能量代謝的調(diào)控

能量代謝的調(diào)控一下丘腦食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)肽2006-12-89:31:00來(lái)源：中華首席醫(yī)學(xué)網(wǎng)頻道：隨著肥胖在全球的廣泛流行，人們對(duì)能量代謝調(diào)控的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越深入。下丘腦作為攝食中樞在能量代謝的調(diào)控過(guò)程中起著重要的作用，目前所發(fā)現(xiàn)的各種增強(qiáng)食欲的神經(jīng)肽和降低食欲的神經(jīng)肽在人類長(zhǎng)期形成的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中都扮演了非常重要的角色。然而，這個(gè)在人類長(zhǎng)期與饑餓斗爭(zhēng)的進(jìn)化過(guò)程中形成的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在物質(zhì)極大豐富的今天卻暴露了它的不足和缺陷一一即促進(jìn)能量?jī)?chǔ)存和減少能量消耗的作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于減少能量?jī)?chǔ)存和促進(jìn)能量消耗的作用。正是在這種古老的遺傳和現(xiàn)代的環(huán)境條件下，肥胖的流行才讓人們感受到束手無(wú)策，畢竟，要改變遺傳和環(huán)境的影響需要一個(gè)長(zhǎng)期的進(jìn)化和文明。但是，科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，尤其是生物基因工程技術(shù)的發(fā)展使我們看到了根治肥胖的曙光。因此，我們有必要對(duì)能量代謝調(diào)控的機(jī)制深入的了解以加快肥胖治療的步伐，這也是這篇綜述的目的。1增加食欲的神經(jīng)肽1.1神經(jīng)肽Y（NPY）NPY最早是在1982年被分離出來(lái)的】1］，是一個(gè)由36個(gè)氨基酸組成的高度保守的多肽，是攝食最強(qiáng)的刺激因子。其神經(jīng)元在下丘腦弓狀核（ARC）表達(dá)并有神經(jīng)纖維投射到室旁核（PVN）、腹內(nèi)側(cè)核（VMH）及下丘腦外側(cè)區(qū)（LH）形成神經(jīng)環(huán)路。NPY共有6種受體亞型，與攝食關(guān)系最密切的是Y1和Y5受體，Y2可能也參與能量調(diào)控作用。ARC神經(jīng)元在禁食、運(yùn)動(dòng)量增加、寒冷及妊娠等需要能量的情況下，NPY合成增加。應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素也可使NPY合成增加，因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)激素的分泌增加，其實(shí)質(zhì)是機(jī)體應(yīng)急時(shí)需要能量，尤其是需要保證葡萄糖的利用。腎上腺皮質(zhì)激素通過(guò)與II型糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合刺激NPY基因表達(dá)增加，同時(shí)葡萄糖異生、糖原分解作用均增強(qiáng)以保證碳水化合物的利用】2］。ghrelin是從胃分泌的一種激素，是生長(zhǎng)激素釋放激素受體（GHR-S）的內(nèi)源性配體［3］。與腎上腺皮質(zhì)激素相似，其分泌增加提示能量缺乏并影響NPY表達(dá)。在空腹及想吃肉時(shí)ghrelin分泌增加，而在肥胖患者或進(jìn)食高脂肪食物后其分泌減少［4］。在幼年易肥胖大鼠ghrelin水平及ARC的GHS-RmRNA的表達(dá)減少。腦內(nèi)注射ghrelin可以增加食欲及PVN的c-Fos神經(jīng)原免疫活性，提示其任務(wù)是恢復(fù)能量虧空及改善瘦素引起的厭食。小劑量的外周或中樞給予ghrelin均可刺激攝食增加體重并通過(guò)減少脂質(zhì)的利用而增加機(jī)體脂肪的含量。由于只有將ghrelin注射到ARC的NPY神經(jīng)原附近使NPY的表達(dá)增加，其增加攝食的作用才表現(xiàn)出來(lái)，且這種作用可以被NPY抗體或拮抗劑所阻斷，提示NPY可能介導(dǎo)了ghrelin的刺激攝食作用。但是在NPY基因敲除小鼠［5］，ghrelin受體激動(dòng)劑的反映正常提示，ghrelin可能尚有其他的作用途徑。