藥物制劑穩(wěn)定性的研究內(nèi)容課件

藥物制劑的穩(wěn)定性

StabilityofPharmaceuticalPreparation

1藥物制劑的穩(wěn)定性

StabilityofPharmace藥品穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究目的：考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，保障臨床用藥安全有效。第一節(jié)概述

2藥品穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)第一節(jié)概述

藥物制劑穩(wěn)定性及其意義

藥物及藥物制劑是一種特殊商品。穩(wěn)定性是用藥安全的有效保證。穩(wěn)定性問題貫穿藥物制劑研發(fā)、生產(chǎn)、及使用的全過程。安全性角度：(療效下降，毒性及不良反應(yīng)增加)：經(jīng)濟(jì)角度：藥物不穩(wěn)定，產(chǎn)品不穩(wěn)定，則不是藥品；3第一節(jié)概述藥物制劑穩(wěn)定性及其意義3第一節(jié)概述穩(wěn)定性研究中的重要名詞解釋：有效期：系指一段時(shí)間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置，藥品的質(zhì)量仍符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批次：指按相同的生產(chǎn)工藝在一次生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的一定數(shù)量的原料藥或制劑，其藥品質(zhì)量具有均一性。上市包裝：上市銷售藥品的內(nèi)包裝和其他層次包裝的總稱。4第一節(jié)概述穩(wěn)定性研究中的重要名詞解釋：4二、藥物制劑穩(wěn)定性的研究內(nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性主要包括：化學(xué)穩(wěn)定性（水解、氧化）物理穩(wěn)定性（沉降、結(jié)晶、乳劑分層、片劑崩解）生物學(xué)穩(wěn)定性（微生物）本章課主要討論化學(xué)穩(wěn)定性。5二、藥物制劑穩(wěn)定性的研究內(nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性主要包括：5研究藥物及其制劑化學(xué)穩(wěn)定性的理論和方法一、制劑中藥物降解速度1．降解速度方程一級(jí)速率方程dC/dt=-kC零級(jí)速率方程dC/dt=k2.制劑藥物有效期一級(jí)降解：t0.9=0.1054/k藥物降解10%的時(shí)間常用來評(píng)價(jià)制劑穩(wěn)定性，并以此作為有效期3.制劑藥物半衰期t1/2=0.693/k二、藥物制劑穩(wěn)定性與溫度T的關(guān)系A(chǔ)rrhenius方程：k=Ae–E/RT

k：藥物降解速率常數(shù)E：降解反應(yīng)活化能6研究藥物及其制劑化學(xué)穩(wěn)定性的理論和方法一、制劑中藥物降解速度第二節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑

藥物化學(xué)降解的途徑取決于藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。水解氧化異構(gòu)化脫羧聚合等反應(yīng)藥物降解也可能同時(shí)發(fā)生2種或2種以上的降解反應(yīng)7第二節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑藥物化學(xué)降解的途徑取決于一、水解反應(yīng)1．酯類（含內(nèi)酯）水解，如普魯卡因、阿司匹林、鹽酸丁卡因、硫酸阿托品等。2．酰胺（含內(nèi)酰胺）易水解，如抗生素類藥物。3．水解反應(yīng)規(guī)律：（1）藥物的水解受酸、堿催化，即受溶液的pH值影響；（2）水解反應(yīng)往往引起藥物溶液的pH降低；（3）水解反應(yīng)符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律。8一、水解反應(yīng)1．酯類（含內(nèi)酯）水解，如普魯卡因、阿司匹林、鹽酯類藥物的水解酯類藥物是典型的具有較大水解性的藥物，一般情況下，其水解速度大于酰胺化合物，從結(jié)構(gòu)上看，酯類中無機(jī)酸酯和低級(jí)脂肪酸酯更易于水解。有機(jī)酯類藥物(RCOOR’)的水解速度在結(jié)構(gòu)上取決于基團(tuán)R和R’的電子效應(yīng)(吸電子基團(tuán)使C的正電荷增加而加速水解；反之則抑制水解)和空間效應(yīng)。+-OH-(1)對(duì)硝基苯甲酸乙酯(2)苯甲酸乙酯(3)對(duì)甲基苯甲酸乙酯

