國內(nèi)外疫苗研究進展課件

國內(nèi)外疫苗研究進展國內(nèi)外疫苗研究進展國內(nèi)外疫苗研究進展國內(nèi)外疫苗研究進展1一、疫苗概述1、概念疫苗是指為了預防、控制傳染病的發(fā)生、流行，用于人體預防接種的生物制品。國內(nèi)外疫苗研究進展一、疫苗概述1、概念國內(nèi)外疫苗研究進展22、疫苗發(fā)展史18世紀早期，中國人以接種“天花”患者的膿液預防疾病的方法傳入了歐洲。與此同時，英國鄉(xiāng)村醫(yī)生詹(E.Jenner)也發(fā)現(xiàn)接觸牛痘病牛的擠牛奶女工不會患“天花”，于是他改進了接種方法并取得了人體試驗的成功。由此開始，疫苗學與免疫學誕生。國內(nèi)外疫苗研究進展2、疫苗發(fā)展史18世紀早期，中國人以接種“天3巴斯德發(fā)現(xiàn)在實驗室培養(yǎng)的條件下，導致禽類發(fā)生瘟疫的細菌毒力減弱了，并且由此可以誘導出耐受性和毒性更強的細菌。進一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽熱、霍亂和狂犬病毒的疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展巴斯德發(fā)現(xiàn)在實驗室培養(yǎng)的條件下，導致禽類發(fā)生瘟疫的細4

德國醫(yī)學家馮貝林利用白喉及破傷風的可溶性毒素，將其去毒后進行免疫接種，建立了被動免疫治療法，這個方法在傳染性疾病治療方法的發(fā)展里程中發(fā)揮了重要的作用。

他因研究了白喉的血清療法而獲得1901年首屆諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。國內(nèi)外疫苗研究進展德國醫(yī)學家馮貝林利用白喉及破傷風的可溶性毒素，將其去51919年第一次世界大戰(zhàn)結束時，人類發(fā)現(xiàn)了體液免疫現(xiàn)象,活的或者滅活疫苗的效價得到了很大的提高。傷寒熱、志賀氏細菌性痢疾、結核、白喉、破傷風和百日咳疫苗也被成功制備。*效價：在血清反應中，抗原抗體結合出現(xiàn)明顯可見反應的最大的抗體或抗原制劑的稀釋度。國內(nèi)外疫苗研究進展1919年第一次世界大戰(zhàn)結束時，人類發(fā)現(xiàn)了體液免疫現(xiàn)象,620世紀50年代以后，進入了疫苗發(fā)展的現(xiàn)代時期(產(chǎn)時期)。

這個時期的疫苗分為，全細菌疫苗、半細菌疫苗、病毒重組亞單位疫苗、體外培養(yǎng)的活病毒疫苗以及滅活病毒疫苗。

細菌疫苗主要集中于次單元莢膜多糖制劑，減毒的全細菌疫苗也有極大的進展。國內(nèi)外疫苗研究進展20世紀50年代以后，進入了疫苗發(fā)展的現(xiàn)代時期(產(chǎn)71995年前,醫(yī)學界普遍認為疫苗只用作疾病的預防,隨著免疫學研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)疫苗還可以治療一些難治性疾病，從此，疫苗兼有了預防與治療雙重作用。大大拓展了人們對疫苗組成和功能的認識，故被稱之為疫苗學的第三次革命。國內(nèi)外疫苗研究進展1995年前,醫(yī)學界普遍認為疫苗只用作疾病的預防,隨83、疫苗分類（1）按用途分為兩類1）預防性疫苗是用免疫手段將預防傳染病的抗原通過適宜途徑種入人體，模擬一個輕度的自然感染或刺激機體產(chǎn)生免疫應答，誘發(fā)、促使機體處于免疫狀態(tài)，產(chǎn)生自動免疫力，從而增強個體和群體的對抗相應傳染病的能力，達到預防疾病的目的。2）治療性疫苗是指在已感染病原生物或患某些疾病的機體中，可誘導機體產(chǎn)生特異性或非特異性免疫應答，從而達到治療疾病的目的。國內(nèi)外疫苗研究進展3、疫苗分類（1）按用途分為兩類國內(nèi)外疫苗研究進展9（2）按我國《條例》分為兩類1）第一類疫苗是指政府免費向公民提供，公民應當依照政府的規(guī)定受種的疫苗，包括國家免疫規(guī)劃確定的疫苗，省、自治區(qū)、直轄市人民政府在執(zhí)行國家免疫規(guī)劃時增加的疫苗，以及縣級以上人民政府或者其衛(wèi)生主管部門組織的應急接種或者群體性預防接種所使用的疫苗。2）第二類疫苗是指除第一類疫苗外由公民自費并且自愿受種的其他疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）按我國《條例》分為兩類國內(nèi)外疫苗研究進展10（3）按照疫苗類型分常規(guī)疫苗亞單位疫苗蛋白質(zhì)疫苗基因工程疫苗死疫苗疫苗活疫苗死疫苗多聯(lián)多價疫苗多肽疫苗融合蛋白疫苗嵌合疫苗等DNA疫苗重組載體苗重組抗原疫苗轉(zhuǎn)基因植物疫苗等細胞疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展（3）按照疫苗類型分常規(guī)疫苗亞單位疫苗蛋白質(zhì)疫苗基因工程疫苗11（4）新型疫苗新型疫苗是采用生物化學合成技術、人工變異技術、分子微生物學技術、基因工程技術等現(xiàn)代生物技術制造出的疫苗，是近年來新發(fā)展的疫苗。包括基因工程亞單位疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗、基因工程載體疫苗、核酸疫苗、轉(zhuǎn)基因植物疫苗等。國內(nèi)外疫苗研究進展（4）新型疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展12（5）傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗的區(qū)別1）成分不同：傳統(tǒng)疫苗多為死疫苗、減毒活疫苗或重組亞單位疫苗；新型疫苗則為編碼無毒力抗原蛋白的病毒核酸或能激發(fā)特異性機體免疫應答的細胞疫苗。2）機制不同：傳統(tǒng)疫苗主要靠病原體的抗原蛋白刺激機體產(chǎn)生中和性的保護抗體；新型疫苗除此外還能激發(fā)特異性的細胞免疫應答。3）作用不同：傳統(tǒng)疫苗只起到一定的預防作用，新型疫苗不僅能預防疾病，而且更能起到特異的治療作用（治療性疫苗），具有更廣泛的應用前景。國內(nèi)外疫苗研究進展（5）傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗的區(qū)別國內(nèi)外疫苗研究進展13二、疫苗研究進展概述（一）第一類疫苗我國免疫規(guī)劃納入的14種疫苗皆為第一類預防性疫苗。該類疫苗的免疫是按照國家或者省級確定的疫苗品種、免疫程序或者接種方案，在人群中有計劃地進行預防接種，以預防和控制特定傳染病的發(fā)生和流行。國內(nèi)外疫苗研究進展二、疫苗研究進展概述（一）第一類疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展14國內(nèi)外疫苗研究進展國內(nèi)外疫苗研究進展151.乙肝疫苗

目前常用的是重組疫苗（第二代疫苗，第一代疫苗為血源性乙肝疫苗，已停用），是采用基因工程的重組技術，首先把HBsAg基因片段插入酵母細胞或哺乳動物細胞基因中，在體外培養(yǎng)增值過程中組裝或分泌HBsAg，將其收集提純后制成的乙肝疫苗。我國目前生產(chǎn)的乙肝疫苗按不同的表達系統(tǒng)，分為重組乙肝疫苗(釀酒酵母)、重組乙肝疫苗(漢遜酵母)、重組乙肝疫苗(CHO細胞)。近年我國乙肝疫苗批簽發(fā)數(shù)目每年約300余批，數(shù)量均在1億劑次以上，其中約80％以上為酵母疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展1.乙肝疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展16目前乙肝疫苗也有不完善之處:①免疫全程需注射3針，這將減少其覆蓋率；②約有10%的健康人群對疫苗應答情況欠佳，老年人中更高；③變異的病毒可逃過現(xiàn)有疫苗的保護作用。因此，國內(nèi)外致力于研制新的療效更好的第三代疫苗，現(xiàn)已研制成功。國內(nèi)外疫苗研究進展目前乙肝疫苗也有不完善之處:國內(nèi)外疫苗研究進展17新型疫苗的開發(fā)也在進行中，目前有以下幾種：

（1）第三代重組疫苗是重組哺乳動物細胞系統(tǒng)表達的包含S抗原和preS的重組乙肝疫苗。目前巴斯德梅里厄公司生產(chǎn)的含preS2/S抗原的基因重組乙肝疫苗(Gem2hevac2B)在法國已大面積推廣使用，哺乳動物細胞表達的preS1/preS2/S(分別在中國倉鼠卵巢細胞和小鼠細胞中表達)基因工程乙肝疫苗在以色列、新加坡、英國和一些西歐國家已獲準上市。成都生物制品研究所有限責任公司也正在研制含preS1和preS2抗原的酵母乙肝疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展新型疫苗的開發(fā)也在進行中，目前有以下幾種：

