神經(jīng)生物學(xué)課件

一.神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究概況1.1904，Elliott，沖動傳導(dǎo)到交感神經(jīng)末梢，可能從那里釋放腎上腺素，在作用于效應(yīng)器細(xì)胞。2.1921，Loewi,通過蛙心灌流發(fā)現(xiàn)“迷走素”3.Dale,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)遞質(zhì)是ACH。Loewi,Dale共享1936年諾貝爾獎。4.1921，Cannon,將刺激交感神經(jīng)后，從肝臟中分離出的物質(zhì)命名為“交感素”；1949，這種物質(zhì)被vonEulur鑒定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎。5.1960-今，50多種神經(jīng)肽被發(fā)現(xiàn)。6.1980-1988，F(xiàn)urchgott\Ignarro\Moncade三個研究小組相繼發(fā)現(xiàn)NO為神經(jīng)遞質(zhì),三人共享1998年諾貝爾獎。一.神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究概況1.1904，Elli1二.鑒定遞質(zhì)的主要條件1.存在：在突觸前神經(jīng)元內(nèi)有該物質(zhì)及其合成酶的存在2.釋放：從突觸前末梢可釋放足以在突觸后細(xì)胞或效應(yīng)器引起一定反應(yīng)的物質(zhì)。3.相同的突觸后效應(yīng)：將適當(dāng)濃度的該物質(zhì)人工地施加到突觸后細(xì)胞上應(yīng)能引起與由神經(jīng)誘發(fā)的相同反應(yīng)。4.滅活機(jī)制：應(yīng)找到將該物質(zhì)從突觸間隙中除去的機(jī)制。二.鑒定遞質(zhì)的主要條件1.存在：在突觸前神經(jīng)元內(nèi)有該物質(zhì)及其2神經(jīng)生物學(xué)課件3

三.遞質(zhì)的類型（Classificationofneurotransmitters）

A.AcetylcholineB.monoamines1,catecholamine1.1.Norepinephrine(NE,NA)1.2.Dopamine(DA)1.3.Epinephrine(E,A，)2,indoleamine5-hydroxytryptamine,serotonin,5-HTC.aminoacids1.ExcitatoryAminoAcids:GlutamicAcidandAsparticAcid2.InhibitoryAminoAcids:GABA-AminobutyricAcidandGlycine

D.peptides,neuropeptides

E.othersPurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandin三.遞質(zhì)的類型41膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholine,2單胺類

monoamines（1）兒茶酚胺catecholamine,CAa去甲腎上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec腎上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT,serotonin血清緊張素）3氨基酸類aminoacids(1)抑制性氨基酸類：γ-氨基丁酸，甘氨酸（2）興奮性氨基酸類：谷氨酸，天冬氨酸4多肽類，神經(jīng)肽類阿片肽，其他神經(jīng)肽5其他可能的神經(jīng)遞質(zhì)putative前列腺素，組胺，NO（內(nèi)皮源性舒張因子），嘌呤類（ATP，腺苷可能是外周抑制性遞質(zhì)，腺苷可能是腦內(nèi)調(diào)質(zhì)）1膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholin5四.遞質(zhì)的受體

membraneR

ReceptorcytoplasmR(甾體激素受體;甲狀腺激素受體）

nucleusR

presynaptic

Rautoreceptor,synthesis,release.homologousR，

heterogenousR,forneighboringsynapses

postsynapticR

ionotropicR：nACh受體，GABAA

受體，

metabotropicR：Adrenergicreceptor，mACh受體

6神經(jīng)生物學(xué)課件7神經(jīng)生物學(xué)課件8ligand-gatedionchannelR:nAChR;GluR1-GluR4(AMPARs)IonotropicglutamateR(iGluRs):definedbyselectiveagonistAMPA/KainateR:NMDARPeptide-bindingR:AdrenergicR:Gprotein-linkedR:hormoneR;photoreceptorNeurokininARRhodopsin:light;inretinalrodcell;7TMsuperfamily;opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photoRConeopsins:colourvision;ligand-gatedionchannelR:nA9ionotropicR（促離子通道型受體）：受體本身不是獨立的蛋白質(zhì)，它的一或二個亞基為受體的結(jié)合位點同時又與另外亞基共同構(gòu)成離子通道，此類受體能引起通道的快速改變，產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位，在1ms內(nèi)產(chǎn)生在10ms內(nèi)消失。如：nAch受體，GABAA

受體，甘氨酸受體和谷氨酸受體（3種促離子型受體，1種促代謝型受體），它們介導(dǎo)了中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的快速突觸傳遞。ionotropicR（促離子通道型受體）：10metabotropicR(代謝型受體)：