水解速度：(1)>(2)>(3)9酯類藥物的水解酯類藥物是典型的具有較大水解性的藥物酰胺類藥物的水解

氯霉素(平面結(jié)構(gòu))在pH7以下主要是酰胺水解。在pH2-7范圍內(nèi)，pH對(duì)水解速率影響不大。在pH6最穩(wěn)定。當(dāng)pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液對(duì)光敏感。青霉素和頭孢菌素類在H+、OH-的影響下，β—內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)。常用凍干粉針，臨用前配制注射液10酰胺類藥物的水解氯霉素(平面結(jié)構(gòu))在pH7以下主要是二、氧化反應(yīng)⑶其他類藥物芳胺類（磺胺嘧啶鈉）、吡唑酮類（氨基比林、安乃近）、噻嗪類（鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）。⑴酚類藥物有酚羥基，如：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉⑵烯醇類：維生素C去氫抗壞血酸2,3—二酮古羅糖酸草酸+L-丁糖酸氧化水解11二、氧化反應(yīng)⑴酚類藥物有酚羥基，如：腎上腺素、左旋多巴、三、其他反應(yīng)⑴異構(gòu)化a光學(xué)異構(gòu)化（opticalisomerization）外消旋化作用（racemization,如：左旋腎上腺素、左旋莨菪堿有活性，外消旋降效）；差向異構(gòu)化（epimerization,如四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿）b幾何異構(gòu)化（geometricisomerization）全反式維生素A⑵聚合（polymerization）：兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。氨芐青霉素、甲醛、塞替派3.脫羧普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有色物質(zhì)，所以注射液會(huì)變黃。12三、其他反應(yīng)⑴異構(gòu)化12第三節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

一、處方因素1．pH值影響（液體制劑）1）許多酯類、酰胺類藥物的水解易受H+或OH-催化（專屬酸堿催化），其水解速率受pH值影響。藥物經(jīng)水解反應(yīng)的降解速度與pH的關(guān)系如圖所示（V型圖）此圖說明藥物在水解過程中有一個(gè)pH值可水解速度降到最低，故這個(gè)pH值稱為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。pH—速度圖措施：pH調(diào)節(jié)劑常用鹽酸、氫氧化鈉，13第三節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法一、處方因素藥2．廣義酸堿催化：常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。緩沖體系中HPO42-對(duì)青霉素G鉀鹽有催化作用。措施：3．溶劑的極性影響根據(jù)公式logk=logk∞-k′ZAZB/ε

k—反應(yīng)速度常數(shù)；ZAZB—離子或藥物所帶電荷；ε—溶劑介電常數(shù);k∞—溶劑ε趨于∞時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)；k’—常數(shù)（給定系統(tǒng)，固定溫度）適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，不能籠統(tǒng)地采用改變?nèi)軇┙殡姵?shù)或極性的方法去降低藥物的水解速度。措施：4．離子強(qiáng)度影響（催化反應(yīng)）離子強(qiáng)度與藥物降解速度符合公式lgk=lgk0+1.02ZAZBμ當(dāng)ZAZB=0（中性藥物）時(shí)，離子強(qiáng)度μ↗，k不變。5．表面活性劑影響加入表面活性劑可使一些容易水解藥物的穩(wěn)定性增強(qiáng)（膠束的屏障作用）。但也有可能使穩(wěn)定性降低。6．輔料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響機(jī)制：表面催化作用；改變液層中的pH值；直接與藥物產(chǎn)生相互作用142．廣義酸堿催化：141．溫度影響根據(jù)k=Ae-Ea/RT，通常，溫度↑,反應(yīng)速度↑。Van’tHoff規(guī)則：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2—4倍措施：注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)節(jié)的溫度及有效期。2．光線影響光可以引發(fā)鏈反應(yīng)（氧化反應(yīng)），加速藥物的分解。波長越短，能量越大。。措施：生產(chǎn)、包裝、貯存避光。3．空氣中的氧化氧的存在加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。措施：處方中加抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體（CO2N2）等方法來解決?？寡鮿┑氖褂脩?yīng)根據(jù)藥物溶液的pH、抗氧劑適合的pH與溶解性能等選擇，如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉適用于弱酸性溶液，而亞硫酸鈉適用于弱堿性溶液等二、外界環(huán)境因素15二、外界環(huán)境因素154．金屬離子的影響金屬離子可催化氧化反應(yīng)，如VC的氧化。措施：a選用純度較高的原輔料，在操作過程盡量避免使用金屬器具。b加入鰲合劑如依地酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸。5、濕度和水分的影響對(duì)固體藥物制劑的影響大6、包裝材料的影響

