X3-5-HisTheCys2His2zincfingermotifconsistsanαhelixandanantiparallelβsheet.Thezincion(green)iscoordinatedbytwohistidineresiduesandtwocysteineresidues.TheZincfingerbindstothemajorgrooveoftheDNAduplex.Andthebindingspecificityisdeterminedbytheresidueslocatedintheαhelix.TheC2H2zincfingerproteinsarethelargestfamilyofregulatoryproteinsinmammals,whichareencodedbyover700genesinhumangenomeandapproximatelycomprise1%ofthetotalproteinsMostmembersareDNAbindingproteinsandfunctionastranscriptionalregulators.SnailisaSNAGdomaincontain50SnailisaSNAGdomaincontainingC2H2zincfingerprotein–atranscriptionalrepressor>60SNAG:Snail/Slug,Gfi1SnailisaSNAGdomaincontain51Standingquestion:themolecularmechanismofSNAG-mediatedrepressionisunknown.Hypothesis:theSNAGdomainmayrecruitco-factorstomediateitsrepressionfunctionThestrategyistoperformyeasttwo-hybridassaysusingtheSNAGmotifasbaittoscreenamousecDNAlibraryandtofindpotentialSNAGbindingproteinsE-boxZnZnZnZnZnZnZnZnZnSNAGSnailE-cadherin

SnailtargetgenesStandingquestion:themolecul52TheLIMproteinAjubaisaspecificSNAGbindingproteinviaanyeasttwo-hybridscreeningTheLIMproteinAjubaisaspe53AjubaandLimD1belongtotheZyxin/AjubafamilyofLIMdomain-containingproteinsAjubacontainsthreetandemLIMmotifsintheC-terminusandaglycine-prolinerichPreLIMintheN-terminusAjubaandLimD1belongtothe54AjubainteractswithSnailandrepressestheSnail-targetgenesAjubainteractswithSnailand55SnailinducesEMTinhumanmammaryepithelialcellMCF10AcellsvectorSnailWesternblotSnailinducesEMTinhumanmam56AjubaisrequiredforSnailtoinduceEMTDevelopmentalcell,2008AjubaisrequiredforSnailto57E-boxZnZnZnZnZnZnZnZnZnSNAGAjubaLIMSnailpreLIME-cadherin

SnailtargetgenesEffectorsneedtobeidentifiedHowever,Ajubaitselfdoesnotcontainanyapparentenzymaticactivity.Itlikelyfunctionsasaco-regulatorbyrecruitingotherchromatinremodelingfactors.E-boxZnZnZnZnZnZnZnZnZnSNAGAju58TheStrategyPurifyAjuba-associatedproteincomplexesbylargescaleaffinitychromatographycombinedwithMassspectrometry(MS):stablyexpressFlag-epitopetaggedAjubain293cells,andtheAjubaassociatedproteincomplexeswereimmunoprecipitatedwithanti-FlagM2beads.ThecomponentsofthecomplexeswereidentifiedbyMS.TheStrategyPurifyAjuba-asso59AffinitypurificationofAjuba-interactingproteinsfrom293cellsAffinitypurificationofAjuba60Prmt5isatypeIIProteinArgininemethyltransferaseTypeI:Prmt1,2,3,4,and6TypeII:Prmt5Prmt5isatypeIIProteinArg61E-boxZnZnZnZnZnZnZnZnZnSNAGAjubaLIMSnailpreLIMPRMT5MEP50E-cadherin

SnailtargetgenesConclusion:Prmt5isaneffectorrecruitedtoSnailviaaninteractionwithAjubaE-boxZnZnZnZnZnZnZnZnZnSNAGAju62Snailcontainsconserved14-3-3bindingmotifs最近發(fā)現(xiàn)14-3-3能閱讀組蛋白修飾密碼

