NSCLC分子靶向藥物

非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物1精選ppt課件

近10年來，肺癌已經(jīng)逐漸從“onefitsall”的治療模式過渡到以分子標(biāo)志為指導(dǎo)的個(gè)體化治療，其中驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榉肿訕?biāo)志的靶向治療有了更為顯著的進(jìn)展。肺癌治療的演變2精選ppt課件EGFREML4-ALKKRAS3精選ppt課件人類表皮生長因子受體(HER)家族屬于酪氨酸激酶(TK)的跨膜蛋白受體包括４個(gè)成員分別是：HER1（EGFR）、HER2（Erb2）HER3(Erb3)、HER4(Erb3)能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、遷移及其他細(xì)胞反應(yīng)EGFR及其家族蛋白4精選ppt課件人類表皮因子HER1（EGFR）是一個(gè)170kb的糖蛋白,包括細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜親脂域和細(xì)胞內(nèi)TK域。EGFR結(jié)構(gòu)5精選ppt課件關(guān)于EGFR突變最早報(bào)道于1985年,在腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中突變造成了EGFR細(xì)胞外域的部分缺失,最常見于EGFRⅧ的缺失，這些突變激活EGFR信號傳導(dǎo)，并在腫瘤的形成過程中作為“driver”突變。EGFR突變機(jī)制6精選ppt課件目前已有的抗EGFR的分子靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼EGFR及分子靶向藥物7精選ppt課件

西妥昔單抗是人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體。作用機(jī)制包括：阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC)以及使EGFR受體內(nèi)陷。EGFR分子靶向藥物：西妥昔單抗8精選ppt課件帕尼單抗是全人源化的IgG2單克隆體。作用機(jī)制：阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路。在結(jié)直腸癌一、二線治療中對于K-ras野生型的患者，帕尼單抗聯(lián)合化療對比單用化療提高了無進(jìn)展生存PFS,但總生存OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。EGFR分子靶向藥物：帕尼單抗9精選ppt課件EGFR分子靶向藥物：小分子化合物厄洛替尼和吉非替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制劑，阻止腫瘤的生長及增加腫瘤的凋亡。阿法替尼是一種抗EGFR的第二代分子靶向治療藥物，能不可逆地阻斷ErbB家族蛋白，針對EGFR基因不常見突變?nèi)鏕719X、L861Q、S768I等NSCLC患者有一定療效。10精選ppt課件EGFR常見敏感突變包括第19號外顯子的缺失突變和第21號外顯子的L859R點(diǎn)突變共占90%左右。不常見突變約占10%包括G719X、L861Q、S768I等EGFR的常見和不常見突變11精選ppt課件臨床研究中指出厄洛替尼可使NSCLC患者獲益，無論EGFR狀態(tài)、EGFR內(nèi)含子CA重復(fù)序列狀態(tài)，但最大的獲益者見于EGFR基因突變的患者。臨床研究證實(shí)吉非替尼對比卡鉑/紫杉醇提高NSCLC患者PFS。小分子化合物的臨床研究12精選ppt課件EGFR-TKI常見耐藥機(jī)制最常見耐藥機(jī)制是繼發(fā)性的EGFR突T790M，造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶的活性；研究發(fā)現(xiàn)，約50％繼發(fā)性吉非替尼耐藥患者出現(xiàn)EGFR第20號外顯子T790M突變，造成EGFR與吉非替尼結(jié)合能力下降。13精選ppt課件其次，部分耐藥機(jī)制產(chǎn)生的原因是原癌基因肝細(xì)胞生長因子受體（MET）的擴(kuò)增，在EGFR突變的NSCLC細(xì)胞中，MET基因擴(kuò)增激活PI3K\AKT\PKB信號通路，引起對吉非替尼的耐藥。EGFR-TKI常見耐藥機(jī)制14精選ppt課件HER2是家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的成員，HER2沒有已知的配體，迄今為止４種HER2靶向藥物被批準(zhǔn)用于HER2過表達(dá)的乳腺癌，包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、單克隆抗體結(jié)合物(TDM1)。HER家族成員：HER2及其藥物15精選ppt課件曲妥珠單抗是一人源化IgG1單克隆抗體。作用機(jī)制它通過與HER2胞外域結(jié)合阻礙其同源異源二聚體形成，從而抑制HER2胞內(nèi)的TK磷酸化，它的主要作用機(jī)制包括阻斷信號傳導(dǎo)通路、ADCC、CDC、受體內(nèi)陷作用、抗血管生成作用以及防止胞外受體脫落。HER2靶向藥物：曲妥珠單抗