（1）第三代重組18（2）聯(lián)合疫苗如百白破－乙肝四聯(lián)疫苗、甲－乙肝聯(lián)合疫苗。目前甲乙聯(lián)合疫苗包括葛蘭素史克有限公司生產(chǎn)的雙福立適和北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的倍兒來福，在兒童和成人中應用能產(chǎn)生長期的免疫保護，抗體水平較高。有研究表明：接種乙肝疫苗無應答者,甲肝/乙肝聯(lián)合疫苗可能有效。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）聯(lián)合疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展19（3）佐劑改良型疫苗我國通常采用的佐劑為氫氧化鋁，具有明顯的免疫抑制作用。近年來發(fā)現(xiàn)一種新型免疫佐劑寡脫氧核苷酸(CpGODN)，通過動物實驗及國外的臨床試驗表明，CpGODN能夠增強乙肝疫苗的免疫原性，刺激機體迅速產(chǎn)生免疫反應，誘導Th1免疫應答，減少免疫次數(shù)和乙肝疫苗的用量。目前云南沃森公司研發(fā)的CpG佐劑乙肝疫苗正在申請臨床試驗。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）佐劑改良型疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展202.卡介苗（BCG）BCG是目前世界上許多國家(包括我國)批準應用于預防人體感染結核分枝桿菌(Mtb)發(fā)病的唯一結核疫苗。BCG能有效預防新生兒結核性腦膜炎和粟粒性肺結核的發(fā)病，但對成人肺結核的免疫效果極不穩(wěn)定；而且，BCG仍存在一定毒力；另外，作為一種預防性疫苗，BCG不能有效治療Mtb的潛伏感染。。國內(nèi)外疫苗研究進展2.卡介苗（BCG）國內(nèi)外疫苗研究進展21

近年來，各國都致力于研制新型高效的抗結核疫苗。（1）重組BCG疫苗是將一些重要的抗原或者其他因子重新導入到現(xiàn)有的BCG株，得到一個以BCG為載體的重組疫苗，或者使Mtb的基因缺失得到基因缺失突變株從而制造出新的結核疫苗。德國馬普感染生物學研究所研制的VPM1002是將BCG的尿素酶基因敲除，同時重組表達來源于李斯特菌(Listeriamonocytogenes)的細胞溶解素，該疫苗可能通過縮短BCG在體內(nèi)的存活時間，提高疫苗誘導的長期免疫記憶，已進入臨床Ⅱ期。Aeras全球結核病疫苗基金會贊助的Aeras一422疫苗已進入臨床Ⅰ期。加州大學洛杉磯分校主研的rBCG30已完成臨床Ⅰ期工作。國內(nèi)外疫苗研究進展近年來，各國都致力于研制新型高效的抗結核疫苗22（2）亞單位疫苗是對已接種卡介苗的兒童進行強化免疫，進而加強免疫應答并將免疫保護力延續(xù)至成人階段的疫苗。國內(nèi)師長宏等人制備A985B-ESAT-6融合亞單位疫苗免疫小鼠。發(fā)現(xiàn)A985B-ES-AT-6融合亞單位疫苗能夠誘導較強的免疫應答，攻擊實驗表明該疫苗有較強的保護作用。丹麥國立血清研究所目前已有M72+AS01、HybridI+IC-31兩種疫苗進入臨床Ⅱ期；HydridI+CAF01、Hybrid56+IC-31及HyVAC4/Aeras404+IC-1三種疫苗進入臨床Ⅰ期。此外，英國葛蘭素史克公司研制的Mtb72f/AS02A嵌合疫苗也取得了較強的保護性效果，目前正在Ⅱ期臨床試驗評估中。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展23（3）活載體疫苗是以病毒為載體將一些重要的抗原重新導入現(xiàn)有BCG株，產(chǎn)生高水平的持續(xù)胞內(nèi)免疫。牛津大學研發(fā)的MVA-85A，表達A985A的復制缺陷的痘苗病毒，可誘導強CD4+T細胞應答。關于MVA-85A疫苗的Ⅱ期臨床試驗正在開展，目的是觀察其對健康人和HIV患者的保護效力和安全性，預計今年能夠完成。荷蘭生物制藥公司Crucell和Aeras全球結核病疫苗基金會合作研制的Aeras-402是以腺病毒為載體，過表達MtbAN85A、A985B和TB10.4融合抗原，刺激宿主產(chǎn)生高水平的CD8+T細胞免疫反應。以上2種疫苗都已進入臨床Ⅱb期。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）活載體疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展24（4）減毒Mtb疫苗減毒活疫苗通常是在結核分枝桿菌或牛分枝桿菌等野生菌株基礎上缺失某些毒力基因而得到的新型結核疫苗，主要包括毒力因子缺陷型和營養(yǎng)缺陷型兩種。國外早期研究表明PhoP/PhoR雙因子調(diào)控系統(tǒng)對Mtb發(fā)揮毒力作用非常關鍵，而fad基因是Mtb的重要致病因子，涉及細胞壁脂質(zhì)層的合成。動物試驗表明，MtbΔPhoPΔfad雙缺失株能在小鼠和豚鼠中安全誘導保護性反應，該候選疫苗正待進入I期臨床試驗。國內(nèi)外疫苗研究進展（4）減毒Mtb疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展253.脊髓灰質(zhì)炎疫苗

口服脊灰減毒活疫苗(OralPolioVaccine，OPV)是使用最為廣泛的脊灰疫苗，它接種方便、適合在大規(guī)模接種活動中使用。中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所（昆明所）生產(chǎn)的I+II+III型三價糖丸及液體苗和北京天壇生物制品有限公司生產(chǎn)的I+II+III型三價糖丸成為我國市面上的主要脊灰疫苗產(chǎn)品。

國內(nèi)外疫苗研究進展3.脊髓灰質(zhì)炎疫苗

口服脊灰減毒活疫苗(OralP26由于OPV可能會引起疫苗相關麻痹型脊灰和疫苗衍生脊灰病毒相關病例，不能在根本上消除脊灰。因此，在主要使用三價OPV的國家，免疫策略上需要作出調(diào)整。一方面，單價OPV的開發(fā)得到加強，另一方面OPV/IPV（滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗）序貫接種及最終IPV的使用可能成為主要趨勢。國家衛(wèi)生計生委官員2013年11月8日首次明確表示，將按照世界衛(wèi)生組織的要求，到2018年，如期全部使用IPV。國內(nèi)外疫苗研究進展國內(nèi)外疫苗研究進展274.無細胞百白破疫苗(DTaP)，白破疫苗聯(lián)合疫苗的發(fā)展開始于百白破聯(lián)合疫苗(DTP)。全球兒童疫苗行動計劃將以百白破為基礎的聯(lián)合疫苗列為優(yōu)先開發(fā)項目，原因主要是百日咳、白喉和破傷風這3種兒童傳染病在短期內(nèi)尚不能消滅，會長期使用這種疫苗。疫苗中含有的白喉、破傷風類毒素抗原性質(zhì)穩(wěn)定，與其他抗原成分聯(lián)合，相互間不易產(chǎn)生干擾現(xiàn)象等。國內(nèi)外疫苗研究進展4.無細胞百白破疫苗(DTaP)，白破疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展28國外目前以DTaP為基礎的聯(lián)合疫苗種類：IPV:脊灰滅活疫苗;Hib:b型流感嗜血桿菌；HepB:乙型肝炎。GSK:葛蘭素史克公司；SP:賽諾菲巴斯德公司。國內(nèi)外疫苗研究進展國外目前以DTaP為基礎的聯(lián)合疫苗種類：IPV:脊灰滅活29

自1997年起，加拿大及歐洲一些國家已開始使用DTaP-IPV/

Hib五聯(lián)疫苗，目前已有二十多個國家將其用于計劃免疫的初次免疫和18月齡的加強免疫。在美國，目前使用的聯(lián)合疫苗主要為葛蘭素史克公司生產(chǎn)的五價DTaP-HepB-IPV聯(lián)合疫苗和賽諾菲巴斯德公司生產(chǎn)的五價DTaP-IPV／Hib聯(lián)合疫苗。

已在歐洲上市的六價DTaP-HepB-Hib/

IPV聯(lián)合疫苗在美國未通過審核，主要原因是聯(lián)合疫苗中的Hib抗體滴度下降。國內(nèi)外疫苗研究進展自1997年起，加拿大及歐洲一些國家已開始使用D30

國內(nèi)對聯(lián)合疫苗的研究開發(fā)起步較晚，目前只有北京民海生物科技有限公司生產(chǎn)的DTaP/Hib聯(lián)合疫苗獲得新藥證書，已向SFDA提交生產(chǎn)文號申請。2006年，武漢生物制品研究所生產(chǎn)的DTP-HepB四聯(lián)疫苗已經(jīng)獲得批準，但由于我國強制規(guī)定乙肝疫苗的免疫接種時間必須為0、1、6月齡，至少前2針的免疫程序不能改變，因此該四聯(lián)疫苗未能上市。國內(nèi)外疫苗研究進展國內(nèi)對聯(lián)合疫苗的研究開發(fā)起步較晚，目前只有北京民海生315.麻疹疫苗強化免疫初次接種月齡提前改進接種（如氣霧接種）