Snailcontainsconserved14-3-63Snailselectivelyinteractswith14-3-3isoformsSnailselectivelyinteractswi64Mutationofthe14-3-3bindingsitesinSnailMutationofthe14-3-3binding65Mutationofthe14-3-3bindingmotifsimpairsthetranscriptionalrepressionactivityofSnailMutationofthe14-3-3binding66The14-3-3bindingsitesinSnailareessentialforinductionofEMTinMCF10AcellsThe14-3-3bindingsitesinSn67Ajubaisa14-3-3interactingproteinAjubaisa14-3-3interacting68SummarySnailrecruitsAjubaasacorepressorviaitsSNAGmotif.AjubafurtherrecruitsPrmt5whichconferstheSnailcomplexthetranscriptionalrepressionactivitybymethylatehistones14-3-3bindsAjubaandSnail,whichisessentialfortheSnailcomplextobindthetargetchromatin.SummarySnailrecruitsAjubaas69PRC2Suz12/Ezh2H3K27me2/3mSin3HDAC1/2DeacetylationLSD1G9aSuv39H1DemethylationH3K9me2AjubaCo-restPRC2Suz12/Ezh2H3K27me2/3mSin3H70ThecarboxylzincfingersofSnailrecruitubiquitinE3ligasesRing1A/BCancerResearch,2014ThecarboxylzincfingersofS71TheZincfingersofSnailbindtotheRINGdomainofRing1BTheZincfingersofSnailbind72Ring1A/BareessentialforSnail-mediatedrepressionandcellmigrationRing1A/BareessentialforSna73SnailenhancesRing1A/BbindingtoitstargetpromoterSnailenhancesRing1A/Bbindin74PRC2Suz12/Ezh2H3K27me2/3AjubaPRC2Suz12/Ezh2H3K27me2/3Ajuba75Ezh2isrequiredforSnail/Ring1A/BtobindtargetpromoterEzh2isrequiredforSnail/Rin76Ezh2andRing1A/BformtwodistinctcomplexeswithSnailEzh2andRing1A/Bformtwodis77HighlevelsofSnail,Ring1BandH2AK119Ub1inPDACHighlevelsofSnail,Ring1B78H2AK119Ub1isabiomarkerpredictingpoorprognosisH2AK119Ub1isabiomarkerpred79尋找H2AK119Ub1修飾的染色質(zhì)位點(diǎn)尋找H2AK119Ub1修飾的染色質(zhì)位點(diǎn)80Lnc00261是一個(gè)潛在的抑癌基因Lnc00261是一個(gè)潛在的抑癌基因81表觀遺傳與疾病的課件82什么是表觀遺傳？2.表觀遺傳是研究什么的？3.表觀遺傳和傳統(tǒng)的遺傳是什么關(guān)系？4.基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控什么是表觀遺傳？83小結(jié)表觀遺傳的主要形式是：DNAmethylation,histonemodifications,andnon-codingRNAs表觀遺傳與遺傳的關(guān)系：１。直接修飾ＤＮＡ而控制基因表達(dá)２。通過修飾組蛋白來調(diào)節(jié)染色體的重塑來控制基因表達(dá)３。ncRNAs降解mRNA或者阻斷mRNA的翻譯遺傳（ＤＮＡ）是根本，表觀遺傳是通過調(diào)控基因的表達(dá)來顯示它的作用的，是對中心法則的重要補(bǔ)充。意義：表觀遺傳的異常，會(huì)導(dǎo)致基因的異常表達(dá)，導(dǎo)致染色體的結(jié)構(gòu)的改變，從而導(dǎo)致錯(cuò)綜負(fù)責(zé)的各類疾病。與ＤＮＡ突變不同，許多表觀遺傳修飾是可逆的，這就為疾病的治療帶來樂觀的前景小結(jié)表觀遺傳的主要形式是：DNAmethylation,84表觀遺傳的定義Epigeneticsisreferredtoheritabletraits(overroundsofcelldivisionandsometimestransgenerationally)thatdonotinvolvechangestotheunderlyingDNAsequence.在ＤＮＡ序列沒有改變的情況下，基因的功能生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。這一術(shù)語最早是