信號通過G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)，這種反應(yīng)類似于一種代謝反應(yīng)。促代謝型型受體:7TM，如：adrenergicR，1A，1B，2A，2B，2C；1，2，3；DA（D1-D5）5HT（5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，5HT1F，5HT2A，2B，2C，3-5，6）Ach（M1，M2，M3，M4，M5）metabotropicR(代謝型受體)：11五.各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.乙酰膽堿（Acetylcholine,Ach）1）合成（Biosynthesis）

ChATacetylcoenzymeA+cholineAcetylcholine+CoA

乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A+輔酶AAch

synthesized

interminal;膽堿乙?；?ChAT)synthesized

incellbody;2）儲存（）：胞漿50%，小泡內(nèi)50%五.各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.乙12神經(jīng)生物學(xué)課件13神經(jīng)生物學(xué)課件14（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿（Acetylcholine,Ach3）釋放（release）：閘門學(xué)說：遞質(zhì)釋放是從蛋白質(zhì)介導(dǎo)的膜閘門中直接排出的結(jié)果。量子釋放學(xué)說：突觸小泡相當(dāng)于遞質(zhì)量子，小泡內(nèi)容物的釋放相當(dāng)于量子釋放，小泡的外排作用和遞質(zhì)的釋放是同步的。4）擴(kuò)散（diffusion）（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

115（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿（Acetylcholine,Ach5）滅活（Inactivation）：

酶解（enzymedegradation）

AChE(acetylchioneacetylhydroase;乙酰膽堿酯酶；AChEsynthesizedincellbody;Ach+H2O乙酰膽堿酯酶

acetate+choline(Nadependentcholinetransporter)BChE(acetylchioneacylhy-droase；丁酰膽堿酯酶；假性乙酰膽堿酯酶）

重新攝?。╮euptake）（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

116神經(jīng)生物學(xué)課件176）影響因素6）影響因素187）膽堿能神經(jīng)元的分布與投射（locationandProjectionlocalcircuitneuron，Projectionneuron）膽堿能軀體運動和內(nèi)臟運動系統(tǒng)膽堿能腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)膽堿能大腦皮層和邊緣系統(tǒng)膽堿能小腦系統(tǒng)7）膽堿能神經(jīng)元的分布與投射（locationandPr19神經(jīng)生物學(xué)課件20神經(jīng)生物學(xué)課件21神經(jīng)生物學(xué)課件22神經(jīng)生物學(xué)課件238）膽堿能受體nAchR:ligand-gatedionchannel;mAChR:metabotropicR;N，CNS(Renshawcell)，PNSM,CNS:M1:postsynapticR;M2:presynapticRnAchR:inPNS:fasttransmissionandneuromusclejunctionmAChR:

smoothmuscular,cardiacmuscleandglandsandrespondtoAchreleasedfromtheautonomicnervoussystemM1，nervoustissueM2，heart，nerve，smoothmuscularM3，externalglands8）膽堿能受體nAchR:ligand-gatedio24中樞神經(jīng)元煙堿受體

中樞型

α-BGP（α-銀環(huán)蛇毒素）/煙堿結(jié)合蛋白N型受體：（煙堿受體）骨骼肌/電器官煙堿受體

周圍型神經(jīng)節(jié)煙堿受體

25受體（Receptor）能夠?qū)μ囟ǖ纳锘钚晕镔|(zhì)具有識別、選擇性的結(jié)合能力的生物大分子。激動劑：能夠與受體特異性的結(jié)合并產(chǎn)生生物效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為激動劑（agonist）。拮抗劑：僅能與受體發(fā)生特異性的結(jié)合，但不產(chǎn)生生物效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為拮抗劑（antagonist）.反向激動劑（負(fù)性拮抗劑）：與受體的非活性構(gòu)像狀態(tài)有親和力，與受體結(jié)合后產(chǎn)生與激動劑作用相反的效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為反向激動劑（inverseagonist）。受體（Receptor）能夠?qū)μ囟ǖ纳锘钚晕镔|(zhì)具有識別、26nAchReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

PNSα,α,β,γ,δnicotine(煙堿)（筒箭毒堿）

N1N-Mjunction十烴季胺

N2植物神經(jīng)節(jié)六烴季胺

CNS8α，3βα-BGP（α-銀環(huán)蛇毒素）

mAchReceptor7TM阿托品nAchReceptor278）RelativePhysiologyFunction

1.motivation2.thermoregulation3.painperception4.Foodintake5.aggression6.sleepandwaking7.Learningandmemory8.Disorder:AD,PD8）RelativePhysiologyFunction28RelativePhysiologyFunctionMotorfunctionLearningandmemorySleepandwakefulnessEaton-lambertsyndrome:lowerAchAchEdisfigurement:loweractivelyenzyme有機(jī)磷毒劑中毒：真性乙酰膽堿酯酶和假性乙酰膽堿酯酶的強烈抑制劑AD(Alzheimer):degenerationinchlionergicneruonsPD:AChEMyastheniagravis:骨骼肌煙堿受體自家免疫性疾病。Anti-RantibodyinplasmaRelativePhysiologyFunction292.單胺能神經(jīng)系統(tǒng)（monoamine）兒茶酚胺生物合成