目前研制的新型麻疹疫苗有重組病毒載體疫苗、DNA疫苗、亞單位疫苗等。（1）重組病毒載體疫苗荷蘭研究發(fā)現(xiàn)以痘苗病毒安卡拉株為基礎的疫苗應用于免疫缺陷短尾猴是安全的。美國研究則發(fā)現(xiàn)以辛德畢斯病毒為基礎的疫苗能保護獼猴免受麻疹感染。目前對通過載體重組的麻疹病毒蛋白質(zhì)的免疫特性加強研究，以達到更安全的人用產(chǎn)品要求。國內(nèi)外疫苗研究進展5.麻疹疫苗強化免疫初次接種月齡提前改進接種（如氣霧接種）32（2）DNA疫苗麻疹DNA疫苗研究已經(jīng)從實驗室發(fā)展到初步的臨床試驗階段。因麻疹DNA疫苗免疫原性較弱，美國加州大學有研究專注于使用細胞因子如IL一2等佐劑提高其免疫效果。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）DNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展33（3）亞單位疫苗現(xiàn)有的麻疹疫苗會導致免疫缺陷患者發(fā)病，因此發(fā)展安全且免疫原性高的亞單位麻疹疫苗對于免疫缺陷患者具有特殊意義。

美國發(fā)現(xiàn)含有F和H蛋白的免疫刺激復合(ISCOMS)能增強麻疹DNA疫苗的免疫原性，動物實驗未出現(xiàn)皮疹和病毒血癥。

麻疹病毒ISCOMS是主要的亞單位疫苗候選品種，因大規(guī)模生產(chǎn)疫苗的成本較高，如何獲得大量保護性抗原純品尚待解決。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展34凍干麻疹減毒活疫苗是目前預防麻疹的有效制劑，但針對麻疹發(fā)病特點及減毒活疫苗的不足，為增強麻疹減毒活疫苗免疫應答國內(nèi)外對該疫苗進行了以下改進：強化免疫初次接種月齡提前改進接種途徑（如氣霧接種）國內(nèi)外疫苗研究進展凍干麻疹減毒活疫苗是目前預防麻疹的有效制劑，但針對麻356.麻風腮聯(lián)合疫苗麻疹-腮腺炎-風疹聯(lián)合疫苗于1971年在美國批準使用。此后，又研制了麻腮風-水痘聯(lián)合疫苗。

目前，我國已成功研制麻疹-腮腺炎-風疹三聯(lián)疫苗、麻疹-腮腺炎或麻疹-風疹二聯(lián)疫苗，且已批準上市。國內(nèi)外疫苗研究進展6.麻風腮聯(lián)合疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展367、乙腦疫苗（1）原代地鼠腎細胞減毒疫苗1988年我國研制成功乙腦減毒活疫苗SA14-14-2,是目前唯一用于人類的乙腦減毒活疫苗。

該疫苗具有良好的免疫原性，不良反應發(fā)生率極低且癥狀較輕，免疫持續(xù)時間長，費用低廉，但孕婦和免疫缺陷者不宜接種減毒活疫苗。

由于我國的乙腦減毒活疫苗株SA14-14-2是將強毒株SA14通過地鼠腎(PHK)單層細胞長期傳代獲得的穩(wěn)定弱毒株，存在PHK細胞基質(zhì)認證、批準等問題，因此尚未在國際上使用(韓國除外)。但目前WHO已推薦在全球使用該疫苗,并已討論通過其規(guī)程。國內(nèi)外疫苗研究進展7、乙腦疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展37（2）鼠腦滅活疫苗鼠腦滅活疫苗于1954年在日本首次獲準,然后在20世紀60年代和80年代進行改進。

該疫苗是目前得到國際廣泛承認和使用的乙腦疫苗之一，也在美國獲得批準上市使用。該疫苗有液體和凍干兩種劑型,凍干疫苗在4℃可穩(wěn)定維持1年以上。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）鼠腦滅活疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展38（3）地鼠腎細胞滅活疫苗本疫苗僅在中國生產(chǎn)和使用，毒株為北京P3株，對各型乙腦病毒均可產(chǎn)生保護，在地鼠腎細胞培養(yǎng)時產(chǎn)毒量很高。由于此類疫苗未經(jīng)純化和濃縮，導致雜蛋白較多且抗原含量較低，所以需要多次加強才能維持一定的免疫水平，而多次接種又容易產(chǎn)生過敏反應。

本疫苗主要用于流行季節(jié)前的突擊接種，正逐步被細胞培養(yǎng)的減毒活疫苗取代。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）地鼠腎細胞滅活疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展39（4）非洲綠猴腎(Vero)細胞滅活疫苗Vero細胞滅活疫苗是乙腦SA14-14-2株在Vero細胞上培養(yǎng)制備的。成品不包含明膠穩(wěn)定劑、抗生素或硫柳汞。2009年3月在美國批準對17歲及以上人群使用。由于Vero細胞滅活疫苗是17歲及以上人群使用的，所以鼠腦滅活疫苗仍然是唯一的兒童使用疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展（4）非洲綠猴腎(Vero)細胞滅活疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展40（5）基因工程疫苗以嵌合體疫苗為代表的基因工程疫苗是乙腦疫苗新的發(fā)展方向，但仍在研究階段,應用到人體還有一定距離。美國研究人員用病毒SA14-14-2株PrM和E蛋白基因去替換黃熱病毒17D株cDNA的相應位置，而核心蛋白、非結構蛋白基因與病毒復制有關的部分則保留黃熱病毒17D株的基因序列,構成了黃熱乙腦嵌合病毒，目前已在部分志愿者中進行了Ⅰ期試驗，接種1次血清抗體陽轉(zhuǎn)率>97%，顯示了其安全性和免疫原性，在成人和兒童中的Ⅱ期臨床試驗證明其有高的耐受水平。

國內(nèi)外疫苗研究進展（5）基因工程疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展418.甲肝疫苗包括滅活疫苗和減毒活疫苗兩類。甲肝減毒活疫苗目前僅在我國生產(chǎn)和使用，其余國家均使用甲肝滅活疫苗。

我國使用的甲肝疫苗主要是國產(chǎn)減毒活疫苗(L-A-1株和H2株)、國產(chǎn)滅活疫苗和進口滅活疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展8.甲肝疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展42（1）甲肝滅活疫苗我國20世紀80年代后期開始甲肝滅活疫苗的研究工作。目前，由北京科興生物制品有限公司、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所和上海澤潤生物科技有限公司生產(chǎn)的甲肝滅活疫苗(分別采用二倍體和Vero細胞系)是我國比較常用的。當前國際上廣泛使用的甲肝滅活疫苗包括默沙東公司的產(chǎn)品維康特、史克必成公司的賀福立適、賽諾菲巴斯德有限公司生產(chǎn)的巴維信和瑞士血清疫苗研究所生產(chǎn)的艾帕克所百納。國內(nèi)外疫苗研究進展（1）甲肝滅活疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展43（2）減毒活疫苗：我國甲肝減毒活疫苗的減毒株有H2和L-A-1。國內(nèi)研究顯示兩者均具有良好的免疫原性和安全性，而且價格低廉，特別適用于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)的易感人群。

該疫苗分別由長春生物制品研究所有限責任公司(LA1減毒株)、浙江醫(yī)學科學院和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所(均為H2減毒株)生產(chǎn)。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）減毒活疫苗：國內(nèi)外疫苗研究進展44（3）亞單位疫苗國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)病毒的衣殼蛋白基因在真核表達系統(tǒng)中都能夠有效地實現(xiàn)自我組裝，形成的病毒樣顆粒具有高度的免疫原性。這樣的病毒樣顆粒可誘導出抗HPV病毒的特異性免疫應答，為疫苗的研發(fā)開辟了新的途徑。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展451.滅活病毒疫苗

滅活病毒疫苗主要誘導特異性抗體產(chǎn)生,其研發(fā)較其它疫苗快且廉價。目前,已有幾種病毒的滅活疫苗成功用于人類,如滅活的流感病毒疫苗及前面提到的脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗等。全病毒滅活疫苗是技術上最易實現(xiàn)且體液免疫效果較好的一種疫苗形式。（二）其他預防性疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展1.滅活病毒疫苗（二）其他預防性疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展46（1）SARS滅活病毒疫苗2003年SARS爆發(fā)后,研究者們首先考慮用滅活的SARS-CoV(SARS冠狀病毒)來抵御SARS。分離出SARS冠狀病毒后迅速開展了SARS-CoV滅活疫苗的研究。滅活疫苗是最早進入臨床試驗的用來防治SARS的疫苗。