C.H.Waddington在1939首次提出的。RubinHoliday在1975進(jìn)一步完善了表觀遺傳的內(nèi)容。1996年,HermanJG和BaylinSB首次檢測到了抑癌基因啟動(dòng)子ＤＮＡ被甲基化。標(biāo)志著表觀遺傳從描述進(jìn)入了實(shí)驗(yàn)，從宏觀進(jìn)入了分子時(shí)代。表觀遺傳的定義Epigeneticsisreferred85表觀遺傳的形式：1.DNA甲基化（methylation)2.組蛋白的修飾(Histonemodifications)，最常見的修飾是乙酰化，甲基化，磷酸化。Histonecode3.非編碼RNAs。目前研究最多是microRNA,longnon-codingRNA,circularRNA4.PrionsNote:DNA甲基化和組蛋白修飾是可逆的，與上面相對應(yīng)的逆過程分別是：去甲基化，去乙酰話，去磷酸化。。。。。表觀遺傳的形式：1.DNA甲基化（methylation86表觀遺傳的主要研究內(nèi)容1.DNA甲基化對基因表達(dá)的影響（正常發(fā)育和病變）2.組蛋白的修飾對基因表達(dá)的影響3.X染色體的失活4.基因印記（gene

imprinting)5.細(xì)胞的重編程－多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)和分化表觀遺傳的主要研究內(nèi)容1.DNA甲基化對基因表達(dá)的影響87獲得性可以遺傳－－拉馬克與達(dá)爾文之爭拉馬克學(xué)說：用進(jìn)廢退和獲得性可遺傳。例如：長頸鹿的脖子長是因?yàn)樽孀孑呡吷扉L脖子夠樹葉吃導(dǎo)致的。該學(xué)說暗示了表觀遺傳對性狀的決定作用達(dá)爾文學(xué)說：自然選擇，適者生存。長頸鹿的脖子長是因?yàn)槎滩弊拥亩拣I死了。該學(xué)說暗示了基因決定性狀。獲得性可以遺傳－－拉馬克與達(dá)爾文之爭拉馬克學(xué)說：用進(jìn)廢退和獲88現(xiàn)代遺傳學(xué)孟德爾中心法則DNA是遺傳物質(zhì)基因是遺傳的基本單位基因決定形狀摩爾根的果蠅孟德爾的豌豆現(xiàn)代遺傳學(xué)孟德爾中心法則DNA是遺傳物質(zhì)摩爾根的果蠅孟德爾89達(dá)爾文完勝拉馬克現(xiàn)代遺傳學(xué)的建立奠定了達(dá)爾文的現(xiàn)代生物學(xué)之父的地位.獲得性可遺傳的假說被送進(jìn)了“shadow”（在前蘇聯(lián)例外）為什么表觀遺傳現(xiàn)在受到如此地關(guān)注了呢？表觀遺傳擴(kuò)大化的后果：李森科達(dá)爾文完勝拉馬克現(xiàn)代遺傳學(xué)的建立奠定了達(dá)爾文的現(xiàn)代生物學(xué)之父90GenetictagsarepasseddownthroughgenerationsWhenthezygoteisformedmanyepigenetictagsareremovedfromthechromosomesoftheparents,butsomeremain

獲得性可以遺傳Genetictagsarepasseddownt91Studiesinthefieldofepigeneticsshowsthatparent’sexperiencesarepassedontooffspringthroughepigenetictagsCellMetab.