去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)（adrenergic）sectionN2

多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)(dopaminergic)sectionN1吲哚胺5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)sectionN12.單胺能神經(jīng)系統(tǒng)（monoamine）30兒茶酚胺生物合成:Tyrosine

tyrosinehydroxylase(TH)tyr氨酸羥化酶

L-Dopadopadecarboxylase(DDC)多巴胺脫羧酶Dopaminedopaminebata-hydroxylase(DBH)多巴胺羥化酶Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA)phenylethanolamine-N-methyltransferase(PNMT)

苯乙醇胺氮位甲基移位酶epinephrine(NE),adrenaline(NA)Enzymeofdegradation:(Monoamineoxidase,MAO)單胺氧化酶Catechlo-O-methyltransferase,COMT)兒茶酚胺氧位甲基移位酶神經(jīng)生物學(xué)課件31神經(jīng)生物學(xué)課件32酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）33多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionA8,A9,A10-----A16;midbrainReceptorD1,D2,D3,D4,D5-----

多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)34DAReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

D1:446aa;7TM;SKF38393;SCH23390D2,D3,D4,D5,DAReceptor35神經(jīng)生物學(xué)課件36神經(jīng)生物學(xué)課件37酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）38

去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionPons，modullaoblongataReceptoralpha1,alpha2,,beta1.beta2去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)39酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）40神經(jīng)生物學(xué)課件41神經(jīng)生物學(xué)課件42腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivation

locationandProjectionC1,C2,C3ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,1A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine1B1Dphenoxybenzamine2A2BPrazosin2CPrazosin1心得寧，心得安（）23腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)43神經(jīng)生物學(xué)課件445-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

tryptophan,TPtryptophanhydroxylase,TPH(色氨酸羥化酶)5-hydroxytryptophan,5-HTP

5-HTPdecarboxylase,5-HTPDC（5-HTP脫羧酶）5-HTInactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中樞B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)45Inactivationreuptake

enzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中樞B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---Inactivation46神經(jīng)生物學(xué)課件47神經(jīng)生物學(xué)課件48ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,Effector5-HT1A:421aa;7TM;8-OHDPAT;WAY100135;cAMP

5-Ht1A,1B,1D,1E,1F:7TM5-HT2A,2B,2C:7TM5-HT3:ionchannel5-HT4:7TM5-HT5,6,7:7TMReceptor49

3.氨基酸能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸類：谷氨酸抑制性氨基酸類：γ-氨基丁酸興奮性氨基酸類：谷氨酸Biosynthesis

InactivationreuptakelocationandProjection

ReceptorNMDAnonNMDARelativePhysiologyFunctionleaningandmemorySchizophrenia（精神分裂癥）neurotoxin（神經(jīng)毒素）3.氨基酸能神經(jīng)系統(tǒng)50神經(jīng)生物學(xué)課件51谷基酸受體促離子通道型受體：其亞單位可能有4個跨膜片段組成鈉、鉀通道。NMDAR（N-methyl-D-asparticacid,N-甲基-天冬氨酸）KAR(kainic,海人酸)AMPAR(α-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-prponicacid)/QAR(quisqualicacid,使君子酸）促代謝型受體：谷基酸受體促離子通道型受體：其亞單位可能有4個跨膜片段組成鈉52神經(jīng)生物學(xué)課件53神經(jīng)生物學(xué)課件54γ-氨基丁酸（GABA）Biosynthesis：Glu谷氨酸脫羧酶（GAD）GABAInactivation：1.GABAγ–氨基丁酸轉(zhuǎn)位酶琥珀酸半醛2.reuptakelocationandProjectionReceptorlocationStructure,Agonist,Antogonist,GABAACNS

4TM苯二氮，安定荷包牡丹堿苯巴比妥，利眠寧GABABCNS7TMGABAC視網(wǎng)膜γ-氨基丁酸（GABA）Biosynthesis：G55神經(jīng)生物學(xué)課件56神經(jīng)生物學(xué)課件57神經(jīng)生物學(xué)課件58神經(jīng)生物學(xué)課件59甘氨酸甘氨酸能神經(jīng)元在脊髓前角、視網(wǎng)膜的內(nèi)含量最高，大腦、小腦含量很低，延髓、腦橋中等。鈣離子依賴釋放；鈉離子依賴甘氨酸泵回收入神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞失活；受體由α1-4，β5亞基組成，與氯離子通道偶聯(lián)。受體結(jié)構(gòu)異常時，出現(xiàn)驚跳綜合癥（受到噪聲和觸覺刺激時過度反應(yīng)）甘氨酸甘氨酸能神經(jīng)元在脊髓前角、視網(wǎng)膜的內(nèi)含量最高，大腦、60一氧化氮（NO）一氧化氮（NO）61神經(jīng)肽可分為許多家族神經(jīng)肽類