16精選ppt課件HER2靶向藥物：拉帕替尼拉帕替尼是一種口服的雙靶點(diǎn)的小分子化合物，它能可逆性的與HER2、EGFR胞內(nèi)TK的ATP位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。前瞻性的研究數(shù)據(jù)表明，在HER2過表達(dá)的乳腺癌治療中,拉帕替尼與曲妥珠單抗有協(xié)同作用。17精選ppt課件HER2靶向藥物：帕妥珠單抗帕妥珠單抗是一個(gè)人源化IgG1的單克隆抗體，與HER2胞外域2結(jié)合(曲妥珠單抗與HER2受體胞外域4結(jié)合)阻斷HER2與家族其它成員的二聚體形成和信號傳導(dǎo)。研究中顯示帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用。18精選ppt課件

HER2靶向藥物：單克隆抗體結(jié)合物(TDM1)

單克隆抗體結(jié)合物（TDM1）是一種新型的單克隆抗體結(jié)合物，由曲妥珠單抗結(jié)合真菌毒素DM1（又稱美登素）組成。美登素是一種微管蛋白抑制劑，曲妥珠單抗作為它的載體識別腫瘤細(xì)胞的HER2。TDM1被批準(zhǔn)用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二、三線治療。19精選ppt課件HER家族成員：HER3作用機(jī)制與EGFR、HER2的結(jié)構(gòu)具有相似性，但它只有非常小的激酶活性，不能自行啟動(dòng)下游信號通路，但是HER3能夠與其他受體(特別是HER2受體)結(jié)合形成異源二聚體,參與信號傳導(dǎo)，使細(xì)胞生長失控和惡性化。20精選ppt課件HER3的靶向治療間接對HER3的治療可能是一種可行的策略以及針對二聚體的形成也是一種治療策略，單克隆抗體會結(jié)合到HER3受體胞外域的配體結(jié)合位點(diǎn)，阻礙了HER2與HER3或HER家族其他成員結(jié)合。此外，針對下游信號傳導(dǎo)通路上蛋白激酶也是潛在的治療靶點(diǎn)。21精選ppt課件HER家族成員：HER4作用機(jī)制HER4的研究尚少，腫瘤中異?；騿?dòng)子甲基化與HER4的表達(dá)成負(fù)相關(guān)。目前已在乳腺癌及HER4低表達(dá)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)甲基化的HER4基因啟動(dòng)子。HER4信號能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞分化和抑制其生長，HER4常在乳腺癌中作為預(yù)后良好的預(yù)測指標(biāo)。22精選ppt課件EGFREML4-ALKKRAS23精選ppt課件ALK基因融合的產(chǎn)生間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰島素受體超家族的成員，2007年在75例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)5例攜帶棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（EML4）ALK融合突變基因，并且發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因有致瘤性，EML4與ALK基因都位于2號染色體短臂上由于其中1個(gè)基因倒置而產(chǎn)生。24精選ppt課件

EML4－ALK融合基因，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，EML4－ALK可通過絲裂原活化蛋白激酶－分裂原活化蛋白激酶－細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷脂酰肌醇3－激酶－蛋白激酶B和ras信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子－3信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、抗凋亡。