2016Feb16.PaternalPsychologicalStressReprogramsHepaticGluconeogenesisinOffspring.Studiesinthefieldofepigen92EnvironmentalFactorsThenutritionofthemothercanaffecttheepigenomeofafetusStresshormonesalsotravelfromthemothertoafetustoaffecttheepigenomeStress,socialinteractions,physicalactivity,exposuretotoxinsanddietaremajorfactorsthataffecttheepigenome

胎教的理論依據(jù)EnvironmentalFactorsThenutri93人類基因組計(jì)劃（１９９０－２０００）結(jié)果是充滿了驚奇和困惑：只有大約2,2000基因（在變化中）,編碼區(qū)域僅占整個(gè)基因組的2%。

那98%（主要是高度重復(fù)序列和一些非編碼ＲＮＡ）的作用是什么？2,2000個(gè)基因(和老鼠的基因數(shù)量差不多）卻能編碼一個(gè)人？這是一項(xiàng)宏偉的計(jì)劃，對生物學(xué)的研究具有劃時(shí)代的意義。也充滿了期待，認(rèn)為將對很多人類疾病做出最終的解釋和提供治療線索。人類基因組計(jì)劃（１９９０－２０００）結(jié)果是充滿了驚奇和困惑：94近年來，各大疾病例如癌癥，糖尿病等都成上升趨勢，為什么？營養(yǎng)（地溝油，三聚氰胺，各種添加劑，化肥農(nóng)藥的不當(dāng)?shù)龋?，環(huán)境污染等外界因素新老問題的困惑老問題新問題易感人群：家族性遺傳缺陷攜帶者患病的幾率不同，病征也有所不同Ｘ染色體的失活一些綜合癥在DNA序列上找不到證據(jù)和解釋同卵雙胞胎的表型差異近年來，各大疾病例如癌癥，糖尿病等都成上升趨勢，為什么？新老95IdenticalTwins

aredifferentIdenticaltwinsarefromthesamezygote,sotheybeginlifewiththesamegeneticinformation,includingepigenetictagsWhileinfantstheyexperiencethesameorverysimilarenvironments,sothereislittlevariationintheepigenomeOvertimethetwins’environmentswilldiverge,resultinginindividualepigenetictagstoformforeachtwinIdenticalTwinsaredifferentI96

Thedifferenceinthetwins’epigenomesiswhatmakesthembecomedifferentwhentheyareolderTheepigenetictagscanhavesuchaneffectonthetwinsthatonecandevelopadiseasewhiletheotherisfineWhenthissituationoccurs,researcherswilltrytopinpointtheenvironmentalfactorsthatareresponsibleforthediseaseThedifferenceinthetwins’97Pubmedsearchforepigeneticspapers1964-2011共發(fā)表文章6500多篇1964-20018653659522002-20062007-20131966-2013

發(fā)表的綜述2338篇1966-20012002-20062007-493361942Pubmedsearchforepigenetics98-惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2011-肺癌發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2011-前列腺癌的發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2012-若干項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞重新編程和多能干細(xì)胞誘導(dǎo)的項(xiàng)目N多個(gè)國家科委973重大研究計(jì)劃：國家自然基金委-2011年141項(xiàng)-2010年109項(xiàng)-2009年101項(xiàng)批準(zhǔn)的關(guān)于表觀遺傳的研究的申請-惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制，2011國家科委973重大991.近１０年，對于表觀遺傳的研究成爆炸式上升2.國家也投入了很多經(jīng)費(fèi)資助表觀遺傳的研究3.表觀遺傳對很多種常見疾病的發(fā)生具有重要作用Epiprofessors表觀遺傳熱已經(jīng)蔚然成風(fēng)！1.近１０年，對于表觀遺傳的研究成爆炸式上升Epiprofe100Type2diabetesacrossgenerations:frompathophysiologytopreventionandmanagement.Lancet.2011Jul9;378(9786):169-81.Geneticsandepigeneticsinthefibrogenicevolutionofchronicliverdiseases.BestPractResClinGastroenterol.2011Apr;25(2):269-80.Epigeneticderegulationinrheumatoidarthritis.AdvExpMedBiol.2011;711:137-49.Anewepigeneticchallenge:systemiclupuserythematosus.AdvExpMedBiol.2011;711:117-36.Doesgenomicimprintingplayaroleinautoimmunity?AdvExpMedBiol.2011;711:103-16.EpigeneticcodesofPPARγinmetabolicdisease.FEBSLett.2011Jul7;585(13):2121-8.Cancerepigeneticsandtargetedtherapies.Oncology(WillistonPark).2011Mar;25(3):228,231.Epigenetics,spermatogenesisandmaleinfertility.MutatRes.2011May-Jun;727(3):62-71.表觀遺傳與疾?。禾悄虿?，肝病，風(fēng)濕病，紅斑狼瘡，代謝病，自身免疫病，腫瘤，男性不育，過敏，創(chuàng)傷后應(yīng)激，孤獨(dú)癥，心血管疾病Type2diabetesacrossgenerat101９.Theroleofepigeneticsinthedevelopmentaloriginsofallergicdisease.AnnAllergyAsthmaImmunol.2011May;106(5):355-61;10.Epigeneticaspectsofposttraumaticstressdisorder.DisMarkers.2011Jan;30(2-3):77-87.11.Geneticbasisofautism:isthereawayforward?CurrOpinPsychiatry.2011May;24(3):226-36.12.Epigeneticsincardiovasculardisease.CurrOpinCardiol.2011May;26(3):209-15.表觀遺傳與疾病９.Theroleofepigeneticsin102外界因子通過表觀遺傳對基因的表達(dá)調(diào)控來改變表型外界因子通過表觀遺傳對基因的表達(dá)調(diào)控來改變表型103DNA甲基化對基因的表達(dá)調(diào)控CpG