與腎上腺皮質(zhì)激素及ghrelin相反，瘦素和胰島素則是外周提示能量充足的信號(hào)［6］，它們通過(guò)飽和傳輸機(jī)制（saturabletransportmechanism）進(jìn)入腦內(nèi)，經(jīng)特殊的受體起到調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的作用。經(jīng)腦內(nèi)注射瘦素及胰島素研究發(fā)現(xiàn)，其作用的位點(diǎn)也是ARC，可以產(chǎn)生減少攝食、降低體重及脂肪量、刺激能量消耗和激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)NPY的表達(dá)降低，因此認(rèn)為瘦素及胰島素作用在弓狀核NPY神經(jīng)原上瘦素及胰島素受體，引起NPY減少達(dá)到減少攝食及降低體重的作用。然而令人感嘆的是這種瘦素的抑制作用在正常體重的易肥胖大鼠卻顯得非常微弱，而一旦短暫禁食則NPY的刺激攝食的作用又風(fēng)采依舊，這或許符合人們常說(shuō)的一句俗語(yǔ)''寧愿撐死，不愿餓死”。除了外周激素的信號(hào)，不同的營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)NPY的表達(dá)也有不同的影響】7］。長(zhǎng)期給大鼠各種單一的飲食來(lái)觀察大鼠ARC的NPY的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，單一進(jìn)食碳水化合物的大鼠其NPY的表達(dá)最高，而進(jìn)食脂肪類食物可能對(duì)其NPY的表達(dá)并無(wú)影響。因此認(rèn)為NPY可能是機(jī)體碳水化合物存儲(chǔ)和利用的反映［8］。NPY升高反映了機(jī)體缺乏或無(wú)法利用碳水化合物。用2—脫氧葡萄糖阻斷機(jī)體葡萄糖的利用則NPYmRNA的水平明顯升高】9］，而此過(guò)程并不影響瘦素的水平。在給予葡萄糖應(yīng)用的最初30min，由于葡萄糖水平升高，因此NPY被抑制，然而90min后葡萄糖明顯降低刺激了NPY的表達(dá)［10］。所有這些實(shí)驗(yàn)與NPY的生理任務(wù)是一致的，即在進(jìn)餐前10min，在無(wú)瘦素變化的前提下，NPY升高刺激進(jìn)食。ARC上NPY神經(jīng)原可以表達(dá)葡萄糖激酶提示這種物質(zhì)可能介導(dǎo)了葡萄糖利用與NPY之間的關(guān)系】11］。而NPY對(duì)葡萄糖濃度如此敏感可能是與NPY神經(jīng)原上Na+-K+-ATP泵或ATP激活的K+通道有關(guān)］12］。內(nèi)源性NPY研究的結(jié)果與中樞注射研究的結(jié)果均表明［13］：NPY增高說(shuō)明機(jī)體處于能量負(fù)平衡，NPY起到刺激碳水化合物的吸收和利用的作用以維持葡萄糖的平衡，同時(shí)NPY也促進(jìn)由過(guò)量碳水化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橹镜暮铣勺饔?，增?qiáng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性從而減少能量的消耗和產(chǎn)熱。研究發(fā)現(xiàn)［14］，在NPY引起的攝食增加中，增加碳水化合物的攝入是最主要的。而中樞注射NPY后腎上腺皮質(zhì)激素和胰島素的分泌隨之改變表明NPY的上述作用可能是通過(guò)此兩種激素完成的。當(dāng)然，NPY的增加攝食的作用是與其他調(diào)節(jié)能量平衡的神經(jīng)系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)下完成的，也只有這樣才能使能量平衡的調(diào)節(jié)更加精細(xì)。這些系統(tǒng)包括ARC的黑皮質(zhì)素(melanocortins)、PVN的CRF、中腦的5-HT、LH的MCH和orexins等。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)［15］NPY的確可以通過(guò)局部的GABA抑制ARC的黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的厭食作用。另外，與NPY共同表達(dá)的神經(jīng)肽AgRP，其實(shí)質(zhì)就是黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的拮抗劑。1.2Agouti相關(guān)肽(AgRP)Agouti小鼠是典型的肥胖模型，致肥胖的病因?yàn)锳gRP。