要求包裝材料能排除外界因素的干擾，又不與藥物制劑相互作用。A玻璃：穩(wěn)定，不易與藥物作用，不透氣。但釋放堿性物質(zhì)、脫落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻擋波長小于470nm的光線，適合對(duì)光不穩(wěn)定的藥物的包裝。B塑料：透氣、透濕、吸著性C橡膠：可吸附溶液中的主藥與抑菌劑；輔加劑(防老劑、硫化劑、填充劑)可被藥液浸出，污染藥液。164．金屬離子的影響16藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1．改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝1）制成固體劑型；2）制成微囊或包合物；3）采用直接壓片或包衣工藝。

2．制成難溶性的鹽容易發(fā)生水解的藥物制成難溶性鹽可增加其穩(wěn)定性，如青霉素G鉀鹽制成溶解更小的普魯卡因青霉素G，穩(wěn)定性顯著增加17藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1．改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝17固體制劑化學(xué)穩(wěn)定性特點(diǎn)1、固體藥物與固體劑型的一般特點(diǎn)：系統(tǒng)不均勻性；多相系統(tǒng)；2、藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：不同晶型，不同的理化性質(zhì)。如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等。注意制劑工藝對(duì)晶型的影響。3、固體藥物之間的相互作用4、固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象：藥物分解至一定程度就再不分解，達(dá)到平衡濃度。

18固體制劑化學(xué)穩(wěn)定性特點(diǎn)1、固體藥物與固體劑型的一般特點(diǎn)：系統(tǒng)穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)和具體的處方工藝條件進(jìn)行1.樣品的批次和規(guī)模影響因素考察采用一批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模要求：固體口服制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個(gè)制劑單位。靜脈輸液至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定19穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)和具體的處穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)2.包裝及放置條件要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，這些條件要充分考慮到貯存、運(yùn)輸、使用過程中可能遇到的環(huán)境因素一般在影響因素考察結(jié)果的基礎(chǔ)上選擇合適包裝，最好與擬上市包裝一致。3.考察時(shí)間點(diǎn)一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品質(zhì)量的變化情況長期試驗(yàn)總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期。20穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)2.包裝及放置條件20穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4.考察項(xiàng)目具體考察項(xiàng)目參考《中國藥典》現(xiàn)行版本的有關(guān)規(guī)定，一般來講，穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生“顯著變化”，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行考察21穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4.考察項(xiàng)目21第五節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：1．穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)（留樣考查）。*影響因素試驗(yàn)用一批供試品進(jìn)行。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行；2．供試品的處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3．供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證的供試品一致；4．加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用供試品的容器與包裝材料應(yīng)與上市產(chǎn)品包裝一致；5．要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法。22第五節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：22一、影響因素實(shí)驗(yàn)一、影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)，stresstesting）1、高溫實(shí)驗(yàn)：60℃，10天，5、10天取樣；如不穩(wěn)定則40℃，10天。2、高濕實(shí)驗(yàn)：25℃，RH(90±5)%10天，5、10天取樣；不穩(wěn)定則RH(75±5)%10天。3、強(qiáng)光照射試驗(yàn)：