Island甲基化狀態(tài)決定了基因的表達(dá)水平甲基基團(tuán)ＸDNA甲基化對基因的表達(dá)調(diào)控CpGIsland甲基化狀104ＤＮＡ甲基化酶DNMT1:維持甲基化的狀態(tài)DNMT2,3:初始甲基化一個(gè)代表：E-cadherin低水平表達(dá)E-cadherin是上皮細(xì)胞來源的腫瘤惡化的一個(gè)標(biāo)志．啟動(dòng)子的CpGisland甲基化是調(diào)控該基因表達(dá)的主要因素。MCF7MDA-231SodiumbisulfiteconvertsunmethylatedcytosinesofCpGdinucleotidestouracilorUpGＤＮＡ甲基化酶DNMT1:維持甲基化的狀態(tài)一個(gè)代表：E-c105組蛋白修飾和組蛋白密碼(histonecode)乙?；篽istoneacetyltransferases(HATs)HumanproteinsthatpossessHATcatalyticactivityinclude:CREBBP,CDY1,CDY2,CDYL1,CLOCKELP3,EP300HAT1KAT2A,KAT2B,KAT5MYST1,MYST2,MYST3,MYST4NCOA1,NCOA3,NCOATTF3C4甲基化：甲基化轉(zhuǎn)移酶MLL,EZH2,PRMTs磷酸化：磷酸化激酶Aurora,Snlf,ATM/ATR修飾的總和就組成了組蛋白密碼組蛋白修飾和組蛋白密碼(histonecode)乙?；篽106Ｘ染色體的失活1.哺乳動(dòng)物的雌性個(gè)體中一條Ｘ染色體失活，并永久保持失活狀態(tài)。2.大多數(shù)動(dòng)物失活是隨機(jī)的，在有袋類動(dòng)物只有父源的Ｘ染色體失活。3.體細(xì)胞的失活發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期。TortoiseshellcatＸ染色體的失活1.哺乳動(dòng)物的雌性個(gè)體中一條Ｘ染色體失活，107OnlyoneXisactiveBarbaraMigeon,HenryStewartTalksOnlyoneXisactiveBarbaraMi108Anexample:tortoiseshellcat控制毛色的基因位于X染色體，2個(gè)等位基因：橙色（O），黑色（o)。當(dāng)基因型為雜合體時(shí)，X染色體隨機(jī)失活A(yù)nexample:tortoiseshellcat控109Ｘ染色體具有一個(gè)Ｘ染色體失活中心（ＸＩＣ），含有４個(gè)非編碼基因(轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是non-codingRNAs),Xist,Tsix,JpxandFtx.這４個(gè)non-codingRNAs負(fù)責(zé)組裝失活復(fù)合體。該復(fù)合體能特意結(jié)合失活的Ｘ染色體，招募PRC2和YY1蛋白，并甲基化其ＤＮＡ和組蛋白，導(dǎo)致該染色體失活。X染色體的失活機(jī)制Ｘ染色體具有一個(gè)Ｘ染色體失活中心（ＸＩＣ），含有４個(gè)非編碼基110XistWorksinCisBarbaraMigeon,HenryStewartTalksPRC2/YY1，DNMTsXistWorksinCisBarbaraMigeo111Xist的作用機(jī)理Xist的作用機(jī)理112AdrienBird,HenryStewartTalksAdrienBird,HenryStewartTal113非編碼ＲＮＡ非編碼RNAs包括tRNA，rRNA,microRNAs,siRNAs,和