AgRP是由ARC神經(jīng)原表達(dá)的一種神經(jīng)肽，此神經(jīng)原同時(shí)也能產(chǎn)生NPY［16］OAgRP是中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的拮抗劑，它與黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的激動(dòng)劑a促黑素細(xì)胞激素(a-MSH)競(jìng)爭(zhēng)性與黑皮質(zhì)素受體4(MC—4)結(jié)合，抑制其厭食的作用，從而引起肥胖［17］，AgRP的這種作用可能是由ARC中的GABA所介導(dǎo)。AgRP的神經(jīng)纖維從ARC投射到下丘腦的許多區(qū)域形成神經(jīng)通路，如PVN及LH，同樣在這些區(qū)域的AgRP神經(jīng)末梢也包含NPY。除了與NPY擁有共同的神經(jīng)原外，調(diào)節(jié)AgRP表達(dá)的各種條件也與NPY非常相似。如禁食及哺乳等能量負(fù)平衡及能量需求增加的情況下，瘦素和胰島素的水平減少，ghrelin或腎上腺皮質(zhì)激素水平增加，AgRP及NPY的表達(dá)增加】18］。AgRP與腎上腺有著非常相似的生物節(jié)律周期，腎上腺切除可以抑制AgRP及NPY的表達(dá)［19］。反之，當(dāng)瘦素及胰島素水平增高，ghrelin水平降低時(shí)，AgRP及NPY的表達(dá)受抑制，這些結(jié)果均得到了中樞灌注實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證】20］。與NPY相似之處還表現(xiàn)在，AgRP是葡萄糖代謝和利用的指標(biāo)，而循環(huán)中脂質(zhì)對(duì)其表達(dá)的影響不明顯［21］。與黑皮質(zhì)素拮抗劑的作用一樣，中樞注射AgRP可以引起攝食增加作用，這種攝食增加的作用比中樞注射NPY所引起的攝食增加作用持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)，4h內(nèi)達(dá)到高峰并可以維持6天，這種長(zhǎng)期的作用與MC4—R無(wú)關(guān)，說(shuō)明AgRP產(chǎn)生的持久作用位點(diǎn)，位于信號(hào)傳導(dǎo)途徑MC4—R的下游。與NPY一樣，AgRP也介導(dǎo)了ghrelin的增加食欲的作用，它與NPY可能是并行的神經(jīng)通路，這可以解釋為什么在NPY缺陷的小鼠，各種增加食欲的信號(hào)仍然有效的原因。這可能是長(zhǎng)期與饑餓斗爭(zhēng)中形成的能量?jī)?chǔ)存的雙保險(xiǎn)通路吧。而中樞瘦素抵抗的出現(xiàn)也是保證能量?jī)?chǔ)存、減少能量消耗的策略。AgRP的過(guò)度表達(dá)可以引起小鼠食量增加和肥胖，同時(shí)也可使小鼠體長(zhǎng)增加，產(chǎn)生高胰島素血癥、晚發(fā)高血糖及胰島過(guò)度增生等與MC4-R缺陷小鼠共同的表現(xiàn)［22］。這也是AgRP作為MC4-R拮抗劑的佐證。然而，AgRP缺陷小鼠與NPY缺陷小鼠及AgRP與NPY基因雙敲除小鼠一樣在普通飲食的情況下，其食量和體重均正?！?3］，表明這些由ARC產(chǎn)生的合成代謝的多肽在食物充足的情況下并無(wú)多大作用，而在饑餓的情況下則其作用強(qiáng)烈。這或許可以解釋單靠節(jié)食減肥容易反彈的原因吧。1.3黑素濃集激素(MCH)MCH是由下丘腦LH及一些散在的未定區(qū)域的神經(jīng)原所產(chǎn)生的含有19個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽，在食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起增強(qiáng)食欲的作用。其受體MCHR1為典型的7跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，在下丘腦LH廣泛表達(dá)［24］。最初發(fā)現(xiàn)MCH時(shí)認(rèn)為其功能與嗅覺信息的處理有關(guān)，后來(lái)在ob/ob大鼠發(fā)現(xiàn)其過(guò)度表達(dá)，表明MCH也具有體重調(diào)節(jié)的作用［25］。禁食可以引起MCH的表達(dá)，盡管禁食引起瘦素水平降低可能是引起MCH表達(dá)的原因，而瘦素注射也可以抑制MCH及MCHR1mRNA的表達(dá)，但是在高脂飲食的肥胖大鼠盡管瘦素明顯增高而MCH卻與對(duì)照鼠比較差異無(wú)顯著性，說(shuō)明MCH的表達(dá)除了瘦素外尚有其他的因素。