中國已研制成功SARS-CoV滅活疫苗，并已完成Ⅰ期臨床試驗。該疫苗特點是研制周期短，可很快獲得疫苗制品，便于運輸；但對生產(chǎn)的安全條件要求極高，疫苗本身也可能有安全性問題。SARS疫苗的有效性、穩(wěn)定性及使用劑量仍需進一步研究。國內(nèi)外疫苗研究進展（1）SARS滅活病毒疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展47（2）流感滅活病毒疫苗1）全病毒滅活疫苗，包含病毒的所有蛋白、脂質(zhì)和核酸。此類疫苗免疫原性強且成本低，但副作用大，只推薦成人使用；2）裂解疫苗，在全病毒滅活疫苗的基礎上去除脂質(zhì)。此類疫苗有較強的免疫原性，因不含脂質(zhì)而副反應小，可用于兒童和老年人，已在人群中廣泛使用；3）亞單位疫苗，在裂解疫苗的基礎上進一步純化，僅含血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)。此類疫苗安全性好，適用于所有人，但在兒童和老年人中免疫原性低于裂解疫苗，且成本較高，因此限制了其在發(fā)展中國家的應用。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）流感滅活病毒疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展48目前研究的新型細胞培養(yǎng)的流感疫苗主要包括：①美國Novartis公司用犬腎(MDCK)細胞生產(chǎn)的三價季節(jié)性流感全病毒滅活疫苗；②美國BaxterHealthcare公司用Vero細胞生產(chǎn)的2009甲型H1N1流感全病毒滅活疫苗；③比利時SolvayPharmaceuticals公司用MDCK細胞生產(chǎn)的季節(jié)性亞單位流感疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展目前研究的新型細胞培養(yǎng)的流感疫苗主要包括：國內(nèi)外疫苗研究進展492.減毒活疫苗減毒活疫苗是通過改進“野”病毒或細菌而制備，將病原微生物在人工培育的條件下，促使產(chǎn)生定向變異，使其最大限度地喪失致病性，但仍保留一定的剩余毒力、免疫原性及繁殖能力，所得到的疫苗株微生物保留了復制(生長)和引起免疫的能力，但通常不致病。

減毒活疫苗一般只需接種一次，且用量較小，免疫效果鞏固，維持時間長。但減毒活疫苗須在低溫條件下保存及運輸，有效期相對較短，存在毒力返祖的風險。國內(nèi)外疫苗研究進展2.減毒活疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展50（1）志賀菌減毒活疫苗美國馬里蘭大學的研究人員通過基因敲除術敲除福氏志賀菌virG基因的WRSS1株和virG、stxA/B基因突變的痢疾志賀菌1型的WRSd1株。痢疾桿菌菌株WRSS1的安全性和免疫原性實驗測試中表現(xiàn)出了安全性和較好的免疫原性，已對之進行了第一階段的臨床試驗。目前，還有以傷寒沙門菌(傷寒桿菌)和霍亂弧菌的減毒株為載體，導入宋內(nèi)菌O-抗原的編碼基因和宋內(nèi)菌的rfa基因來表達宋內(nèi)菌的完整的O-抗原。國內(nèi)外疫苗研究進展（1）志賀菌減毒活疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展51（2）輪狀病毒(RV)減毒活疫苗疫苗羊RVLL一85的弱毒株是我國獨有的相當理想的受體株，由我國蘭州生物制品研究所研制，已于2000年批準使用，但是該疫苗缺乏大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)，是否引起腸道并發(fā)癥也尚未知。由葛蘭素史克公司開發(fā)的羅特律于2005年1月在墨西哥首次上市，國際多中心對其進行大規(guī)模的研究后結果顯示可有效預防嚴重RV胃腸炎，減少其引起的住院率，而且安全性好。迄今為止，該疫苗已在100多個國家獲得注冊，至少在7個國家中，作為常規(guī)兒童接種疫苗，并已通過了由WHO成立的聯(lián)合國機構的采購預審。該疫苗基于減毒的人病毒株89-12(G1P[8]型)。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）輪狀病毒(RV)減毒活疫苗疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展523.多聯(lián)多價疫苗

聯(lián)合免疫是指將兩種或兩種以上抗原采用聯(lián)合疫苗、結合疫苗、混合使用或同次使用等方式進行免疫接種，目的是通過1次接種預防多種或不同血清型的同種或不同生活周期傳染病的一種免疫手段。聯(lián)合疫苗包括多聯(lián)疫苗和多價疫苗。多聯(lián)疫苗可預防不同的疾病，多價疫苗是預防不同亞型或血清型的同一種疾病。國內(nèi)外疫苗研究進展3.多聯(lián)多價疫苗聯(lián)合免疫是指將兩種或兩種以上抗原采用53除白百破疫苗、麻疹風疹腮腺炎疫苗、甲肝乙肝聯(lián)合疫苗以外，還有以下幾種聯(lián)合疫苗：（1）b型流感桿菌疫苗-乙型肝炎疫苗聯(lián)合疫苗是乙肝疫苗與流感嗜血桿菌外膜蛋白結合疫苗組成的HepB/Hib二聯(lián)疫苗，具有良好的免疫原性，能夠刺激多糖抗體的增加，且在加強免疫后效果更顯著。1996年b型流感桿菌疫苗-重組乙型肝炎疫苗(rHepB)聯(lián)合疫苗在美國獲準使用。此聯(lián)合疫苗用于HBsAg陰性母親的嬰兒接種,可同時預防流感桿菌和乙型肝炎病毒感染。國內(nèi)外疫苗研究進展除白百破疫苗、麻疹風疹腮腺炎疫苗、甲肝乙肝聯(lián)合疫苗以外，還有54（2）肺炎球菌多價疫苗到目前為止,肺炎球菌已被證實的血清型有90多種，各型別之間無明顯交叉保護，所以研究重點多放在多價疫苗上。目前市場上有2種肺炎球菌病疫苗：一種是23價多糖疫苗(PPV23)，自20世紀80年代初上市；另一種是2個結合疫苗(10價疫苗PCV10和13價疫苗PCV13)，自2009年起上市供應。7價結合疫苗正在逐步退出市場。今后,可能針對不同人群制備易感的相關血清型結合疫苗。4、6B、9V、14、18C、19F、23F型7價疫苗用于預防中耳炎，1、2、5型疫苗用于預防肺炎球菌菌血癥。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）肺炎球菌多價疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展55（3）輪狀病毒多價疫苗由默沙東公司開發(fā)的五價疫苗樂幼康于2006年2月獲美國FDA批準在美國首次上市，成為目前美國市場上唯一的輪狀病毒疫苗。該疫苗的保護效率較高，針對所有G1~G4型引起的RV腸胃炎的保護率達74.0%，對嚴重腸胃炎的保護率達98.0%，對住院治療以及急診病例的保護率達94.5%。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）輪狀病毒多價疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展56（4）HPV（人類乳頭瘤病毒）多價疫苗由于HPV型別較多，HPV多價疫苗的研制就顯得特別有價值。目前國際上有默沙東公司研制的佳達修，針對HPV16、18、6、11型的四價疫苗和葛蘭素史克公司研制的卉妍康，針對16、18型的二價疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展（4）HPV（人類乳頭瘤病毒）多價疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展57

默沙東已經(jīng)在研發(fā)針對更多HPV亞型(6,11,16,18,31,33,45,52,和58)的聯(lián)合疫苗V503，目前在做Ⅲ期臨床試驗，預計可以減少97%的癌前病變和宮頸癌的發(fā)生。國內(nèi)正在進行HPV疫苗臨床研究的企業(yè)除了美國默沙東和葛蘭素史克外，還有養(yǎng)生堂旗下的廈門萬泰滄海生物公司和惠生集團旗下的澤潤生物。廈門萬泰滄海生物技術有限公司的宮頸癌疫苗現(xiàn)已進入Ⅲ期臨床試驗觀察階段，并將于2018年前投產(chǎn)。國內(nèi)外疫苗研究進展默沙東已經(jīng)在研發(fā)針對更多HPV亞型(6,11,158（5）流感多價疫苗2013年12月6日，阿斯利康公司宣布，歐盟(EC)批準流感疫苗FluenzTetra上市。該疫苗是一種噴鼻劑型四價減毒活流感疫苗，經(jīng)鼻腔給藥，適用于用于24個月至18歲青少年和兒童群體，用于季節(jié)性流感的預防。FluenzTetra包含2株A型流感病毒株和2株B型流感病毒株，能夠針對B型流感提供更廣泛的保護。

目前獲得批準的四價流感疫苗包括葛蘭素史克的四價疫苗Flulaval和賽諾菲的四價配方流感疫苗Fluzone，但四價疫苗Flulaval給藥方式為肌肉注射，而Fluzone則為皮內(nèi)注射。FluenzTetra將于2014～2015流感季節(jié)起，取代Fluenz。國內(nèi)外疫苗研究進展（5）流感多價疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展59

其他正在研制的聯(lián)合疫苗還包括含多種抗原組分的狂犬病疫苗、麻腮風與乙型腦炎聯(lián)合疫苗以及肺炎球菌表面蛋白PspA與百白破聯(lián)合疫苗等。國內(nèi)外疫苗研究進展其他正在研制的聯(lián)合疫苗還包括含多種抗原組分的狂犬病疫60