thelongncRNAs.CraigMelloRNAi靜默基因表達(dá)AndrewFire2006諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)非編碼ＲＮＡ非編碼RNAs包括tRNA，rRNA,mic114細(xì)胞重編程－－多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)（iPScells)干細(xì)胞的美好的應(yīng)用前景和干細(xì)胞的數(shù)量少促使研究者尋找能夠產(chǎn)生大量干細(xì)胞的方法。體細(xì)胞數(shù)量多，但是終極分化的細(xì)胞，不具有多能性。Dolly(1996-2003)里程碑1.July5,1996:Dolly的降生證明了成熟的體細(xì)胞具有全能性。2.2006:Yamanaka的小組成功地把小鼠

成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)成胚胎干細(xì)胞特征的細(xì)胞，但不能形成chimera.Oct-3/4,SOX2,c-Myc,andKlf43.2007:Yamanaka,和另外２個(gè)小組獨(dú)立地在小鼠中誘導(dǎo)了能形成chimera的胚胎干細(xì)胞。4.2007:Thompson和Yamanaka小組獨(dú)立地把人的成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)成了多能干細(xì)胞5.2009:周琪和曾凡一聯(lián)合成功的利用iPS技術(shù)培育出了小鼠細(xì)胞重編程－－多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)（iPScells)干細(xì)胞的1151996-2003Dolly的誕生1996-2003Dolly的誕生1162012

Nobel

PriceWinnerYamanaka,S.(2006)."InductionofPluripotentStemCellsfromMouseEmbryonicandAdultFibroblastCulturesbyDefinedFactors".Cell

126(4):663.Yamanaka,S.(2007)."InductionofPluripotentStemCellsfromAdultHumanFibroblastsbyDefinedFactors".Cell