1） 速激肽

P物質(zhì)SP，firstfindS1,S2神經(jīng)激肽ANKAN1,N2神經(jīng)激肽BNKB2） 內(nèi)阿片肽腦啡肽ENKμδκ

β-內(nèi)啡肽β—EP

μ,δ,κ

強啡肽DYNμ,δ,κ孤兒肽，孤啡肽μ,δ,κ,孤啡肽受體3） 增血糖素相關(guān)肽血管活性腸肽VIP

組異肽PH1

組甲肽PHM

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽PACAP

生長激素釋放激素GHRH神經(jīng)肽可分為許多家族神經(jīng)肽類624） 垂體后葉激素加壓素VP

催產(chǎn)素OT5） 膽囊收縮素樣肽膽囊收縮素8CCK-86） 蟾蜍肽樣肽胃泌素釋放肽GRPneuromedinBNMB7)胰多肽相關(guān)肽神經(jīng)肽YNPY，PYY8）內(nèi)膜素ETET-1ET-2ET-3神經(jīng)生物學(xué)課件639）心鈉素

α-心鈉素α-ANF

腦鈉素BNF10）甘丙肽GAL11）神經(jīng)降壓肽NT12）降鈣素基因相關(guān)肽CGRP13）生長激素抑制素SS14）促皮質(zhì)激素釋放因子CRF，Urocotin15）血管緊張素AT16）瘦素leptin17）TRH，9）心鈉素64神經(jīng)肽合成：在胞體的核糖體上進(jìn)行，首先合成20-30aa的信號肽，邊合成邊穿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，形成前體肽原，進(jìn)入小泡形成前肽原，被酶切為神經(jīng)肽。儲存：與經(jīng)典遞質(zhì)共儲存于直徑大于70nm的囊泡中，或與直徑大于30-40nm的囊泡中。釋放：排泡或旁分泌高頻刺激；鈣激活L-鈣通道釋放神經(jīng)肽滅活：酶解受體：除心納素外，其余均為G-蛋白偶聯(lián)受體。神經(jīng)肽合成：在胞體的核糖體上進(jìn)行，首先合成20-30aa的信655.其他可能的神經(jīng)遞質(zhì)PurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandinReceptors:P1:sensitivetoadenosineandAMPP2:sensitivetoATPandADPmetabotropic;P2u;P2yionotropic;P2T,P2x;P2z

5.其他可能的神經(jīng)遞質(zhì)66阿片肽及其受體1.受體的發(fā)現(xiàn)：1992年δ

受體被美洲加州大學(xué)Evans發(fā)現(xiàn)，是有372個氨基酸組成，N端有兩個糖基化位點；1993年μ受體被于雷發(fā)現(xiàn)，是有389個氨基酸組成，N端有5個糖基化位點，在胞漿內(nèi)環(huán)II和環(huán)III以及C端存在一些磷酸化位點；1993年κ受體克隆成功，有380個氨基酸組成，7個跨膜片斷。2.阿片受體的類型：阿片肽及其受體1.受體的發(fā)現(xiàn)：672.阿片受體的類型：

μ受體：包括μ1，μ2。μ

1與痛覺的調(diào)制有關(guān)，μ

2與痛覺的調(diào)制和藥物成癮有關(guān)。分布于腦和脊髓以及外周淋巴細(xì)胞膜上。δ

受體：與與痛覺的調(diào)制有關(guān)。分布于腦和脊髓κ受體：與痛覺的調(diào)制有關(guān)。分布于腦和脊髓ORL受體：與痛覺的調(diào)制有關(guān)。2.阿片受體的類型：

μ受體：包括μ1，μ2。μ1與68內(nèi)源性阿片肽與受體的親和性內(nèi)源性阿片肽：Β－內(nèi)啡肽(β-EP)：31個氨基酸組成的多肽。腦啡肽（甲硫腦啡肽(MEK)，亮腦啡肽(LEK)）：5個氨基酸組成的多肽。強啡肽(DynA/B)17/13-aa,孤啡肽(OFQ)17-aa:Endmorphin-1/2(EM-1/2),Try-Pro-trp-Phe-NH2阿片肽家族的序列標(biāo)志：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu).這是阿片肽能與其受體結(jié)合，并發(fā)揮阿片樣藥理活性的必要。內(nèi)源性阿片肽與受體的親和性內(nèi)源性阿片肽：69μ受體：β-內(nèi)啡肽>強啡肽A>甲硫腦啡肽>亮啡肽：δ