4.亞單位疫苗亞單位疫苗是利用微生物的某種表面結構成分（抗原）制成不含有核酸、能誘發(fā)機體產(chǎn)生抗體的疫苗。亞單位疫苗不良反應減少而保護效果相對較好。結核桿菌亞單位疫苗、麻疹亞單位疫苗的研究都已在前面介紹過。國內(nèi)外疫苗研究進展

4.亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展61（1）流感亞單位疫苗20世紀70和80年代，在裂解疫苗的基礎上，又研制出了毒粒亞單位和表面抗原(血凝素HA和神經(jīng)氨酸酶NA)疫苗。通過選擇合適的裂解劑和裂解條件，將流感病毒膜蛋白HA和NA裂解下來，選用適當?shù)募兓椒ǖ玫郊兓腍A和NA蛋白。亞單位型流感疫苗具有很純的抗原組分。

英國在臨床疫苗試用中，證實了免疫效果與裂解疫苗相同，并可用于兒童。1980年英國首次批準使用，而后擴展到其它國家。國內(nèi)外疫苗研究進展（1）流感亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展62（2）HPV預防性亞單位疫苗

現(xiàn)有的此類疫苗是由病毒衣殼蛋白L1或L1與L2組成，在細胞內(nèi)可自我組裝成病毒樣顆粒(VLP)。VLPs是一種預防性疫苗，由于其產(chǎn)物由病毒結構蛋白組成，故VLPs不具傳染性和致癌性且使用安全，并表現(xiàn)出了很好的免疫原性及耐受性。葛蘭素史克公司開發(fā)的包含HPV16和HPV18的VLPs雙價疫苗及由默沙東公司開發(fā)的包含HPV16/18/11/6的VLPs四價疫苗都為亞單位疫苗，單一鋁鹽為佐劑。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）HPV預防性亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展63（3）HIV亞單位疫苗HIV亞單位疫苗即重組的病毒膜蛋白單體或多肽。由一種或一種以上HIV蛋白的非傳染性顆粒構成，有包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒核酸序列，故安全性良好。美國瓦克斯金公司研制的HIV蛋白亞單位疫AIDSVAXB/B是第一個進入人體Ⅲ期臨床試驗的HIV-1疫苗，試驗是在美國、波多黎各、加拿大和荷蘭同時進行的，受試人群主要為男男同性戀HIV感染高危人群。但該疫苗疫苗未能誘導出針對HIV感染的免疫保護。同公司的HIV蛋白亞單位疫苗AIDSVAXB/EⅢ期臨床試驗已在泰國結束，該試驗未觀察到疫苗有預防HIV感染或延緩疾病進展的效果。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）HIV亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展645.蛋白質(zhì)疫苗對于機體免疫來說，蛋白質(zhì)疫苗為較好的疫苗抗原，可被T細胞反應和B細胞反應同時識別。蛋白質(zhì)疫苗抗原包括有天然蛋白質(zhì)、經(jīng)化學滅活的類毒素。蛋白質(zhì)疫苗包括多肽疫苗、融合蛋白疫苗、嵌合疫苗等。國內(nèi)外疫苗研究進展5.蛋白質(zhì)疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展65（1）新型流感重組蛋白質(zhì)疫苗

近十年來，許多文獻報道了全長血凝素(HA)作為新型流感重組蛋白質(zhì)疫苗的研究進展，使用的表達系統(tǒng)包括哺乳動物細胞、昆蟲細胞、大腸埃希菌、酵母和植物等。美國Novavax公司使用昆蟲細胞表達的病毒樣顆粒(VLPs)作為候選流感疫苗抗原進行研究。該公司的三價季節(jié)性VLPs流感疫苗、2009H1N1VLPs流感疫苗和H5N1VLPs流感疫苗均已完成Ⅱ期臨床研究，但臨床結果均未正式發(fā)表。

該公司添加佐劑的H7N9VLP抗原劑量范圍研究已進入Ⅰ期臨床研究階段，預計今年八月結束。國內(nèi)外疫苗研究進展（1）新型流感重組蛋白質(zhì)疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展66

美國ProteinSciences公司使用昆蟲細胞表達的重組HA作為候選流感疫苗抗原研究的重組HA三價季節(jié)性流感疫苗(命名為FluBlok)2013年1月被美國FDA批準上市。該公司采用桿狀病毒表達載體系統(tǒng)技術，已研制出H7N9疫苗的核心部分。美國Fraunhofer生物技術研究中心利用煙草植株表達H1N1HA、H5N1HA以及重組HA三價季節(jié)性流感疫苗，其中前兩種疫苗已進入Ⅰ期臨床，但研究結果尚未公布。加拿大Medicago公司發(fā)現(xiàn)煙草植株單獨表達H5N1或H1N1全長HA就可組裝成VLPs。該公司H5N1VLPs疫苗Ⅰ期臨床已結束，而H1N1VLPs疫苗Ⅰ期臨床亦已啟動。國內(nèi)外疫苗研究進展美國ProteinSciences公司使用昆蟲細胞表達672013年4月，科技部會同衛(wèi)計委啟動了人感染H7N9禽流感科技應急防控研究項目；北京義翹神州生物技術有限公司采用重組蛋白技術獲得H7N9疫苗關鍵蛋白血凝素蛋白和神經(jīng)氨酸酶蛋白；浙江大學聯(lián)合中國香港大學成功研制出人感染H7N9禽流感病毒疫苗株。這些成果代表我國首次成功自主研發(fā)流感病毒疫苗株。中國生物技術集團公司已啟動H7N9疫苗研發(fā)工作。北京科興生物制品有限公司和華蘭生物疫苗有限公司均已從WHO獲得H7N9疫苗研發(fā)用毒株，并啟動疫苗的研發(fā)程序。國內(nèi)外疫苗研究進展2013年4月，科技部會同衛(wèi)計委啟動了人感染H7N968WHO流感參比研究合作中心(WHOCCs)和基礎規(guī)范實驗室(ERLs)負責疫苗候選毒株的篩選、研制、公布和分發(fā)。國內(nèi)外疫苗研究進展WHO流感參比研究合作中心(WHOCCs)和基礎規(guī)范實驗室69目前分別有兩項Ⅰ期和Ⅱ期H7N9疫苗的臨床試驗，分別由瑞士諾華疫苗、美國諾瓦瓦克斯生物制藥公司和美國過敏與傳染病研究所資助研發(fā)。國內(nèi)外疫苗研究進展目前分別有兩項Ⅰ期和Ⅱ期H7N9疫苗的臨床試驗，分別由瑞士諾70（2）合成肽疫苗1）HIV合成肽疫苗美國研究發(fā)現(xiàn)用HIV-1毒株env基因V3區(qū)合成肽制備的單克隆抗體(McAb)在體外能部分抑制包膜蛋白gp120與CD4分子的結合。則V3肽可以刺激動物和人產(chǎn)生抗HIV中和抗體和細胞毒性T淋巴細胞反應。由于V3區(qū)的氨基酸排列在不同株間有一定差異,使研究疫苗有一定的困難。I期臨床試驗表明,此種疫苗刺激機體產(chǎn)生中和抗體和細胞免疫的能力較差。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）合成肽疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展712）HPV合成多肽疫苗東京大學的研究人員開發(fā)了一種鼻腔給藥的預防性L2合成多肽疫苗。I期臨床研究13名健康志愿者，結果發(fā)現(xiàn)該疫苗安全、耐受性良好。5名接受高劑量的受試者中，有4位產(chǎn)生HPV-16和HPV-52的抗體。但低劑量給藥組未產(chǎn)生免疫作用。國內(nèi)外疫苗研究進展2）HPV合成多肽疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展726.基因工程疫苗

疫苗抗原也可以用細胞與分子生物學工程技術研制，通過基因工程生產(chǎn)，這些制品有時被稱作重組疫苗。

主要有DNA疫苗、轉(zhuǎn)基因植物疫苗、重組載體疫苗、重組抗原疫苗等。國內(nèi)外疫苗研究進展6.基因工程疫苗疫苗抗原也可以用細胞與分子生物學工程73（1）DNA疫苗是指將編碼某種抗原蛋白質(zhì)的外源基因(DNA或RNA)與真核表達載體重組后直接導入機體內(nèi)，通過宿主細胞的轉(zhuǎn)錄翻譯合成抗原蛋白，激活宿主產(chǎn)生免疫應答，從而讓機體獲得相應的免疫保護，起到預防疾病的作用。