研究發(fā)現(xiàn)［26］糖皮質(zhì)激素、雌激素、63腎上腺能受體激動(dòng)劑及寒冷的環(huán)境均對(duì)其表達(dá)有影響。實(shí)驗(yàn)表明，高脂或高碳水化合物飲食對(duì)MCH的表達(dá)均無(wú)影響。應(yīng)用脂肪酸氧化抑制劑或脂肪酸合成抑制劑可以刺激MCH的表達(dá)而對(duì)注射2-DG無(wú)反映，說(shuō)明MCH可能與脂肪的代謝與利用有關(guān)而與碳水化合物的代謝和利用無(wú)關(guān)［27］。雖然MCH與NPY及AgRP相似，在禁食時(shí)增進(jìn)食欲并可以被瘦素水平增高抑制其表達(dá)。但MCH對(duì)應(yīng)用ghrelin不受影響，可以被胰島素及脂肪酸合成抑制劑所激發(fā)，在高脂肥胖鼠與對(duì)照鼠之間表達(dá)差異無(wú)顯著性，與碳水化合物的代謝和利用無(wú)關(guān)，這些則都是與NPY及AgRP的不同之處，說(shuō)明雖然都是食欲增強(qiáng)神經(jīng)肽，但在不同的生理情況下各負(fù)其責(zé)，NPY可能是反映碳水化合物代謝的缺乏而MCH則可能是反映脂肪酸的缺乏。與NPY相比，MCH雖然引起的攝食增加行為很弱而且持續(xù)時(shí)間短，但它卻對(duì)引起體重增加的代謝過(guò)程影響很大】28］。給寒冷環(huán)境的大鼠應(yīng)用MCH反義寡聚核苷酸阻斷MCH的表達(dá)發(fā)現(xiàn)對(duì)攝食影響很小，但可以增加棕色脂肪組織量及解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達(dá)而明顯減少體重。MCH還可以抑制TSH的釋放，增加腎上腺皮質(zhì)激素的分泌。過(guò)度表達(dá)MCH的轉(zhuǎn)基因小鼠標(biāo)準(zhǔn)飲食時(shí)其體重及攝食量與野生型相比差異無(wú)顯著性，但當(dāng)給予高脂飲食時(shí)則表現(xiàn)為食量增加、胰島素抵抗、高瘦素血癥、高血糖及肥胖［29］。而MCH基因敲除小鼠表現(xiàn)為消瘦、食欲減少和代謝增加，其引起體重減少的機(jī)制中，增加運(yùn)動(dòng)及基礎(chǔ)能量的消耗比攝食行為的改變更重要。由此可以看出MCH調(diào)節(jié)能量代謝的過(guò)程比引起攝食行為的改變對(duì)體重的影響更大。盡管MCH與NPY位于下丘腦的不同部位且在能量代謝的調(diào)節(jié)中各負(fù)其責(zé)，但是二者的神經(jīng)纖維卻是相互聯(lián)系的】30］。MCH可以刺激NPY的釋放，MCH引起的攝食增加可以被NPY的Y1受體拮抗劑所阻斷。除了NPY，MCH與其他神經(jīng)肽在功能上也有相互關(guān)聯(lián)。MCH與orexins的神經(jīng)原均位于LH，其突觸相互聯(lián)系，二者對(duì)胰島素及瘦素的反應(yīng)均一致［31］；位于LH的MCH神經(jīng)原接受來(lái)自ARC的黑皮質(zhì)素神經(jīng)原纖維的投射，黑皮質(zhì)素可以抑制MCH的產(chǎn)生。MCH基因敲除小鼠POMC表達(dá)降低，可能是對(duì)MCH缺失的一種代償性的下調(diào)［32］。1.4甘丙肽(GAL)GAL是一個(gè)29個(gè)氨基酸組成的多肽，在人類及大鼠等許多種屬的下丘腦區(qū)域如PVN、LH、ARC等廣泛存在。其受體分為GALR1、GALR2兩個(gè)亞型，存在于整個(gè)下丘腦。最初被認(rèn)知的功能是與生長(zhǎng)和泌乳有關(guān)，以后的研究發(fā)現(xiàn)GAL也是一種攝食與能量調(diào)節(jié)因子】33］。腎上腺皮質(zhì)激素雖然對(duì)NPY及AgRP的攝食反應(yīng)具有強(qiáng)烈作用，但在PVN對(duì)GAL的攝食反應(yīng)則無(wú)影響。而雌激素在PVN及正中隆起對(duì)GAL的反應(yīng)強(qiáng)烈，但對(duì)NPY及AgRP則無(wú)作用。胰島素對(duì)GAL及NPY均有抑制作用，但瘦素對(duì)它們的作用則明顯不同。瘦素對(duì)NPY基因的表達(dá)和釋放產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制，而對(duì)ARC的基礎(chǔ)GAL的表達(dá)、GAL從下丘腦的釋放及GAL引起的CRF的釋放幾乎沒有作用，僅僅在PVN瘦素對(duì)GALmRNA的表達(dá)有輕度抑制。之所以有這種不同可能與GAL神經(jīng)原上瘦素受體極少有關(guān)［34］，這也可能正是肥胖大鼠瘦素水平高，NPY表達(dá)受抑制而GAL表達(dá)卻增高的原因所在。