受體：β-內(nèi)啡肽>亮啡肽>甲硫腦啡肽>亮啡肽κ受體：強啡肽A

>β-內(nèi)啡肽>亮啡肽＝甲硫腦啡肽μ受體：β-內(nèi)啡肽>強啡肽A>甲硫腦啡肽>亮啡肽：70阿片受體的激動劑和拮抗劑阿片受體的激動劑：嗎啡：麻醉類鎮(zhèn)痛藥海洛因：成癮性最強的麻醉藥，可透過血腦屏障，產(chǎn)生很強的欣快感。目前僅有英國臨床應(yīng)用。度冷丁：對平滑肌的作用較嗎啡弱，鎮(zhèn)痛作用同嗎啡。芬太尼：是人工合成的麻醉品，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80倍，臨床上主要用于吸入麻醉。美沙酮：毒性和藥理作用同嗎啡，但不產(chǎn)生欣快感，臨床用成癮者的維持治療中。阿片受體的激動劑和拮抗劑阿片受體的激動劑：71阿片受體的激動劑和拮抗劑阿片受體的拮抗劑：納絡(luò)芬(nalorphine)：半激動劑納絡(luò)酮(naloxone)：完全拮抗劑，短效納曲酮(natrexone)：完全拮抗劑，長效阿片受體的激動劑和拮抗劑阿片受體的拮抗劑：72遞質(zhì)共存遞質(zhì)共存73神經(jīng)生物學(xué)課件74神經(jīng)生物學(xué)課件75神經(jīng)肽的作用刺激牛蛙交感神經(jīng)的節(jié)前纖維，在節(jié)后神經(jīng)元上可記錄到EPSP、慢EPSP、遲慢EPSP三種電位，在節(jié)后神經(jīng)元上滴加雙氫-?-次筒定（nAchR阻斷劑），EPSP、慢EPSP消失、遲慢EPSP存在；滴加黃體生成素釋放激素（LHRH）受體的阻斷劑（D-pyro-Glu-）后，再刺激節(jié)前神經(jīng)纖維遲慢EPSP消失，EPSP、慢EPSP也消失；滴加LHRH,僅記錄到遲慢EPSP。說明LHRH可提高神經(jīng)元的興奮性，但不產(chǎn)生EPSP。LHRHLHRHR電壓門控N鈣通道抑制鉀離子通道去極化提高興奮性神經(jīng)肽的作用刺激牛蛙交感神經(jīng)的節(jié)前纖維，在節(jié)后神經(jīng)元上可記76神經(jīng)生物學(xué)課件77八.藥物依賴與藥物濫用（一）藥物依賴性（drugdependence):世界衛(wèi)生組織定義為：“具有藥物依賴性的藥物與有機(jī)體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)為一種強迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應(yīng)，為的是感受它的精神效應(yīng)，或避免由于斷藥所引起的不適?？砂l(fā)生或不發(fā)生耐受性。1)Physicaldependence/Physiologicaldependence:Withdrawalsyndrome/abstinencesyndrome2)Psychicdependence:大部分依賴性藥物先產(chǎn)生精神依賴，后產(chǎn)生身體依賴；一旦產(chǎn)生身體依賴更加強精神依賴。致幻劑只產(chǎn)生精神依賴。藥物成癮（addiction）,精神依賴性是使人產(chǎn)生addiction的主要因素。八.藥物依賴與藥物濫用（一）藥物依賴性（drugdepen78（二）藥物濫用(drugaduse)是指與醫(yī)療目的無關(guān)的反復(fù)大量使用依賴性（dependenceproducingproperties）或稱依賴性潛力（dependencepotential）的藥物，用藥者采用自身給藥的方式，導(dǎo)致精神依賴性和身體依賴性，造成精神混亂和出現(xiàn)一些異常行為，其后果除損害濫用者身體健康和帶來公共衛(wèi)生問題外，還帶來嚴(yán)重的社會問題。物質(zhì)濫用(substanceabuse)：非藥物的物質(zhì)，如煙草、乙醇、丙酮、乙醚等的濫用。（二）藥物濫用(drugaduse)是指與醫(yī)療目的無關(guān)的反79（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)1.依賴性藥物的類別：1.1麻醉藥品(narcoticdrugs)：1.1.1阿片類(opioids)：嗎啡（morphine）、可待因(codeine)、海洛因(heroin)、哌替啶(pethidine)、美沙酮(methadone)1.1.2可卡因(cocaines):可卡因堿(cocainebase)、鹽酸可卡因(cocainehydrochloride)、古柯葉(cocaleaf)、古柯糊(cocapaste)1.1.3大麻（cannabis）:（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)1.依賴性藥物的80（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)1.依賴性藥物的類別：1.2精神類藥物(psychotropicsubstances)：1.2.1鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥(sedative-hypnoticsandanxiolytics):巴比妥類(barbituraters)、苯二氮卓(benzodiazepine)類、安定等。1.2.2中樞興奮劑(centralstimulants)：苯丙胺類(amphelamines)、哌醋甲脂(methylphenidate)、咖啡因(caffeine)等。1.3.致幻劑(hallucinogens)：麥角二乙胺(LSD)、麥司卡林(mescaline)、西洛西賓(psilocybine)等（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)1.依賴性藥物的81（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)2.代表性藥物的依賴表現(xiàn)：2.1opioids：用藥2-3次，就會進(jìn)入精神依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出用藥的渴求，并不斷加大劑量，驅(qū)使濫用者表現(xiàn)出覓藥行為（）和用藥行為（），停藥6-8小時，出現(xiàn)癥狀，停藥18-24小時出現(xiàn)戒斷癥狀。癥狀表現(xiàn)：A.精神方面；行為活躍，憂慮，不安，好爭吵，開始困倦轉(zhuǎn)入失眠。B.軀體癥狀：呼吸困難，肌肉關(guān)節(jié)痛疼，肌強直、無力，脫水，體重減輕，發(fā)冷，體溫升高。C.植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頻頻打哈欠、大汗淋漓、汗毛豎起、散瞳、流淚、流涎、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸絞痛、心動過速、血糖高、血壓高。（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)2.代表性藥物的82（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)2.代表性藥物的依賴表現(xiàn)：2.2（三）依賴性藥物的類別及代表性藥物的依賴表現(xiàn)2.代表性藥物的83四.危害1.毒品本身的毒性2.注射器污染并發(fā)癥3.行為危害四.危害1.毒品本身的毒性84五.治療1.依賴機(jī)制；依賴性藥物細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)（適應(yīng)性高敏性處于潛伏期狀態(tài)）斷藥高跳性高興奮性戒斷癥狀五.治療1.依賴機(jī)制；85五.治療2.作用部位：中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)-伏隔核（NAs）。毒品作用于伏隔核細(xì)胞膜上的D2R，使GO/GI