照度4500±500lx,10天。23一、影響因素實(shí)驗(yàn)一、影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)，stresst二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)（acceleratedtesting）目的是預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。供試品三批，按市售包裝，在溫度（40±2）℃，RH(75±5)%條件下放置6個(gè)月。每一個(gè)月取樣一次，三個(gè)月資料用于申報(bào)臨床，六個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、炮騰片及泡騰顆粒在溫度（30±2）℃，RH(60±5)%條件下放置6個(gè)月。包裝在半透性容器的藥物制劑RH(20±2)%光加速試驗(yàn)：供試品三批，裝入透明容器內(nèi)，照度4500±500lx,10天。溫度敏感藥物，可在溫度（25±2）℃，RH(60±5)%條件下放置6個(gè)月。24二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)（acceleratedtesting三、長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)（long-termtesting）目的：為制定藥物有效期提供依據(jù)。供試品三批，按市售包裝，在溫度（25±2）℃，RH(60±10)%條件下放置12個(gè)月。分別于0、3、6、9、12個(gè)月取樣。6個(gè)月資料用于申報(bào)臨床，12個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。然后分別于18、24、36個(gè)月取樣，用于確定有效期。溫度敏感制劑在溫度（6±2）℃條件下12個(gè)月。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（見第355頁表8-5）25三、長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)（long-termtesting）2藥物制劑的物理穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在：1.外觀性狀（色澤、外觀）2.均勻性（乳劑、混懸劑）3.有效性（生物利用度應(yīng)保持不變）不同劑型物理穩(wěn)定性表現(xiàn)形式不同：注射劑的澄明度、片劑的崩解和溶出、軟膏劑的稠度、混懸劑的再分散性、乳劑的均勻性、栓劑的軟化等26藥物制劑的物理穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在：26藥物制劑的微生物穩(wěn)定性以水為溶劑的液體制劑容易被微生物污染。微生物污染常表現(xiàn)為：1.外觀性狀：變色、溶液渾濁、異味、黏度和均勻性2.產(chǎn)生毒性和熱原3.主輔料的酶催化反應(yīng)4.生成一些致敏物質(zhì)，如脂多糖、蛋白質(zhì)5.有效成分失效。27藥物制劑的微生物穩(wěn)定性以水為溶劑的液體制劑容易被微生物污染。藥物制劑的穩(wěn)定性

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28藥物制劑的穩(wěn)定性

StabilityofPharmace藥品穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究目的：考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，保障臨床用藥安全有效。第一節(jié)概述

29藥品穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)第一節(jié)概述

藥物制劑穩(wěn)定性及其意義

藥物及藥物制劑是一種特殊商品。穩(wěn)定性是用藥安全的有效保證。穩(wěn)定性問題貫穿藥物制劑研發(fā)、生產(chǎn)、及使用的全過程。安全性角度：(療效下降，毒性及不良反應(yīng)增加)：經(jīng)濟(jì)角度：藥物不穩(wěn)定，產(chǎn)品不穩(wěn)定，則不是藥品；30第一節(jié)概述藥物制劑穩(wěn)定性及其意義3第一節(jié)概述穩(wěn)定性研究中的重要名詞解釋：有效期：系指一段時(shí)間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置，藥品的質(zhì)量仍符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批次：指按相同的生產(chǎn)工藝在一次生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的一定數(shù)量的原料藥或制劑，其藥品質(zhì)量具有均一性。上市包裝：上市銷售藥品的內(nèi)包裝和其他層次包裝的總稱。31第一節(jié)概述穩(wěn)定性研究中的重要名詞解釋：4二、藥物制劑穩(wěn)定性的研究內(nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性主要包括：化學(xué)穩(wěn)定性（水解、氧化）物理穩(wěn)定性（沉降、結(jié)晶、乳劑分層、片劑崩解）生物學(xué)穩(wěn)定性（微生物）本章課主要討論化學(xué)穩(wěn)定性。32二、藥物制劑穩(wěn)定性的研究內(nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性主要包括：5研究藥物及其制劑化學(xué)穩(wěn)定性的理論和方法一、制劑中藥物降解速度1．降解速度方程一級(jí)速率方程dC/dt=-kC零級(jí)速率方程dC/dt=k2.制劑藥物有效期一級(jí)降解：t0.9=0.1054/k藥物降解10%的時(shí)間常用來評(píng)價(jià)制劑穩(wěn)定性，并以此作為有效期3.制劑藥物半衰期t1/2=0.693/k二、藥物制劑穩(wěn)定性與溫度T的關(guān)系A(chǔ)rrhenius方程：k=Ae–E/RT

k：藥物降解速率常數(shù)E：降解反應(yīng)活化能33研究藥物及其制劑化學(xué)穩(wěn)定性的理論和方法一、制劑中藥物降解速度第二節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑

藥物化學(xué)降解的途徑取決于藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。水解氧化異構(gòu)化脫羧聚合等反應(yīng)藥物降解也可能同時(shí)發(fā)生2種或2種以上的降解反應(yīng)34第二節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑藥物化學(xué)降解的途徑取決于一、水解反應(yīng)1．酯類（含內(nèi)酯）水解，如普魯卡因、阿司匹林、鹽酸丁卡因、硫酸阿托品等。2．酰胺（含內(nèi)酰胺）易水解，如抗生素類藥物。3．水解反應(yīng)規(guī)律：（1）藥物的水解受酸、堿催化，即受溶液的pH值影響；（2）水解反應(yīng)往往引起藥物溶液的pH降低；（3）水解反應(yīng)符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律。35一、水解反應(yīng)1．酯類（含內(nèi)酯）水解，如普魯卡因、阿司匹林、鹽酯類藥物的水解酯類藥物是典型的具有較大水解性的藥物，一般情況下，其水解速度大于酰胺化合物，從結(jié)構(gòu)上看，酯類中無機(jī)酸酯和低級(jí)脂肪酸酯更易于水解。有機(jī)酯類藥物(RCOOR’)的水解速度在結(jié)構(gòu)上取決于基團(tuán)R和R’的電子效應(yīng)(吸電子基團(tuán)使C的正電荷增加而加速水解；反之則抑制水解)和空間效應(yīng)。+-OH-(1)對(duì)硝基苯甲酸乙酯(2)苯甲酸乙酯(3)對(duì)甲基苯甲酸乙酯

水解速度：(1)>(2)>(3)36酯類藥物的水解酯類藥物是典型的具有較大水解性的藥物酰胺類藥物的水解

氯霉素(平面結(jié)構(gòu))在pH7以下主要是酰胺水解。在pH2-7范圍內(nèi)，pH對(duì)水解速率影響不大。在pH6最穩(wěn)定。當(dāng)pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液對(duì)光敏感。青霉素和頭孢菌素類在H+、OH-的影響下，β—內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)。常用凍干粉針，臨用前配制注射液37酰胺類藥物的水解氯霉素(平面結(jié)構(gòu))在pH7以下主要是二、氧化反應(yīng)⑶其他類藥物芳胺類（磺胺嘧啶鈉）、吡唑酮類（氨基比林、安乃近）、噻嗪類（鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）。⑴酚類藥物有酚羥基，如：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉⑵烯醇類：維生素C去氫抗壞血酸2,3—二酮古羅糖酸草酸+L-丁糖酸氧化水解38二、氧化反應(yīng)⑴酚類藥物有酚羥基，如：腎上腺素、左旋多巴、三、其他反應(yīng)⑴異構(gòu)化a光學(xué)異構(gòu)化（opticalisomerization）外消旋化作用（racemization,如：左旋腎上腺素、左旋莨菪堿有活性，外消旋降效）；差向異構(gòu)化（epimerization,如四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿）b幾何異構(gòu)化（geometricisomerization）全反式維生素A⑵聚合（polymerization）：兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。氨芐青霉素、甲醛、塞替派3.脫羧普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有色物質(zhì)，所以注射液會(huì)變黃。39三、其他反應(yīng)⑴異構(gòu)化12第三節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

一、處方因素1．pH值影響（液體制劑）1）許多酯類、酰胺類藥物的水解易受H+或OH-催化（專屬酸堿催化），其水解速率受pH值影響。藥物經(jīng)水解反應(yīng)的降解速度與pH的關(guān)系如圖所示（V型圖）此圖說明藥物在水解過程中有一個(gè)pH值可水解速度降到最低，故這個(gè)pH值稱為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。pH—速度圖措施：pH調(diào)節(jié)劑常用鹽酸、氫氧化鈉，40第三節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法一、處方因素藥2．廣義酸堿催化：常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。緩沖體系中HPO42-對(duì)青霉素G鉀鹽有催化作用。措施：3．溶劑的極性影響根據(jù)公式logk=logk∞-k′ZAZB/ε

