鹽酸氨溴索開發(fā)報告

【品名】鹽酸氨漠索注射液【規(guī)格】15mg/2ml【適應(yīng)癥】適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴張及支氣管哮喘的祛痰治療。手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療。早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥（IRDS）的治療?！狙邪l(fā)公司】勃林格殷格翰（boehringer-ingelheim）公司（商品名：沐舒坦）【批準(zhǔn)日期】2000年6月（國內(nèi)進口注冊批準(zhǔn)日期）【類別】化6【價格】￥32.50/盒（5支）【原料供應(yīng)】原料供應(yīng)無障礙。【制劑工藝】制備工藝可行性高，不需要特殊生產(chǎn)設(shè)備?！咀饔脵C制】鹽酸氨漠索為一種黏痰溶解劑，能作用于分泌細胞，調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，使?jié){液分泌增加，黏液溶解稀釋，并能加強纖毛的擺動，增加黏液運輸系統(tǒng)的清除能力，使痰液易于排出。鹽酸氨漠索亦是一種呼吸系統(tǒng)保護劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質(zhì)釋放，松弛氣道平滑肌，促進肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌等作用。鹽酸氨漠索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效?！局R產(chǎn)權(quán)狀況】經(jīng)初步檢索，本品不涉及專利保護、行政保護問題，但天津藥物研究院于2004年9月29日獲得鹽酸氨漠索注射液的新藥批準(zhǔn)，保護期至2007年9月28日。目前可以仿制?！緞┬颓闆r】國家局?jǐn)?shù)據(jù)顯示鹽酸氨漠索相關(guān)制劑產(chǎn)品共有118個文號，劑型包括片劑、糖漿劑、顆粒劑、膠囊劑、咀嚼片、口服溶液、注射劑、分散片、注射液、緩釋膠囊、口腔崩解片、緩釋小丸、鹽酸氨漠索葡萄糖注射液、泡騰片，其中以口服溶液和鹽酸氨漠索葡萄糖注射液為主。【市場及經(jīng)濟效益預(yù)測】近年來我國呼吸系統(tǒng)病的發(fā)病率及病死率均居高不下，目前，已是我國人口死亡的第三大因素。因此，治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物的開發(fā)也成為藥物研究的一個重要部分。在呼吸道感染（如慢性支氣管炎等呼吸道疾?。┑那闆r下，往往會產(chǎn)生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經(jīng)常出現(xiàn)吐痰困難.所以祛痰藥的應(yīng)用十分必要。鹽酸氨漠索系列是目前臨床上作用最強的祛痰藥，國內(nèi)外對其療效十分肯定。市場增長穩(wěn)中有進。鹽酸氨漠索（又名沐舒坦）是新一代的呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有很強的祛痰作用，并對肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌具有顯著的促進作用。適用于急、慢性呼吸道疾?。ㄈ缂薄⒙灾夤苎?、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結(jié)核等）引起的痰液粘稠、咳痰困難。鹽酸氨漠索屬于粘液溶解劑，能刺激支氣管粘液腺，增加中性粘多糖的分泌，減少酸性粘多糖的合成并促進其代謝，從而使呼吸道粘液的理休性質(zhì)趨于正常，有利于痰液排出。動物實驗和臨床試驗證實，用藥后痰液的粘度可降低50%以上。鹽酸氨漠索激活粘液纖毛功能，有利于氣道分泌物的排出，實驗表明，用藥后纖毛運動頻率增加了10.8%。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨漠索除具有強大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激II型肺泡上皮細胞和克拉拉細胞，增加肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而有力地增強粘液轉(zhuǎn)運，促進排痰。鹽酸氨漠索還對呼吸系統(tǒng)具有多方面的保護作用：1、抗氧化作用反應(yīng)性的自由氧基因在許多肺部疾病如自發(fā)性纖維化、成人呼吸窘迫綜合征，囊性纖維化的發(fā)病中都起到重要作用。在這些疾病中增強抗氧化防御機制可能是一種可行的治療途徑。氨漠索可以清除氧化物OH-、HOCl,減弱支氣管高反應(yīng)性，刺激細胞表面活性物質(zhì)的分泌。2、減少炎性介質(zhì)的釋放氨漠索對分別活化的人腺體肥大細胞（1000mmol/L）和皮膚肥大細胞（100mmol/L）組織胺釋放的抑制率可達到50%以上。與N-乙酰半胱氨酸不同，氨漠索不僅可以抑制白細胞和肥大細胞急性介質(zhì)的釋放，還可以減少嗜堿性粒細胞釋放免疫調(diào)節(jié)物一細胞因子?？蓱?yīng)用于變態(tài)性呼吸系統(tǒng)疾病的治療。3、對呼吸道平滑肌的作用研究表明氨漠索有咳嗽抑制作用，且對組胺所誘發(fā)的氣道平常肌收縮作用更明顯。機械性刺激誘發(fā)貓咳嗽反射，腹膜內(nèi)應(yīng)用氨漠索，抑制咳嗽反射的有效率達到51.6%，口服有效率為37.04%。