131(5):861–872.2012NobelPriceWinnerYamanak117細(xì)胞重編程－－上皮－間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換(EMT)EMTishot!細(xì)胞重編程－－上皮－間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換(EMT)EMTish118定義：EMT是上皮細(xì)胞通過基因的重編程而脫分化變成間質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)過程1.EMT的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的，短暫的，可逆的過程（MET）2.上皮細(xì)胞：失去了細(xì)胞間的聯(lián)合結(jié)構(gòu)，細(xì)胞的極性，和上皮細(xì)胞的標(biāo)志分子間質(zhì)細(xì)胞：高表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志分子，細(xì)胞的遷移能力和浸潤性增加，同時(shí)也獲得了抗凋亡能力和干細(xì)胞的特征。KalluriR,WeinbergRA.JCI.2009;119(6):1420-8定義：EMT是上皮細(xì)胞通過基因的重編程而脫分化變成間質(zhì)細(xì)胞1191.〉９０％的癌癥致死是由于癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的?？刂瓢┺D(zhuǎn)移是降低癌癥患者死亡的關(guān)鍵2.EMT對腫瘤轉(zhuǎn)移的起始至關(guān)重要，能賦予上皮細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移的能力,因而能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。因此研究EMT的發(fā)生機(jī)制將為徹底了解并最終解決腫瘤的轉(zhuǎn)移問題開啟了一扇窗戶，通過干預(yù)或抑制EMT得發(fā)生可能是一條新的腫瘤治療的策略。3.EMT是干細(xì)胞的一個(gè)重要來源。研究發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞發(fā)生EMT的同時(shí)，也獲得了干細(xì)胞的特征。EMT為什么會(huì)這么火？1.〉９０％的癌癥致死是由于癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的?？刂瓢┺D(zhuǎn)移是降低120EMT在是胚胎發(fā)育過程中的關(guān)鍵事件在胚胎發(fā)育過程中EMT轉(zhuǎn)換是形成原腸胚（gastrulation）和神經(jīng)管嵴（neuralcrest）所必需的。其次，EMT也參與調(diào)節(jié)多種具有管腔的組織和器官的形成例如胎盤（placenta）、前體節(jié)（somites）、心臟瓣膜（heartvalves）、泌尿生殖系統(tǒng)（urogenitaltract）、繼發(fā)腭（secondarypalate）等。EMT在傷口愈合、組織重建、器官纖維化等過程中也具有重要作用。EMT在是胚胎發(fā)育過程中的關(guān)鍵事件在胚胎發(fā)育過程中EMT轉(zhuǎn)換121上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換發(fā)現(xiàn)EMT的現(xiàn)象和概念是40多年前由ElizabethHay首先在雞的早期胚胎發(fā)育過程中觀察到并提出的。開創(chuàng)了ECM的研究領(lǐng)域第一位發(fā)育生物學(xué)會(huì)的女理事長（1973）HarvardUniversity的第一位女正教授和系主任基礎(chǔ)研究系細(xì)胞生物學(xué)和解剖學(xué)（1975）第一位女理事長-細(xì)胞生物學(xué)會(huì)（1976）。美國科學(xué)院院士1927-2007上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換發(fā)現(xiàn)EMT的現(xiàn)象和概念是40多年前由Eli122ThreesubtypesofEMTThreesubtypesofEMT123在EMT過程中細(xì)胞發(fā)生了什么改變？8劇烈的形態(tài)變化基因表達(dá)細(xì)胞構(gòu)架的轉(zhuǎn)換：cytokeratin-vimentin胞間聯(lián)合等結(jié)構(gòu)消失細(xì)胞分泌纖維連接蛋白fibronectin細(xì)胞獲得了抗凋亡的能力細(xì)胞的增長受到了抑制細(xì)胞獲得了干細(xì)胞的一些特征在EMT過程中細(xì)胞發(fā)生了什么改變？8劇烈的形態(tài)變化124EMTMarkersProteinsthatincreaseinabundanceN-cadherinVimentinFibronectinSnail1(Snail)Snail2(Slug)TwistGoosecoidFOXC2Sox10MMP-2MMP-3MMP9Integrinv?6ProteinsthatdecreaseinabundanceE-cadherenDesmoplakinCytokeratinOccludinProteinsthataccumulate

inthenucleus?-cateninSmad-2/3NF-?Snail1(Snail)Snail2(Slug)TwistEMTMarkersProteinsthatincre125EMT的誘導(dǎo)因子生長因子：TGFbeta,EGF,FGF,BMP,HGF,PDGF,Wnt,等激素：estrogenHypoxia轉(zhuǎn)錄因子:Snail,Slug,Twist,Zeb1/2,Foxc2,

Goosecoid蛋白酶:GSK3beta,tyrosinereceptorkinases,MMPsMicroRNA:miRNA-10,miRNA-21Notably,mi-RNA200familyarestronginhibitorsofEMTEMT的誘導(dǎo)因子生長因子：TGFbeta,EGF,FGF126Tumormetastasis-EMTandMETTumormetastasis-EMTandMET127RegulationofEMTandm