應(yīng)用脂肪氧化抑制劑可以抑制GAL的表達(dá)而NPY不受影響，但應(yīng)用葡萄糖氧化的拮抗劑則NPY表達(dá)增強(qiáng)而GAL不受影響。所有這些不同說(shuō)明NPY與GAL的作用機(jī)制是不同的。研究表明［35］，高脂飲食可以引起PVN而非ARC的GAL升高，高脂飲食所引起的體重增加可以間接的刺激此區(qū)域的GAL的表達(dá)而同時(shí)升高的瘦素對(duì)此無(wú)任何影響。進(jìn)一步的研究表明，PVN的GAL除了對(duì)脂肪的攝取和氧化敏感外，也與血漿甘油三酯水平正相關(guān)，其反應(yīng)強(qiáng)烈而且快速，高脂飲食2h即可引起反應(yīng)，因此這也是獨(dú)立于體重及瘦素改變之外的一種反應(yīng)。阻斷脂肪氧化可以降低PVN的GAL表達(dá)，同時(shí)脂肪攝入也受到抑制而PVN的GALR1表達(dá)增加。注射2-DG對(duì)GAL的表達(dá)幾乎無(wú)改變】36］。說(shuō)明GAL是機(jī)體在脂肪豐富的飲食條件下與脂肪代謝相關(guān)的信號(hào)。由此我們認(rèn)為GAL是機(jī)體增加脂肪攝入的一種信號(hào)?？傊?，與其他增強(qiáng)食欲的神經(jīng)肽相比，PVN的GAL具有獨(dú)特的功能特性。與NPY、AgRP、MCH不一樣，GAL對(duì)禁食、瘦素濃度改變、腎上腺皮質(zhì)激素、葡萄糖利用以及碳水化合物飲食無(wú)反應(yīng)。這表明在能量匱乏的情況下GAL并非機(jī)體所需，GAL是機(jī)體適應(yīng)能量充足、脂肪過(guò)剩情況的表現(xiàn)。它是由高脂飲食和高血脂所激發(fā)，其功能是使機(jī)體在高脂飲食的情況下維持碳水化合物代謝的平衡［37］，并使機(jī)體保持對(duì)高脂飲食的食欲，以達(dá)到儲(chǔ)存能量的目的。1.5增食欲素(Orexin)增食欲素是由下丘腦LH神經(jīng)原產(chǎn)生的神經(jīng)肽［30］，分為A、B兩種亞型，其神經(jīng)原與MCH神經(jīng)原相鄰但不重疊，神經(jīng)纖維投射到包括ARC及PVN在內(nèi)的下丘腦甚至整個(gè)大腦。到目前為止發(fā)現(xiàn)其受體為2種亞型Ox—1和Ox—2。中樞注射實(shí)驗(yàn)表明增食欲素A的促進(jìn)攝食作用較增食欲素B強(qiáng)，且與兩種受體均結(jié)合。其增強(qiáng)攝食作用局限于LH與PVN且白天作用顯著，與MCH和GAL一樣，比NPY引起的增強(qiáng)攝食作用既弱又持續(xù)時(shí)間短。與NPY/AgRP相似之處是禁食、糖皮質(zhì)激素和ghrelin刺激其分泌；不同之處是胰島素刺激增食欲素而抑制NPY/AgRP，肥胖ob/ob鼠增食欲素Mrna表達(dá)減少而NPY/AgRP增加，妊娠及哺乳時(shí)增食欲素表達(dá)減少而NPY增加。增食欲素神經(jīng)原表面有瘦素受體表達(dá)，當(dāng)瘦素顯著增加的情況下如過(guò)度飲食或飲食性肥胖，與NPY/AgRP不同的是增食欲素可以保持穩(wěn)定或急性增加；另外，NPY引起的攝食增加可以被瘦素及與瘦素相關(guān)的厭食神經(jīng)肽完全抑制，而增食欲素則只是部分被抑制，說(shuō)明增食欲素尚有另外的對(duì)瘦素不敏感的通路存在［38］。增食欲素除了受瘦素調(diào)節(jié)外，對(duì)血糖水平非常敏感，因此，其在LH的神經(jīng)原被稱為''糖敏感神經(jīng)原氣在血糖降低時(shí)增食欲素明顯升高，有報(bào)道認(rèn)為某些增食欲素對(duì)胰島素誘發(fā)的低血糖敏感，也可能與低血糖時(shí)ghrelin升高有關(guān)［39］。由于增食欲素具有對(duì)睡眠覺醒周期的喚醒功能，因此推測(cè)這種神經(jīng)肽對(duì)空腹或胰島素引起的低血糖也具有喚醒功能】40］。血脂對(duì)增食欲素表達(dá)的影響與血糖恰恰相反，高血脂刺激增食欲素的表達(dá)，它與GAL的功能相似，可能是一組由脂肪激發(fā)的神經(jīng)肽［41］。但增食欲素對(duì)高脂飲食的反應(yīng)較快，可能是在高脂飲食中快速增加食欲的神經(jīng)肽。由此可見，增食欲素是在禁食情況下增加脂肪攝入食欲的一種快速反應(yīng)神經(jīng)肽，而增食欲素可以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的活性和睡眠喚醒作用［42］，也使我們贊嘆機(jī)體頑強(qiáng)的適應(yīng)惡劣環(huán)境的能力，因?yàn)楸３钟X醒和運(yùn)動(dòng)的能力是空腹下覓食的保證。