ALK融合基因作用機(jī)制25精選ppt課件目前熒光原位雜交（FISH)是美國FDA唯一批準(zhǔn)的檢測ALK基因融合的方法，是檢測EML4－ALK融合基因的金標(biāo)準(zhǔn)。ALK基因融合檢測技術(shù)（一）26精選ppt課件

ALK基因融合檢測技術(shù)（二）免疫組織化學(xué)（IHC)是一種經(jīng)濟(jì)簡便的診斷方法，其敏感性低于FISH法，可用作FISH法前對EML4－ALK融合基因的預(yù)篩查。27精選ppt課件ALK基因融合檢測技術(shù)（三）利用ＲT－PCＲ分別檢測了104例肺癌，僅1例肺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了EML4－ALK的mＲNA，顯示PCＲ方法檢測ALK融合基因仍需強(qiáng)化。高通量測序的確可以發(fā)現(xiàn)未知的融合類型，但是目前測序成本太昂貴，令其不太適合在臨床上應(yīng)用。28精選ppt課件

接受克唑替尼治療ALK陽性的NSCLC患者常常出現(xiàn)藥物抵抗，并發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，可能與克唑替尼在腦脊液中的濃度遠(yuǎn)低于血漿有關(guān)。ALK靶向藥物：克唑替尼29精選ppt課件ALK靶向藥物耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制可能涉及到基因突變和基因擴(kuò)增，其中突變代表是L1196M突變活性增加，繼而導(dǎo)致耐藥，其他耐藥突變還包括G1269A、C1156Y、L1152Ｒ、G120Ｒ、S1206Y、1151Tins、F1174C、D1203N。30精選ppt課件

新藥開發(fā)針對克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（一）2014年第2代靶向藥物色瑞替尼(Ceritinib)用于克唑替尼不耐受的ALK陽性患者。目前，針對ALK－L1196M和EGFR－T790M雙突變的口服TKIAP26113，和針對ALK－L1196M及C1156Y突變的CH5424802，均在臨床實(shí)驗(yàn)中。

ALK靶向藥物31精選ppt課件

新藥開發(fā)針對克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（二）另一類新藥是HSP90抑制劑，作為分子伴侶抑制劑，通過穩(wěn)定和調(diào)節(jié)ALK蛋白，加快其蛋白降解從而達(dá)到治療效果。目前HSP90抑制劑類新藥Ganetespib、Onalespib、IPI－504等均處于研發(fā)中

ALK靶向藥物32精選ppt課件EGFREML4-ALKKRAS33精選ppt課件

KRAS基因編碼位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的G蛋白家族，參與生長因子對細(xì)胞生長、增殖等調(diào)控作用的多個(gè)環(huán)節(jié)。

KRAS基因結(jié)構(gòu)34精選ppt課件

KRAS突變主要發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中，占NSCLC的15%-20%，腺癌的30%-35%，主要是吸煙患者。KRAS突變位點(diǎn)在12、13和61密碼子，超過90%的突變發(fā)生在12密碼子。

KRAS基因突變35精選ppt課件

目前還沒有針對KRS的有效靶向治療藥物上市，已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，主要針對下游信號通路MAPK和AKT/PI3K激酶抑制劑（如MEK或MTOR抑制劑）針對RAS下游信號通路可能對KRAS突變細(xì)胞有效。Selumetinib通過抑制MEK1/2信號轉(zhuǎn)道通路，下調(diào)KRAS基因的表達(dá)。

KRAS靶向藥物36精選ppt課件KRAS靶向藥物:司美替尼2012年ASCO會上公布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲II期臨床研究，研究納入了IIIb期-IV期KRAS基因突變的一線化療后進(jìn)展的NSCLC患者，分別給予多西他賽（75mg/m2），聯(lián)合selumetinib（75mg,bid或安慰劑。司美替尼的臨床研究37精選ppt課件KRAS靶向藥物:司美替尼

結(jié)果顯示，相對多西他賽單藥組而言，多西他賽聯(lián)合selumetinib組OS有所延長（9.4個(gè)月vs5.2個(gè)月），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ORR（