k—反應(yīng)速度常數(shù)；ZAZB—離子或藥物所帶電荷；ε—溶劑介電常數(shù);k∞—溶劑ε趨于∞時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)；k’—常數(shù)（給定系統(tǒng)，固定溫度）適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，不能籠統(tǒng)地采用改變?nèi)軇┙殡姵?shù)或極性的方法去降低藥物的水解速度。措施：4．離子強(qiáng)度影響（催化反應(yīng)）離子強(qiáng)度與藥物降解速度符合公式lgk=lgk0+1.02ZAZBμ當(dāng)ZAZB=0（中性藥物）時(shí)，離子強(qiáng)度μ↗，k不變。5．表面活性劑影響加入表面活性劑可使一些容易水解藥物的穩(wěn)定性增強(qiáng)（膠束的屏障作用）。但也有可能使穩(wěn)定性降低。6．輔料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響機(jī)制：表面催化作用；改變液層中的pH值；直接與藥物產(chǎn)生相互作用412．廣義酸堿催化：141．溫度影響根據(jù)k=Ae-Ea/RT，通常，溫度↑,反應(yīng)速度↑。Van’tHoff規(guī)則：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2—4倍措施：注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)節(jié)的溫度及有效期。2．光線影響光可以引發(fā)鏈反應(yīng)（氧化反應(yīng)），加速藥物的分解。波長越短，能量越大。。措施：生產(chǎn)、包裝、貯存避光。3．空氣中的氧化氧的存在加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。措施：處方中加抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體（CO2N2）等方法來解決?？寡鮿┑氖褂脩?yīng)根據(jù)藥物溶液的pH、抗氧劑適合的pH與溶解性能等選擇，如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉適用于弱酸性溶液，而亞硫酸鈉適用于弱堿性溶液等二、外界環(huán)境因素42二、外界環(huán)境因素154．金屬離子的影響金屬離子可催化氧化反應(yīng)，如VC的氧化。措施：a選用純度較高的原輔料，在操作過程盡量避免使用金屬器具。b加入鰲合劑如依地酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸。5、濕度和水分的影響對(duì)固體藥物制劑的影響大6、包裝材料的影響

要求包裝材料能排除外界因素的干擾，又不與藥物制劑相互作用。A玻璃：穩(wěn)定，不易與藥物作用，不透氣。但釋放堿性物質(zhì)、脫落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻擋波長小于470nm的光線，適合對(duì)光不穩(wěn)定的藥物的包裝。B塑料：透氣、透濕、吸著性C橡膠：可吸附溶液中的主藥與抑菌劑；輔加劑(防老劑、硫化劑、填充劑)可被藥液浸出，污染藥液。434．金屬離子的影響16藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1．改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝1）制成固體劑型；2）制成微囊或包合物；3）采用直接壓片或包衣工藝。

2．制成難溶性的鹽容易發(fā)生水解的藥物制成難溶性鹽可增加其穩(wěn)定性，如青霉素G鉀鹽制成溶解更小的普魯卡因青霉素G，穩(wěn)定性顯著增加44藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1．改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝17固體制劑化學(xué)穩(wěn)定性特點(diǎn)1、固體藥物與固體劑型的一般特點(diǎn)：系統(tǒng)不均勻性；多相系統(tǒng)；2、藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：不同晶型，不同的理化性質(zhì)。如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等。注意制劑工藝對(duì)晶型的影響。3、固體藥物之間的相互作用4、固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象：藥物分解至一定程度就再不分解，達(dá)到平衡濃度。

45固體制劑化學(xué)穩(wěn)定性特點(diǎn)1、固體藥物與固體劑型的一般特點(diǎn)：系統(tǒng)穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)和具體的處方工藝條件進(jìn)行1.樣品的批次和規(guī)模影響因素考察采用一批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模要求：固體口服制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個(gè)制劑單位。靜脈輸液至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定46穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)和具體的處穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)2.包裝及放置條件要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，這些條件要充分考慮到貯存、運(yùn)輸、使用過程中可能遇到的環(huán)境因素一般在影響因素考察結(jié)果的基礎(chǔ)上選擇合適包裝，最好與擬上市包裝一致。3.考察時(shí)間點(diǎn)一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品質(zhì)量的變化情況長期試驗(yàn)總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期。47穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)2.包裝及放置條件20穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4.考察項(xiàng)目具體考察項(xiàng)目參考《中國藥典》現(xiàn)行版本的有關(guān)規(guī)定，一般來講，穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生“顯著變化”，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行考察48穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4.考察項(xiàng)目21第五節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：1．穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)（留樣考查）。*影響因素試驗(yàn)用一批供試品進(jìn)行。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行；2．供試品的處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3．供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證的供試品一致；4．加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用供試品的容器與包裝材料應(yīng)與上市產(chǎn)品包裝一致；5．要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確