DNA疫苗已在防治多種疾病的研究中顯示出了強大的應用潛力。是目前研究最熱門的,被認為最有前途的疫苗。從1992年出現(xiàn)到現(xiàn)在，已經(jīng)有兩種DNA疫苗上市。瘧疾、埃博拉病毒、艾滋病和腫瘤等多種DNA疫苗也已相繼通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準進入臨床試驗。國內(nèi)外疫苗研究進展（1）DNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展74除乙肝、麻疹DNA疫苗外，預防性DNA疫苗還有以下幾種1）輪狀病毒(RV)DNA疫苗小鼠試驗已表明編碼VP6、VP4或VP7的DNA疫苗，能夠刺激產(chǎn)生強的血清抗體，當血清抗體轉(zhuǎn)移或滲出到腸腔，就會產(chǎn)生抗RV保護作用，但該疫苗尚處于動物模型中，未到臨床觀察階段。研究也處于起步階段，與實用的疫苗尚有不小的距離。國內(nèi)外疫苗研究進展除乙肝、麻疹DNA疫苗外，預防性DNA疫苗還有以下幾種國內(nèi)外752）SARSDNA疫苗由于SARS主要中和抗原可能是表面纖突蛋白S抗原、膜蛋白M抗原和衣殼蛋白N抗原，因此構建DNA疫苗沒有技術障礙。目前國內(nèi)外正在研發(fā)中的SARS-CoVDNA疫苗主要有兩種：基于S蛋白的DNA疫苗和基于N蛋白的DNA疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展2）SARSDNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展763）流感DNA疫苗流感病毒核殼(NP)蛋白非常保守，具有型特異性，NP蛋白在同型病毒間的氨基酸同源性高于90%。因此，NP蛋白是流感病毒分型的主要依據(jù)之一，也是動物模型中研究最早的具有交叉保護效果的抗原，基于NP蛋白的新型候選疫苗研究很有前景。國內(nèi)外疫苗研究進展3）流感DNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展77此外,研究者還開展了將NP蛋白與流感病毒其它保守區(qū)域(M2e、HA蛋白等)偶聯(lián)作為靶標的DNA疫苗研究。動物模型評價候選通用DNA疫苗株免疫攻毒毒株研究地區(qū)NP+M1/M2DNAA/WSN/33,A/PR/8/34日本NP+HADNAA/Sichuan/2/1987挪威NP+M2+HADNAA/Vietnam/1203/2004丹麥NP+M2DNAplusliposomesA/HK/8/68,A/PR/8/34美國國內(nèi)外疫苗研究進展此外,研究者還開展了將NP蛋白與流感病毒其它保守區(qū)域(M2784）HIVDNA疫苗HIVDNA疫苗是將含有編碼HIV蛋白基因的DNA分子(主要是質(zhì)粒DNA)直接注射到體內(nèi)，使其在體內(nèi)表達而誘導產(chǎn)生免疫應答。單用DNA疫苗在人體中誘導產(chǎn)生的免疫應答還是比較弱，不足以保護人體免受HIV感染。因此，目前普遍采用的策略是將DNA疫苗與免疫佐劑、重組蛋白亞單位疫苗或重組載體疫苗以聯(lián)合免疫的方式接種。國內(nèi)外疫苗研究進展4）HIVDNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展79

長春百克公司研制的復合型AIDS疫苗（DNA疫苗初始免疫—安卡拉株(MVA)載體疫苗加強免疫）進入Ⅱ期臨床試驗。該疫苗抗原基因來自中國廣西等省區(qū)流行的B/C重組(CRF08_BC)毒株。這是在我國進入臨床試驗的首個由境內(nèi)機構申報的AIDS疫苗。中國醫(yī)學科學院與艾倫?戴蒙德AIDS研究中心聯(lián)合研制的DNA疫苗-MVA載體疫苗復合型AIDS疫苗也已完成臨床前研究。2007年9月，默沙東公司研制的基于腺病毒5型載體的AIDS疫苗的Ⅱb期臨床試驗被意外中止。試驗結果表明，該疫苗未能提供針對HIV感染的免疫保護。而且在體內(nèi)預先存在Ad5中和抗體的受試者中，接種疫苗的受試者被HIV感染的幾率顯著超過了接種安慰劑的受試者。該疫苗研究宣告失敗。國內(nèi)外疫苗研究進展長春百克公司研制的復合型AIDS疫苗（805）瘧疾DNA疫苗瘧疾疫苗是研究最多的寄生蟲病疫苗之一。各種DNA疫苗如多基因DNA疫苗、密碼子優(yōu)化、新型佐劑、新型遞送系統(tǒng)等在瘧疾DNA疫苗研究中幾乎均有所嘗試。國內(nèi)外疫苗研究進展5）瘧疾DNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展81DNA疫苗具有以下優(yōu)點:①DNA疫苗的重組質(zhì)粒易于構建，能在工程菌(如大腸桿菌)內(nèi)快速增殖，易于大規(guī)?；a(chǎn)，成本比較低廉；②能以天然構象的抗原形式提呈給免疫系統(tǒng),產(chǎn)生類似于自然感染的完全的免疫應答，包括抗體應答和細胞免疫應答；③具有類似亞單位疫苗或滅活疫苗的安全性和穩(wěn)定性，不存在意外感染及致病的危險，制劑易于保存和運輸；④可把幾種不同的病原體的保護性抗原基因克隆到一個載體上，制成多價復合DNA疫苗，為聯(lián)合免疫提供了可能性；⑤DNA疫苗不僅可用于預防，還可用于治療。國內(nèi)外疫苗研究進展DNA疫苗具有以下優(yōu)點:國內(nèi)外疫苗研究進展82（2）轉(zhuǎn)基因植物疫苗Manson等于1992年首次提出用植物生產(chǎn)可食性疫苗，即利用植物基因工程技術構建出可表達特異性抗原的植株，生產(chǎn)出能刺激機體產(chǎn)生特異性免疫應答從而獲得特異抗病能力的疫苗。利用轉(zhuǎn)基因植物作為生物反應器生產(chǎn)疫苗已成為疫苗研制的熱點領域，目前利用轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)的疫苗有有乙型肝炎表面抗原、不耐熱的腸毒素B亞單位、鏈球菌屬突變株表面蛋白、鼻病毒抗原和艾滋病病毒抗原等10多種疫苗。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）轉(zhuǎn)基因植物疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展83轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)疫苗示意圖國內(nèi)外疫苗研究進展轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)疫苗示意圖國內(nèi)外疫苗研究進展84利用轉(zhuǎn)基因植物研制疫苗的研究主要包含兩類：一類是借助植物生物反應器大量產(chǎn)生蛋白質(zhì)抗原，后經(jīng)分離純化制備疫苗；另一類是直接構建轉(zhuǎn)基因植株，將整株或某一部分直接食用，制備成口服疫苗，不需對抗原蛋白進行分離純化。國內(nèi)外疫苗研究進展利用轉(zhuǎn)基因植物研制疫苗的研究主要包含兩類：國內(nèi)外疫苗研究進展851）麻疹植物疫苗麻疹病毒血凝素(MV—H)蛋白最早在煙草中表達。但是植物疫苗應用于臨床需要使用更實用、安全的品種，目前已開發(fā)出麻疹萵苣疫苗。

澳大利亞研究在胡蘿卜中表達了MV—H蛋白及來自MV—H抗原的多個表位。目前尚未開展麻疹植物疫苗的I期臨床試驗，因需進一步選擇常食用的植物，同時又能表達出足量MV—H蛋白。國內(nèi)外疫苗研究進展1）麻疹植物疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展862）乙肝病毒轉(zhuǎn)基因植物疫苗編碼乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)基因已經(jīng)在煙草、番茄、馬鈴薯、羽扇豆和萵苣等植物中成功表達。

我國研究者成功將HBsAg基因?qū)霗烟摇⑻O果和番茄，獲得轉(zhuǎn)基因植株并表達出有活性的乙型肝炎病毒表面抗原蛋白。國內(nèi)外疫苗研究進展2）乙肝病毒轉(zhuǎn)基因植物疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展873）結核桿菌轉(zhuǎn)基因植物亞單位疫苗以結核桿菌分泌蛋白構建轉(zhuǎn)基因植物亞單位疫苗，通過口服免疫誘發(fā)黏膜免疫應答，有望增強卡介苗的免疫效果，并具有較高的安全性。我國研究者對ESAT-6基因進行修飾改造，在基因兩側分別添加Kozak序列和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號序列，將其最終整合入植物表達載體中，通過葉盤法轉(zhuǎn)化熱帶水果番木瓜，成功獲得了轉(zhuǎn)基因植株。國內(nèi)外疫苗研究進展3）結核桿菌轉(zhuǎn)基因植物亞單位疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展88

基因工程重組活載體疫苗(Liverecombinantvaccine)是用基因工程技術將病毒或細菌(常為疫苗弱毒株)構建成一個載體，把外源基因插入其中使之表達的活疫苗。該類疫苗免疫后同時其誘導包括體液免疫、細胞免疫，甚至黏膜免疫在內(nèi)的多種免疫效應。另外活載體疫苗可構建多價或多聯(lián)疫苗，取得一針防多病的效果。既具有活疫苗免疫效力高、成本低的優(yōu)點，也具有滅活疫苗的安全性好等優(yōu)點，所以其是當今與未來疫苗研制與開發(fā)的重要方向之一。

該類疫苗主要分為兩類：基因缺失疫苗和復制性活載體疫苗。（3）重組載體疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展