2增加厭食的神經(jīng)肽2.1中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)前阿黑皮質(zhì)素(POMC)是一種由267個(gè)氨基酸組成的前體蛋白，在ARC和垂體前葉均可合成。在垂體前葉POMC被加工成ACTH和P脂蛋白，而在ARC貝hACTH被進(jìn)一步加工成a—MSH，同時(shí)P脂蛋白被裂解成P內(nèi)啡肽。黑皮質(zhì)素通過(guò)與在腦內(nèi)表達(dá)的5跨膜G蛋白偶聯(lián)受體MC3-R與MC4—R發(fā)揮其分解代謝的生物效應(yīng)°MC3-R局限于下丘腦和邊緣系統(tǒng)表達(dá)，尤以ARC的POMC神經(jīng)原表達(dá)豐富；MC4-R在腦內(nèi)均有表達(dá)，但以下丘腦的PVN和LH表達(dá)最為豐富［43］。研究證明［44］，黑皮質(zhì)素與循環(huán)中瘦素關(guān)系非常密切，因此證實(shí)黑皮質(zhì)素介導(dǎo)了瘦素在能量平衡中的作用。POMCmRNA在ARC的表達(dá)呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，此節(jié)律與瘦素的節(jié)律一致，在POMC神經(jīng)原上有瘦素受體表達(dá)也證實(shí)了瘦素對(duì)黑皮質(zhì)素有促進(jìn)作用。其機(jī)制可能是通過(guò)非特異性陽(yáng)離子通道，此通道的激活同時(shí)可以引起局部NPY/GABA降低。與瘦素相似，POMC神經(jīng)原上也表達(dá)胰島素及5-HT受體，二者對(duì)黑皮質(zhì)素也具有促進(jìn)作用［45］。與之相反，腸道激素ghrelin對(duì)黑皮質(zhì)素具有抑制作用，而糖皮質(zhì)激素的作用尚不清楚。有關(guān)營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)黑皮質(zhì)素的影響所作的研究很少，一般認(rèn)為黑皮質(zhì)素系統(tǒng)對(duì)包括葡萄糖、脂肪等代謝信號(hào)無(wú)反應(yīng)。由此分析我們得出這樣的結(jié)論，能量過(guò)剩使瘦素、胰島素水平升高而ghrelin降低，由此激發(fā)了POMC的表達(dá)，其產(chǎn)物a—MSH通過(guò)其受體激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而減少攝食增加消耗。當(dāng)能量匱乏時(shí)，AgRP水平升高，與a—MSH競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MC4-R，降低其厭食作用。當(dāng)然，a—MSH不單純是通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)而起作用，在其通路的下游，a—MSH可能通過(guò)GALP、CART和CRF等起作用來(lái)應(yīng)對(duì)日復(fù)一日的能量調(diào)節(jié)的方方面面。2.2甘丙肽樣肽(GALP)GALP是結(jié)構(gòu)與GAL非常相近的由60個(gè)氨基酸組成的與GAL同源序列的多肽，是最近才從豬的下丘腦分離克隆出來(lái)的】46］。兩者不同的是GAL通過(guò)與GALR1和GALR2同時(shí)結(jié)合而起作用，GALP則選擇性的與GALR2結(jié)合，而且GALP幾乎全部在ARC表達(dá)，其神經(jīng)纖維只投射到PVN［47］。還有一個(gè)不同就是GAL對(duì)禁食和瘦素?zé)o反應(yīng)而GALP則很明確是瘦素作用的靶點(diǎn)。GALP上有瘦素受體的表達(dá)，腦室內(nèi)注射瘦素可以刺激GALP的合成，這些實(shí)驗(yàn)均證實(shí)GALP介導(dǎo)了瘦素的作用】48］。GALP是否像GAL一樣對(duì)脂肪飲食或循環(huán)中血脂的水平敏感尚不清楚，唯一有關(guān)GALP與營(yíng)養(yǎng)成分之間關(guān)系的證據(jù)是由禁食葡萄糖而引起的GALP降低在供給葡萄糖后可以恢復(fù)】49］。中樞注射GALP實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)】50］，GALP在大鼠可以產(chǎn)生像GAL一樣的急性刺激攝食的效果，同時(shí)還伴有體溫升高，但這個(gè)作用在小鼠未被發(fā)現(xiàn)。而無(wú)論是大鼠還是小鼠，其長(zhǎng)期的影響均表現(xiàn)為劑量依賴的抑制攝食和減少體重。