活性升高，導(dǎo)致cAMP活性升高，出現(xiàn)毒品強化效應(yīng)。百日咳毒素能抑制GO/GI，使cAMP減少，毒性強化反應(yīng)下降。五.治療2.作用部位：86復(fù)習(xí)題1.神經(jīng)遞質(zhì)被確認(rèn)必須具備什麼條件?2.Ach的受體分幾類?在外周神經(jīng)系統(tǒng)中是怎樣分布的?3.EN的受體分幾類?在外周神經(jīng)系統(tǒng)中是怎樣分布的?4.Glu的受體分幾類?在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是怎樣分布的?5.GABA受體有何功能？復(fù)習(xí)題1.神經(jīng)遞質(zhì)被確認(rèn)必須具備什麼條件?87一.神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究概況1.1904，Elliott，沖動傳導(dǎo)到交感神經(jīng)末梢，可能從那里釋放腎上腺素，在作用于效應(yīng)器細(xì)胞。2.1921，Loewi,通過蛙心灌流發(fā)現(xiàn)“迷走素”3.Dale,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)遞質(zhì)是ACH。Loewi,Dale共享1936年諾貝爾獎。4.1921，Cannon,將刺激交感神經(jīng)后，從肝臟中分離出的物質(zhì)命名為“交感素”；1949，這種物質(zhì)被vonEulur鑒定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎。5.1960-今，50多種神經(jīng)肽被發(fā)現(xiàn)。6.1980-1988，F(xiàn)urchgott\Ignarro\Moncade三個研究小組相繼發(fā)現(xiàn)NO為神經(jīng)遞質(zhì),三人共享1998年諾貝爾獎。一.神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究概況1.1904，Elli88二.鑒定遞質(zhì)的主要條件1.存在：在突觸前神經(jīng)元內(nèi)有該物質(zhì)及其合成酶的存在2.釋放：從突觸前末梢可釋放足以在突觸后細(xì)胞或效應(yīng)器引起一定反應(yīng)的物質(zhì)。3.相同的突觸后效應(yīng)：將適當(dāng)濃度的該物質(zhì)人工地施加到突觸后細(xì)胞上應(yīng)能引起與由神經(jīng)誘發(fā)的相同反應(yīng)。4.滅活機(jī)制：應(yīng)找到將該物質(zhì)從突觸間隙中除去的機(jī)制。二.鑒定遞質(zhì)的主要條件1.存在：在突觸前神經(jīng)元內(nèi)有該物質(zhì)及其89神經(jīng)生物學(xué)課件90