基因工程重組活載體疫苗(Livereco89

針對B和E亞型的AIDS疫苗的Ⅲ期臨床試驗在泰國開展。通過初始—加強程序進行聯(lián)合免疫，使用基于金絲雀痘病毒載體的重組金絲雀痘病毒疫苗與艾滋衣殼蛋白重組蛋白疫苗。由于Ⅱ期臨床試驗中70%的接種者不能產(chǎn)生足夠強的細胞免疫反應，美國國立衛(wèi)生研究所中止了對這項試驗的支持，但美國軍方?jīng)Q定對在泰國進行的試驗繼續(xù)給予資助。中國CDC研制的DNA-天壇痘苗復合型艾滋病疫苗，經(jīng)Ia期臨床試驗結果顯示較好。該試驗所用的復制型痘苗病毒載體，能在動物上引起較強的免疫應答和保護作用，目前該疫苗已進入Ⅱb期臨床試驗階段。國內(nèi)外疫苗研究進展針對B和E亞型的AIDS疫苗的Ⅲ期臨床試驗在泰國開展。通90（4）重組抗原疫苗基因重組抗原疫苗是運用基因工程方法，將分離出的具有保護力的抗原基因轉(zhuǎn)入原核或真核系統(tǒng)使表達，將制備的保護性抗原制成疫苗。目前重組抗原疫苗較多運用于抗寄生蟲感染的研究。國內(nèi)外疫苗研究進展（4）重組抗原疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展911）瘧疾重組抗原疫苗RTS,S疫苗該疫苗是由惡性瘧原蟲環(huán)子孢子蛋白(CSP)的19個NANP重復區(qū)及其C末端序列并與乙肝表面抗原融合而成。美國陸軍醫(yī)學研究院和葛蘭素史克公司合作開展了該疫苗的臨床前和臨床試驗的研究工作。臨床試驗結果顯示該疫苗安全且有較強的免疫原性。

目前，RTS,S疫苗的Ⅲ期臨床試驗已在肯尼亞進行，旨在擴大疫苗接種人群并評價瘧疾保護效力和免疫持續(xù)時間。國內(nèi)外疫苗研究進展1）瘧疾重組抗原疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展92PfCP-2.9抗原是我國第一個批準進入臨床試驗的瘧疾疫苗，該疫苗抗原是由兩個裂殖子表面抗原(MSP1和AMA1)的C-末端融合而成，在裂殖子入侵紅細胞過程中，這兩個蛋白發(fā)生酶解，最后只有其C-末端位于裂殖子表面，并隨裂殖子入侵紅細胞。WHO對全球多個MSP1相關的瘧疾疫苗進行平行實驗比較，結果顯示PfCP-2.9疫苗的兩個組分均能誘導產(chǎn)生抑制性抗體，顯示出明顯的優(yōu)勢。第二軍醫(yī)大學與上海萬興生物制藥公司合作完成了該疫苗臨床前研究，并獲國家食品藥品監(jiān)督局(SFDA)批準進入臨床試驗。目前完成的2個臨床試驗分別由WHO和美國比爾蓋茨基金會作為主辦者負責實施。國內(nèi)外疫苗研究進展PfCP-2.9抗原國內(nèi)外疫苗研究進展93PfSEA-1抗原

美國科學家報告他們在非洲兒童的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種由惡性瘧原蟲的PfSEA-1抗原刺激產(chǎn)生的PfSEA-1抗體，這種抗體可阻止復制階段的引起瘧疾的寄生蟲裂殖體從其宿主的紅細胞中破裂而出，從而顯著降低小鼠及人體內(nèi)的瘧原蟲載量。研究人員提出，它們或能與其它制劑合用從而在將來創(chuàng)制一種瘧疾疫苗。未來還將利用猴子進行試驗。如果順利，將開展Ⅰ期人類臨床試驗。這些發(fā)現(xiàn)或能讓研究人員距離研發(fā)出一種有效瘧疾疫苗更近了一步，而這種疫苗能以瘧原蟲多個生命階段作為標靶。國內(nèi)外疫苗研究進展PfSEA-1抗原國內(nèi)外疫苗研究進展94（三）其他治療性疫苗

1995年前醫(yī)學界普遍認為，疫苗只作預防疾病用。隨著免疫學研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了疫苗的新用途，即可以治療一些難治性疾病。治療性疫苗不僅具有預防性疫苗的間接靶向特異性和長效性等特點，而且還具有治療性藥物的療效，尤其對一些目前尚無特效治療藥物的傳染性疾病及腫瘤等可以起到治療作用。國內(nèi)外疫苗研究進展（三）其他治療性疫苗

1995年前醫(yī)學界普遍認為，疫苗只95

近年來，治療性疫苗的研制在艾滋病、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、腫瘤、自身免疫病等多種疾病領域均取得了較大進展。全世界已有17種腫瘤治療性疫苗正在進行Ⅰ期臨床觀察，35種進入Ⅱ期臨床觀察，11種進入Ⅲ期臨床觀察。而世界上首個腫瘤治療性疫苗—表皮生長因子(EGF)腫瘤治療性疫苗，已在古巴研制成功，并于2008年6月上市。此外，目前國際上有關艾滋病、肝炎、生殖器皰疹等的治療性疫苗已進入臨床研究，而我國擁有自主知識產(chǎn)權的乙肝免疫復合物型治療性疫苗—“乙克”，也已進入Ⅲ期臨床研究。國內(nèi)外疫苗研究進展近年來，治療性疫苗的研制在艾滋病、慢性乙型肝炎、慢性丙型961.蛋白質(zhì)疫苗（1）腫瘤治療性蛋白質(zhì)疫苗美國、挪威等地科學家，在有關癌癥的免疫診療方面已取得較大進展：治療腫瘤類別有效性/安全性目前進展情況疫苗組分淋巴瘤有效Ⅱ期臨床觀察Id-KLH蛋白復合物乳腺癌未知Ⅱ期臨床觀察HER-2等特征性抗原胰腺癌無效、安全Ⅱ期臨床觀察hTERT非小細胞肺癌有效已上市EGF-P64K蛋白質(zhì)復合物宮頸癌有效Ⅲ期臨床觀察HspE7國內(nèi)外疫苗研究進展1.蛋白質(zhì)疫苗（1）腫瘤治療性蛋白質(zhì)疫苗治療腫瘤類別有效性/971）淋巴癌治療性蛋白質(zhì)疫苗

淋巴瘤治療性疫苗的第1次臨床觀察距今已有20年，雖然有些疫苗的Ⅰ期、Ⅱ期臨床觀察結果很好，可以支持開展Ⅲ期臨床觀察，但近來Ⅲ期臨床觀察的結果卻顯示疫苗并未延長化療后患者的生存時間。斯坦福大學下屬的BiovestInternationalInc公司目前正在開發(fā)一種針對B細胞淋巴瘤且可以個性化的治療性疫苗（BiovaxID），這種疫苗與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)合使用，可以通過激起免疫反應，產(chǎn)生一種獨特型的腫瘤特異性的免疫球蛋白，從而特異性地靶向瘤性B細胞。Ⅰ期和Ⅱ期臨床觀察表明，BiovaxID的免疫原性、安全性和治療效果均較好，目前正在進行Ⅲ期臨床觀察。國內(nèi)外疫苗研究進展1）淋巴癌治療性蛋白質(zhì)疫苗

淋巴瘤治療性疫苗的第1次臨床982）上皮生長因子(EGF)治療性蛋白質(zhì)疫苗

EGF由于在大多數(shù)流行的上皮腫瘤細胞，如肺癌、結腸癌、頭頸癌、宮頸癌和乳腺癌等細胞上過度表達，EGF及其膜受體(EGFR)近來已成為抗腫瘤的新靶標。

過去10年已有幾種EGFR相關的絡氨酸激酶小分子抑制劑和幾種針對EGFR的單克隆抗體進行了臨床觀察。國內(nèi)外疫苗研究進展2）上皮生長因子(EGF)治療性蛋白質(zhì)疫苗國內(nèi)外疫苗研究進99目前古巴分子免疫中心的GiselaGonzá-lez研究小組開發(fā)的EGF疫苗已順利通過了Ⅲ期臨床觀察，臨床研究表明，該疫苗可以有效延長晚期肺癌患者的生存期，而且副反應很輕。副反應癥狀在停藥后自動消失，也未發(fā)生自身免疫反應癥狀。

該疫苗已于2008年6月成功上市，成為世界上首個成功上市的腫瘤治療性疫苗。另一種人EGF與P64K的融合蛋白作為第2代產(chǎn)，正在進行臨床評價。國內(nèi)外疫苗研究進展目前古巴分子免疫中心的GiselaGonzá-le1003）胰腺癌治療性多肽疫苗GV1001是一種可以激活免疫系統(tǒng)的II類端粒末端轉(zhuǎn)移酶多肽疫苗。2011年11月公布的Ⅱ期臨床結果表明，端粒酶GV1001多肽疫苗在治療Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC)方面具有良好的耐受性，多數(shù)NSCLC患者產(chǎn)生免疫作用，并建立了持久的T細胞記憶。國內(nèi)外疫苗研究進展3）胰腺癌治療性多肽疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展101