推測(cè)與GALR1的一過(guò)性結(jié)合是導(dǎo)致產(chǎn)生急性刺激攝食效果的原因，選擇性高親和力與GALR2結(jié)合是其產(chǎn)生長(zhǎng)期作用的原因。也可能還有其他GALP受體參與了其長(zhǎng)期作用的機(jī)制。由于在ARC某些神經(jīng)原P0MC與GALP共同表達(dá)，而且瘦素可以促進(jìn)GALP的釋放，因此推測(cè)GALP可能介導(dǎo)了瘦素與黑皮質(zhì)素信號(hào)通路下游的某些機(jī)制，從而產(chǎn)生降低食欲、刺激體溫、限制體重等分解代謝的作用。但是，由于GALP也可以產(chǎn)生諸如急性攝食刺激作用和抑制TSH分泌的作用，因此其在能量代謝調(diào)節(jié)中也具有獨(dú)特的地位。2.3可卡因一苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄子(CART)CART最初是在急性應(yīng)用神經(jīng)興奮劑后進(jìn)行DD-PCR時(shí)發(fā)現(xiàn)的一條顯著的mRNA。CART的蛋白產(chǎn)物存在許多裂解點(diǎn)，提示CARTmRNA表達(dá)后被加工成長(zhǎng)短不等的片斷，目前在大鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了所有片斷，而在人類僅發(fā)現(xiàn)短片斷多肽［51］。盡管在下丘腦外多個(gè)區(qū)域也有表達(dá)，但CARTmRNA在下丘腦的表達(dá)最豐富，因此調(diào)節(jié)能量平衡可能是其任務(wù)之一。通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)下丘腦的ARC、PVN、LH以及垂體、腎上腺、交感神經(jīng)節(jié)均有其表達(dá)，表明其調(diào)節(jié)能量代謝作用的途徑可能是通過(guò)下丘腦一垂體一腎上腺軸及交感一腎上腺軸。迄今為止未發(fā)現(xiàn)CART的受體［52］。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素對(duì)CART的表達(dá)起調(diào)控作用［53］，瘦素增高表達(dá)增強(qiáng)，瘦素降低表達(dá)減弱。禁食時(shí)在ARC其表達(dá)抑制，而慢慢處于寒冷環(huán)境中則表達(dá)增強(qiáng)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠以及腎上腺切除的大鼠其表達(dá)減少。高脂飲食以及高脂血癥對(duì)CART的表達(dá)起促進(jìn)作用，但這是在沒有排除瘦素影響的情況下，因此不能排除高脂飲食引起瘦素增高而激發(fā)CART的表達(dá)的可能。當(dāng)然，CART的作用與其他能量調(diào)節(jié)神經(jīng)肽一樣也是相互協(xié)調(diào)的。在ARC，CART神經(jīng)原除了表達(dá)長(zhǎng)瘦素受體外，還表達(dá)POMC，說(shuō)明CART與黑皮質(zhì)素系統(tǒng)關(guān)系密切，有可能也是瘦素一黑皮質(zhì)素信號(hào)通路的一部分。但CART對(duì)高脂水平有反應(yīng)而黑皮質(zhì)素系統(tǒng)卻沒有反應(yīng)，說(shuō)明CART在應(yīng)對(duì)高脂飲食時(shí)可能有特殊的方式。總之，CART是在能量過(guò)剩時(shí)與瘦素升高有關(guān)的一種神經(jīng)肽，其作用是限制攝食，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，防止體重增加。2.4促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子系統(tǒng)在哺乳動(dòng)物包含CRF和內(nèi)源性CRF受體配體尿皮質(zhì)醇［54］。CRF是由41個(gè)氨基酸組成的多肽，在下丘腦PVN的小細(xì)胞合成，控制著垂體一腎上腺軸，強(qiáng)力調(diào)節(jié)ACTH和腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。尿皮質(zhì)醇屬于CRF神經(jīng)肽家族，與CRF具有同源性但在顱內(nèi)的分布卻不同。尿皮質(zhì)醇I是一個(gè)40個(gè)氨基酸的多肽，主要在LH及視上核表達(dá)并有纖維投射到PVN。尿皮質(zhì)醇II和尿皮質(zhì)醇III是最近才發(fā)現(xiàn)的其家族成員［55］，尿皮質(zhì)醇II由ARC及PVN的大細(xì)胞產(chǎn)生，尿皮質(zhì)醇III主要在PVN周圍區(qū)域產(chǎn)生。