當(dāng)氨漠索濃度達到10-4mol/L時，豚鼠的肺平滑肌完全松馳。此外，鹽酸氨漠索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，協(xié)助抗生素滲入支氣管分泌物中，增強抗生素的殺菌能力。鹽酸氨漠索在臨床已應(yīng)用多年，祛痰作用強，且具有較好的耐受性和安全性。吳素清將52例慢性支氣管炎患者隨機分成氨漠索治療組（n=26）和對照組（n=26）。對照組酌情使用茶堿緩解劑，氨漠索治療組在對照組基礎(chǔ)上使用口服氨漠索，每次30mg，每日3次，均于餐后服用，療程7?10天。結(jié)果：氨漠索治療組治療后其QOL總均分（TMS）、日常生活能力（FIS）、社會活動情況（F2S）、抑郁心理狀態(tài)（F3S）、焦慮心理癥狀（F4S）評分較治療前降低，P<0.05，有顯著意義。而對照組差異無顯著意義（P>0.05）。實驗1：48例慢性阻塞性肺疾病（COLD）急性發(fā)作患者隨機分為氨漠索組24例和對照組24例。2組常規(guī)治療相同，氨漠索組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服氨漠索30mg，口服，每天3次。結(jié)果：治療1周后2組痰量均有增加，但氨漠索組更明顯（P<0.05）；治療2周后，2組痰量均明顯減少（P<0.01），組間無顯著性差異（P>0.05）。治療2周后咳嗽頻率、咳嗽難度和痰液粘稠度在氨漠索組中均有明顯減輕（P<0.01），對照組中只有咳嗽頻率有明顯好轉(zhuǎn)（P<0.01）。治療2周后，肺部羅音、肺功能指標(biāo)最大呼氣流速（PEF）、1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）和氧動脈壓（Pao2）均有好轉(zhuǎn)，組間無顯著性差異（P>0.05）。實驗2：39例感染性肺炎患兒在抗生素抗感染、常規(guī)霧化吸入濕化氣道、必要時進行人工吸痰的基礎(chǔ)上，加用鹽酸氨漠索口服液每次1.0?1.5mg/kg，口服，1日3次。結(jié)果，氨漠索治療組的羅音消失時間較對照組明顯縮短（t=11.38,P<0.01）；需要人工吸痰的次數(shù)較對照組明顯減少（t=13.66,P<0.01）；住院時間也相應(yīng)縮短（t=10.75,P<0.01）。其差別具有非常顯著的意義。國家衛(wèi)生部有關(guān)統(tǒng)計資料表明，我國呼吸系統(tǒng)疾病的患病率約在6.94%左右，即全國每年都有8000多萬人患有呼吸系統(tǒng)疾病。從年齡結(jié)構(gòu)上看，老年人和兒童正是呼吸系統(tǒng)疾病的高發(fā)人群。隨著我國步入老年化社會，呼吸系統(tǒng)疾病用藥的前景將十分廣闊。在全國主要城市典型醫(yī)院市場上，2002年呼吸系統(tǒng)用藥金額占了2.46%的份額。其中以咳嗽和感冒用藥應(yīng)用最多，市場份額達到47.79%，幾乎占據(jù)了整個呼吸系統(tǒng)用藥的半壁江山。而在咳嗽和感冒用藥的主要品種中，氨漠索占有重要的地位，以20.7%的市場份額，位居2002年我國醫(yī)院市場呼吸系統(tǒng)用藥的首位。綜上所述，鹽酸氨漠酸作為新型的粘液溶解劑，祛痰作用顯著，并且對呼吸系統(tǒng)具有多重保護作用，市場前景廣闊。從銷售情況看來鹽酸氨漠索的銷售呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，2003年鹽酸氨漠索穩(wěn)居呼吸系統(tǒng)藥物銷售金額的首位。鑒于鹽酸氨漠索在呼吸系統(tǒng)疾病中的地位，開發(fā)鹽酸氨漠索勢必具有良好的市場前景。近年來，氨漠索的研究熱點轉(zhuǎn)向用于胸、腹部手術(shù)后預(yù)防肺部感染、肺不張。特別是術(shù)

前伴有慢支或是其他基礎(chǔ)性肺部疾病的患者，手術(shù)后由于體液減少，胃管保留，臥床，傷口疼痛等原因，導(dǎo)致痰液粘稠不易咳出，嚴(yán)重的導(dǎo)致肺部感染甚至危及生命。氨漠索的針劑上市后，該類適應(yīng)癥得到了更為廣泛的應(yīng)用。由于起適應(yīng)癥為術(shù)后肺部感染的預(yù)防性治療，具有極其寬廣的適應(yīng)人群。【國內(nèi)申報及生產(chǎn)情況】目前該品種全國共有4個批準(zhǔn)文號，國產(chǎn)2個文號，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的鹽酸氨漠索注射液信息見下表：序號品名批準(zhǔn)文號生產(chǎn)單位備注1鹽酸氨漠索注射液國藥準(zhǔn)字H20051604天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司4ml:30mg2鹽酸氨漠索注射液國藥準(zhǔn)字H200414732ml:15mg3鹽酸氨漠索注射液國藥準(zhǔn)字J20080083BoehringerIngelheimEspana,S.A.（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司進口分包裝）2ml:15mg4鹽酸氨漠索注射液國藥準(zhǔn)字H20080296BoehringerIngelheimEspana,S.A.2ml:15mg原料藥生產(chǎn)情況：該品種使用原料藥國內(nèi)生產(chǎn)廠家見下表:序號品名批準(zhǔn)文號生產(chǎn)單位備注1鹽酸氨漠索國藥準(zhǔn)字H20000659常州四藥制藥有限公司2鹽酸氨漠索國藥準(zhǔn)字H20010424山東羅欣藥業(yè)股份有限公司3鹽酸氨漠索國