目前研究較多的且比較有前景的HPV治療性蛋白質(zhì)疫苗有以下三種：疫苗組分

進展情況國家NCRT/E7/hsp融合蛋白臨床前中國HspE7臨床Ⅲ期觀察日本Hsp65+HPV16E7臨床Ⅰ期觀察德國HPV治療性蛋白質(zhì)疫苗研究情況國內(nèi)外疫苗研究進展目前研究較多的且比較有前景的HPV治療性蛋白質(zhì)疫苗有102（2）HIV治療性蛋白質(zhì)疫苗挪威科學家正在研究的HIVp24樣多肽治療性疫苗(Vacc-4x)在90％的正在接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的艾滋病患者中，通過活化皮膚樹突狀細胞而成功誘導免疫反應。該研究小組在進行Vacc-4x的Ⅱ期臨床觀察時發(fā)現(xiàn)，可以通過測試體內(nèi)遲發(fā)型超敏反應(DTH)來監(jiān)測細胞免疫反應，因為在檢測Vacc-4x引起的遲發(fā)型超敏反應的3種抗原濃聚物時，遲發(fā)型超敏反應在可被用來定量評估Vacc-4x引起的免疫反應及檢測各自的多肽組分。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）HIV治療性蛋白質(zhì)疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展103（3）乙肝病毒治療性蛋白質(zhì)疫苗復旦大學醫(yī)學院聞玉梅等構建的HBsAg加人抗-HBs免疫球蛋白作為免疫原性復合物型治療性疫苗“乙克”已進入Ⅲ期臨床研究。重慶第3軍醫(yī)大學研發(fā)的治療用(合成肽)乙肝疫苗，是通過仿乙肝抗原的某些肽鏈誘導細胞產(chǎn)生抗體，已結束Ⅱ期臨床研究。國內(nèi)外疫苗研究進展（3）乙肝病毒治療性蛋白質(zhì)疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展104我國乙型肝炎治療性蛋白質(zhì)疫苗的研究現(xiàn)狀疫苗類別進展情況疫苗組分蛋白類疫苗Ⅲ期臨床觀察HBsAg+人抗-HBs免疫球蛋白多肽疫苗Ⅱ期臨床觀察MAP短肽(TT830、HBc18~27)蛋白質(zhì)疫苗臨床前亞單位疫苗+LMS+CIM多肽疫苗Ⅱ期臨床觀察PreS2B細胞表位，破傷風類毒素通用Th表位連接于HBV免疫優(yōu)勢CTL表位的N-末端及C-末端構成的多肽國內(nèi)外疫苗研究進展我國乙型肝炎治療性蛋白質(zhì)疫苗的研究現(xiàn)狀疫苗類別進展情況疫苗組105（4）丙肝病毒治療性多肽疫苗奧地利IntercellAG公司與美國Romark公司合作開發(fā)的治療性疫苗候選物IC41，由5個合成多肽以及刺激多肽抗原穿透進入細胞的合成聚L-精氨酸佐劑組成。其II期臨床試驗未見HCV核糖核酸(RibonucleicAcid,RNA)減少；但發(fā)現(xiàn)25％患者HCV特異性毒性T細胞增加。國內(nèi)外疫苗研究進展（4）丙肝病毒治療性多肽疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展106（5）高血壓治療性蛋白質(zhì)疫苗

2004年英國學者開發(fā)了AngⅠ(血管緊張素)疫苗-PMD3117(AngⅠ耦合載體蛋白組成)并進行臨床試驗，完成免疫程序后，在高血壓患者體內(nèi)疫苗產(chǎn)生了高滴度抗體并能維持較長時間，但患者在撤停ACEI和ARB類降壓藥物后血壓出現(xiàn)反彈。2007年,瑞士Cytos生物公司宣布CYT006-AngQ6疫苗(內(nèi)含AngⅡ多肽與病毒顆粒結合在一起形成抗原)，已完成Ⅱa期臨床研究，證明該疫苗在人體應用有效。國內(nèi)外疫苗研究進展（5）高血壓治療性蛋白質(zhì)疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展107英國Protherics制藥企業(yè)的Ang疫苗(利用血管緊張素原研制)也進入Ⅱ期臨床。他們使用常見的貝類“帽貝”的一種蛋白質(zhì)來攻擊人體肝臟分泌的血管緊張素原，此高血壓疫苗僅需注射3劑,每間隔6個月追加1劑，可使血壓維持平穩(wěn)下降,該疫苗有望5年內(nèi)上市。國內(nèi)外疫苗研究進展英國Protherics制藥企業(yè)的Ang疫苗(利用血管緊1082.基因工程疫苗

（1）DNA疫苗1）HPV治療性DNA疫苗DNA疫苗的臨床研究較RNA疫苗成熟，大多進行到臨床試驗階段。HPVDNA疫苗多使用病毒作為載體，如牛痘病毒、腺病毒和腺相關病毒，他們在對免疫系統(tǒng)的刺激上比單純的E7基因疫苗有明顯的優(yōu)勢。國內(nèi)外疫苗研究進展2.基因工程疫苗

（1）DNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展109一種融合HPV16、18型E6和E7基因的重組牛痘病毒疫苗TA-HPV在歐洲已開展了臨床Ⅱ期實驗。國內(nèi)外疫苗研究進展一種融合HPV16、18型E6和E7基因的重組牛痘病毒疫110

基因疫苗在誘導免疫效應上還不如人意,為進一步提高其免疫及保護效率，眾多研究者盡力在以下幾方面進行拓展：改善免疫途徑和方式選擇優(yōu)化免疫刺激序列及載體表達嵌合抗原或多重抗原共表達抗原與細胞因子或協(xié)同刺激分子國內(nèi)外疫苗研究進展基因疫苗在誘導免疫效應上還不如人意,為進一步提高其免疫及111美國研究者利用結核分枝桿菌HSP70融合腫瘤抗原基因HPVE7構建基因疫苗，可顯著增強抗原特異性的細胞毒性T細胞反應和提高抗腫瘤效力。美國研發(fā)的一種基因疫苗藥物ZYC101，由可降解的生物大分子多聚體包裹質(zhì)粒DNA形成，主要用于治療HPV16型引起的肛門的不典型增生，治療對象的HLA是A2型，臨床Ⅰ期試驗結果較好。國內(nèi)外疫苗研究進展美國研究者利用結核分枝桿菌HSP70融合腫瘤抗原基因HP1122）乙肝治療性DNA疫苗解放軍第458醫(yī)院研發(fā)的治療性雙質(zhì)粒HBVDNA疫苗于2006年進入臨床研究，但還未見研究結果報道。廣州空軍醫(yī)院正在研究的DNA疫苗，是通過將仿乙肝抗原的序列連接到質(zhì)粒載體中，在人體內(nèi)內(nèi)源表達抗原誘導細胞產(chǎn)生抗體，該疫苗已獲得Ⅱ

b期臨床試驗批文，即將進行Ⅱｂ期臨床試驗。國內(nèi)外疫苗研究進展2）乙肝治療性DNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展1133）糖尿病治療性DNA疫苗由瑞典DiamydMedical公司開發(fā)的重組GAD65疫苗(rhGAD65,Diamyd)是一種人DNA疫苗，GAD65是Ⅰ型糖尿病和成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的主要自身抗原。臨床前和臨床研究表明，它可減緩β細胞損傷；其用于近期發(fā)作的Ⅰ型糖尿病患兒以及成人和兒童LADA患者,是安全有效的，可長期保護β細胞功能。該疫苗現(xiàn)已在美國獲“罕見病藥物”資格，用于治療尚殘存β細胞功能的Ⅰ型糖尿病患者。DiamydMedical公司目前正在歐盟和美國進行一系列Ⅲ期臨床試驗，旨在考察rhGAD65用于近期發(fā)作的Ⅰ型糖尿病年輕患者時，能否抑制或減緩β細胞的自身免疫損傷，從而保護殘存的β細胞功能。國內(nèi)外疫苗研究進展3）糖尿病治療性DNA疫苗國內(nèi)外疫苗研究進展114（2）重組載體疫苗1）HIV非復制型重組痘苗病毒載體疫苗金絲雀痘是在人體不能復制的禽痘病毒。由賽諾菲巴斯德公司研制的金絲雀痘艾滋病疫苗作為一種以表達HIV-1膜蛋白的ALVAC疫苗初免輔以gpl20蛋白加強的聯(lián)合免疫疫苗，用以終止或緩解HIV感染者疾病進程，但Ⅱ期臨床效果較差。國內(nèi)外疫苗研究進展（2）重組載體疫苗1）HIV非復制型重組痘苗病毒載體疫苗國內(nèi)115

默沙東公司和美國國家過敏和傳染性疾病研究所共實施了2項V520全球性人體試驗，即STEP和PAVE計劃。該疫苗以無增值能力的5型腺病毒(AdS)作為載體，將3個HIV基因(gag,pol,hef)送進受試者體內(nèi)，在體內(nèi)表達的3個HIV蛋白將激活免疫系統(tǒng)的NKT細胞(細胞表面既有T細胞受體TCR，又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群)。其中STEP試驗已宣布失敗，Ⅱb期臨床試驗的一項中期安