其受體為G蛋白偶聯(lián)受體，分為兩亞型CRF1和CRF2。CRF與尿皮質(zhì)醇I與CRF1結(jié)合的親和力高，而尿皮質(zhì)醇II和尿皮質(zhì)醇I與CRF2結(jié)合的親和力更高，證明其為CRF2內(nèi)源性配體。另外，CRF和尿皮質(zhì)醇也與CRF結(jié)合蛋白結(jié)合，介導(dǎo)CRF和尿皮質(zhì)醇的作用。作為下丘腦一垂體一腎上腺軸，除了完成應(yīng)急反應(yīng)外，CRF通過(guò)調(diào)控著腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律來(lái)調(diào)控?cái)z食行為，這個(gè)調(diào)節(jié)可能是通過(guò)NPY/AgRP來(lái)完成的。其實(shí)，饑餓或過(guò)飽食有時(shí)也可看做是一種應(yīng)急狀態(tài)吧。營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)CRF的調(diào)節(jié)尚不清楚，似乎糖代謝和脂肪代謝對(duì)其都有或多或少的反應(yīng)。另外，CRF可以通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生分解代謝的作用，盡管不像黑皮質(zhì)素系統(tǒng)那樣表現(xiàn)出迅速而強(qiáng)烈的的作用，但畢竟是對(duì)能量飽和狀態(tài)有所反應(yīng)?；蛟S也像CART一樣，CRF也是黑皮質(zhì)素信號(hào)系統(tǒng)的分支。3總結(jié)通過(guò)對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)食欲神經(jīng)肽的了解使我們認(rèn)識(shí)到，神經(jīng)肽對(duì)體重及體脂的調(diào)節(jié)有其多方面的機(jī)制而非單一的引起攝食量的改變，因此，稱其為增加食欲神經(jīng)肽或厭食神經(jīng)肽似乎并全面。參加其調(diào)節(jié)的也并非中樞單獨(dú)的作用，還包括外周眾多的激素以及神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，當(dāng)然，遺傳和環(huán)境因素的影響也是非常重要的環(huán)節(jié)之一。眾所周知，人類是在長(zhǎng)期與饑餓斗爭(zhēng)中進(jìn)化形成了這種復(fù)雜的能量平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)。因此，其能量攝取和儲(chǔ)存的功能要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于能量消耗的功能。這在能量匱乏的當(dāng)時(shí)的確可以保證生命的延續(xù)和物種的進(jìn)化。然而在物質(zhì)極大豐富的現(xiàn)代，這種能量平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)，卻讓人類經(jīng)不住美味的誘惑，一步步走向肥胖的深淵。我們不能坐以待斃，因此，我們必須對(duì)這個(gè)不太適用當(dāng)今社會(huì)的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行充分的了解，以便于我們利用手中的生物武器對(duì)其進(jìn)行''重組"和''改革氣所有神經(jīng)肽的受體都可以成為我們發(fā)展新藥的作用靶點(diǎn)，這些神經(jīng)肽的興奮劑或拮抗劑都可以成為我們加強(qiáng)能量消耗和減弱能量?jī)?chǔ)存的利器。當(dāng)然，社會(huì)的教育、環(huán)境的改善和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整也是必不可少的因素。相信控制甚至根治肥胖并非遙遙無(wú)期。［參考文獻(xiàn)］TatemotoK.NeuropeptideY.Completeaminoacidsequenceofthebrainpeptide.ProcNatlAcadSciUSA，1982,79(18)：5485-5489.AkabayashiA，WatanabeY，WahlestedtC，etal.HypothalamicneuropeptideY，itsgeneexpressionandreceptoractivity：relationtocirculatingcorticosteronei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