三.遞質(zhì)的類型（Classificationofneurotransmitters）

A.AcetylcholineB.monoamines1,catecholamine1.1.Norepinephrine(NE,NA)1.2.Dopamine(DA)1.3.Epinephrine(E,A，)2,indoleamine5-hydroxytryptamine,serotonin,5-HTC.aminoacids1.ExcitatoryAminoAcids:GlutamicAcidandAsparticAcid2.InhibitoryAminoAcids:GABA-AminobutyricAcidandGlycine

D.peptides,neuropeptides

E.othersPurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandin三.遞質(zhì)的類型911膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholine,2單胺類

monoamines（1）兒茶酚胺catecholamine,CAa去甲腎上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec腎上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT,serotonin血清緊張素）3氨基酸類aminoacids(1)抑制性氨基酸類：γ-氨基丁酸，甘氨酸（2）興奮性氨基酸類：谷氨酸，天冬氨酸4多肽類，神經(jīng)肽類阿片肽，其他神經(jīng)肽5其他可能的神經(jīng)遞質(zhì)putative前列腺素，組胺，NO（內(nèi)皮源性舒張因子），嘌呤類（ATP，腺苷可能是外周抑制性遞質(zhì)，腺苷可能是腦內(nèi)調(diào)質(zhì)）1膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholin92四.遞質(zhì)的受體

membraneR

ReceptorcytoplasmR(甾體激素受體;甲狀腺激素受體）

nucleusR

presynaptic

Rautoreceptor,synthesis,release.homologousR，

heterogenousR,forneighboringsynapses

postsynapticR

ionotropicR：nACh受體，GABAA

受體，

metabotropicR：Adrenergicreceptor，mACh受體

93神經(jīng)生物學(xué)課件94神經(jīng)生物學(xué)課件95ligand-gatedionchannelR:nAChR;GluR1-GluR4(AMPARs)IonotropicglutamateR(iGluRs):definedbyselectiveagonistAMPA/KainateR:NMDARPeptide-bindingR:AdrenergicR:Gprotein-linkedR:hormoneR;photoreceptorNeurokininARRhodopsin:light;inretinalrodcell;7TMsuperfamily;opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photoRConeopsins:colourvision;ligand-gatedionchannelR:nA96ionotropicR（促離子通道型受體）：受體本身不是獨立的蛋白質(zhì)，它的一或二個亞基為受體的結(jié)合位點同時又與另外亞基共同構(gòu)成離子通道，此類受體能引起通道的快速改變，產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位，在1ms內(nèi)產(chǎn)生在10ms內(nèi)消失。如：nAch受體，GABAA

受體，甘氨酸受體和谷氨酸受體（3種促離子型受體，1種促代謝型受體），它們介導(dǎo)了中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的快速突觸傳遞。ionotropicR（促離子通道型受體）：97metabotropicR(代謝型受體)：

信號通過G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)，這種反應(yīng)類似于一種代謝反應(yīng)。促代謝型型受體:7TM，如：adrenergicR，1A，1B，2A，2B，2C；1，2，3；DA（D1-D5）5HT（5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，5HT1F，5HT2A，2B，2C，3-5，6）Ach（M1，M2，M3，M4，M5）metabotropicR(代謝型受體)：98五.各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.乙酰膽堿（Acetylcholine,Ach）1）合成（Biosynthesis）

ChATacetylcoenzymeA+cholineAcetylcholine+CoA

乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A+輔酶AAch

synthesized

interminal;膽堿乙?；?ChAT)synthesized

incellbody;2）儲存（）：胞漿50%，小泡內(nèi)50%五.各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.乙99神經(jīng)生物學(xué)課件100神經(jīng)生物學(xué)課件101（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿（Acetylcholine,Ach3）釋放（release）：閘門學(xué)說：遞質(zhì)釋放是從蛋白質(zhì)介導(dǎo)的膜閘門中直接排出的結(jié)果。量子釋放學(xué)說：突觸小泡相當(dāng)于遞質(zhì)量子，小泡內(nèi)容物的釋放相當(dāng)于量子釋放，小泡的外排作用和遞質(zhì)的釋放是同步的。4）擴(kuò)散（diffusion）（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1102（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿（Acetylcholine,Ach5）滅活（Inactivation）：

酶解（enzymedegradation）

AChE(acetylchioneacetylhydroase;乙酰膽堿酯酶；AChEsynthesizedincellbody;Ach+H2O乙酰膽堿酯酶

acetate+choline(Nadependentcholinetransporter)BChE(acetylchioneacylhy-droase；丁酰膽堿酯酶；假性乙酰膽堿酯酶）

重新攝?。╮euptake）（五）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1103神經(jīng)生物學(xué)課件1046）影響因素6）影響因素1057）膽堿能神經(jīng)元的分布與投射（locationandProjectionlocalcircuitneuron，Projectionneuron）膽堿能軀體運動和內(nèi)臟運動系統(tǒng)膽堿能腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)膽堿能大腦皮層和邊緣系統(tǒng)膽堿能小腦系統(tǒng)7）膽堿能神經(jīng)元的分布與投射（locationandPr106神經(jīng)生物學(xué)課件107神經(jīng)生物學(xué)課件108神經(jīng)生物學(xué)課件109神經(jīng)生物學(xué)課件1108）膽堿能受體nAchR:ligand-gatedionchannel;mAChR:metabotropicR;N，CNS(Renshawcell)，PNSM,CNS:M1:postsynapticR;M2:presynapticRnAchR:inPNS:fasttransmissionandneuromusclejunctionmAChR:

smoothmuscular,cardiacmuscleandglandsandrespondtoAchreleasedfromtheautonomicnervoussystemM1，nervoustissueM2，heart，nerve，smoothmuscularM3，externalglands8）膽堿能受體nAchR:ligand-gatedio111中樞神經(jīng)元煙堿受體

中樞型

α-BGP（α-銀環(huán)蛇毒素）/煙堿結(jié)合蛋白N型受體：（煙堿受體）骨骼肌/電器官煙堿受體

周圍型神經(jīng)節(jié)煙堿受體

112受體（Receptor）能夠?qū)μ囟ǖ纳锘钚晕镔|(zhì)具有識別、選擇性的結(jié)合能力的生物大分子。激動劑：能夠與受體特異性的結(jié)合并產(chǎn)生生物效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為激動劑（agonist）。拮抗劑：僅能與受體發(fā)生特異性的結(jié)合，但不產(chǎn)生生物效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為拮抗劑（antagonist）.反向激動劑（負(fù)性拮抗劑）：與受體的非活性構(gòu)像狀態(tài)有親和力，與受體結(jié)合后產(chǎn)生與激動劑作用相反的效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為反向激動劑（inverseagonist）。受體（Receptor）能夠?qū)μ囟ǖ纳锘钚晕镔|(zhì)具有識別、113nAchReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

PNSα,α,β,γ,δnicotine(煙堿)（筒箭毒堿）

N1N-Mjunction十烴季胺

N2植物神經(jīng)節(jié)六烴季胺

CNS8α，3βα-BGP（α-銀環(huán)蛇毒素）

mAchReceptor7TM阿托品nAchReceptor1148）RelativePhysiologyFunction

1.motivation2.thermoregulation3.painperception4.Foodintake5.aggression6.sleepandwaking7.Learningandmemory8.Disorder:AD,PD8）RelativePhysiologyFunction115RelativePhysiologyFunctionMotorfunctionLearningandmemorySleepandwakefulnessEaton-lambertsyndrome:lowerAchAchEdisfigurement:loweractivelyenzyme有機(jī)磷毒劑中毒：真性乙酰膽堿酯酶和假性乙酰膽堿酯酶的強烈抑制劑AD(Alzheimer):degenerationinchlionergicneruonsPD:AChEMyastheniagravis:骨骼肌煙堿受體自家免疫性疾病。Anti-RantibodyinplasmaRelativePhysiologyFunction1162.單胺能神經(jīng)系統(tǒng)（monoamine）兒茶酚胺生物合成

去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)（adrenergic）sectionN2

多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)(dopaminergic)sectionN1吲哚胺5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)sectionN12.單胺能神經(jīng)系統(tǒng)（monoamine）117兒茶酚胺生物合成:Tyrosine

tyrosinehydroxylase(TH)tyr氨酸羥化酶

L-Dopadopadecarboxylase(DDC)多巴胺脫羧酶Dopaminedopaminebata-hydroxylase(DBH)多巴胺羥化酶Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA)phenylethanolamine-N-methyltransferase(PNMT)

苯乙醇胺氮位甲基移位酶epinephrine(NE),adrenaline(NA)Enzymeofdegradation:(Monoamineoxidase,MAO)單胺氧化酶Catechlo-O-methyltransferase,COMT)兒茶酚胺氧位甲基移位酶神經(jīng)生物學(xué)課件118神經(jīng)生物學(xué)課件119酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）120多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionA8,A9,A10-----A16;midbrainReceptorD1,D2,D3,D4,D5-----

多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)121DAReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

D1:446aa;7TM;SKF38393;SCH23390D2,D3,D4,D5,DAReceptor122神經(jīng)生物學(xué)課件123神經(jīng)生物學(xué)課件124酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）125

去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionPons，modullaoblongataReceptoralpha1,alpha2,,beta1.beta2去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)126酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）127神經(jīng)生物學(xué)課件128神經(jīng)生物學(xué)課件129腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivation

locationandProjectionC1,C2,C3ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,1A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine1B1Dphenoxybenzamine2A2B