miR-34a在腫瘤中的作用及其相關(guān)EMT機(jī)制,病理學(xué)論文

miR-34a在腫瘤中的作用及其相關(guān)EMT機(jī)制,病理學(xué)論文本文關(guān)鍵詞語：microRNA-34a;微RNAs;上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化;腫瘤細(xì)胞;競爭內(nèi)源性RNA;綜述;microRNAs(miRNAs)是一類高度保守的單鏈非編碼RNA,長度只要20～24個(gè)核苷酸。它們能夠與mRNAs的3非翻譯區(qū)域(untranslatedregions,UTR)結(jié)合,抑制信使RNA(mRNA)翻譯,或誘導(dǎo)mRNA降解或脫腺苷化,進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄后沉默基因表示出[1]。miRNAs通過調(diào)控靶基因表示出,介入多種信號傳導(dǎo)途徑,調(diào)控包括細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡、衰老、分化、自噬和免疫反響等眾多生物學(xué)經(jīng)過[2],并與腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。miRNAs可能發(fā)揮腫瘤抑制因子或癌基因作用[4]。miRNA34a(miR-34a)作為miR-34家族成員[5],是首個(gè)被證實(shí)受p53直接調(diào)控的miRNA[6]。miR-34a在大腸癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和骨肉瘤等組織中均有異常表示出。很多研究表示清楚,miR-34a作為一種生物學(xué)標(biāo)志物,可用于腫瘤的診斷和預(yù)后判定[7,8]。原發(fā)腫瘤細(xì)胞可通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)獲得遷移和侵襲能力,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[9,10]。miR-34a可通過EMT而影響腫瘤轉(zhuǎn)移。近年來研究表示清楚,mRNA、環(huán)狀RNA(circRNA)、偽基因轉(zhuǎn)錄本和長鏈非編碼RNA(LncRNA)等通過microRNA反響元件調(diào)節(jié)互相表示出,進(jìn)而競爭性結(jié)合miRNAs,即競爭性內(nèi)源RNA(ceRNA)機(jī)制[11]。本文就miR-34a在腫瘤中的作用及其相關(guān)EMT機(jī)制,尤其是ceRNA機(jī)制在調(diào)節(jié)miR-34a及EMT中的作用做一綜述。1、miR-34a調(diào)控腫瘤細(xì)胞EMT導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移大多數(shù)腫瘤細(xì)胞通過EMT獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[12]。通過EMT經(jīng)過,上皮細(xì)胞失去了形態(tài)和黏附能力,并獲得了間質(zhì)表型[13]。EMT的特點(diǎn)是使細(xì)胞失去極性,一些上皮標(biāo)志物如鈣黏附蛋白E、細(xì)胞角蛋白和-連環(huán)蛋白表示出減少,而一些間質(zhì)標(biāo)志物如神經(jīng)型鈣黏附蛋白、波形蛋白、纖維連接蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶表示出增加[9,12,13]。EMT產(chǎn)生具有侵襲性的細(xì)胞,使它們能進(jìn)入血液,并經(jīng)全身轉(zhuǎn)移到其他器官。EMT是腫瘤進(jìn)化經(jīng)過中的重要經(jīng)過,為腫瘤細(xì)胞提供合適生存的微環(huán)境。適當(dāng)?shù)募?xì)胞環(huán)境、細(xì)胞因子和細(xì)胞外信號可誘導(dǎo)EMT[14]。miR-34a對腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲有負(fù)性調(diào)控作用[15,16]。研究表示清楚,使用多西環(huán)素誘導(dǎo)pri-miR-34a表示出可致人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480中波形蛋白下調(diào)和E-cadherin上調(diào),提示miR-34a可負(fù)性調(diào)節(jié)EMT以抑制癌細(xì)胞增殖和侵襲[17]。2、miR-34a調(diào)控EMT的作用機(jī)制2.1、miR-34a與EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(EMT-transcriptionfactors,EMT-TFs)的3-UTR結(jié)合調(diào)控EMT一項(xiàng)使用多西環(huán)素誘導(dǎo)pri-miR-34a表示出的研究發(fā)現(xiàn),除EMT標(biāo)記的表示出變化外,還觀察到EMT-TFs的變化,提示其對腫瘤相關(guān)EMT的激活是必不可少的[18]。miRNAs可與EMT-TFs結(jié)合,進(jìn)而構(gòu)成雙負(fù)反應(yīng)環(huán)來干擾腫瘤相關(guān)的EMT[19]。與miR-34a相關(guān)的EMT-TFs有如下3種:①鋅指轉(zhuǎn)錄因子SNAIL家族,包括SNAIL1、SNAIL2和SNAIL3;②ZEB轉(zhuǎn)錄因子,包括ZEB1和ZEB2;③基本螺旋-環(huán)狀-螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族,包括TWIST1、TWIST2和E12/E47[20,21]。miR-34a直接與EMT-TFs的3-UTR結(jié)合,調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)的EMT。SNAIL3-UTR含有與miR-34匹配的保守序列[17,22]。SNAIL家族是唯一與所有3個(gè)miR-34家族成員(miR-34a/b/c)具有匹配序列的EMT-TFs,進(jìn)一步研究證實(shí)SNAIL是miR-34家族的直接靶標(biāo)[22]。除了SNAIL家族外,其他EMT-TFs(如ZEB1、ZEB2和TWIST1)的3-UTR也存在與miR-34a匹配的保守序列以及干性因子BMI1、CD44、CD133和c-MYC,這些干性因子通過與miR-34a直接結(jié)合而表示出降低[5]。2.2、miR-34a通過p53調(diào)控EMTp53失活或突變是因抑制SNAIL1的表示出和活性,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT[22]。p53激活則通過誘導(dǎo)miR-34a/b/c下調(diào)SNAIL表示出,抑制miR-34a/b/c則致SNAIL上調(diào),細(xì)胞呈EMT標(biāo)記的改變和相關(guān)特征,進(jìn)而加強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲能力。miR-34a異位表示出誘導(dǎo)EMT,下調(diào)SNAIL表示出[17]。故p53、SNAIL1和miR-34構(gòu)成反應(yīng)回路以控制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生EMT[22]。2.3、miR-34a通過靶向TP53和MDM4誘導(dǎo)p53激活除了p53調(diào)節(jié)miR-34a的表示出外,miR-34a還通過直接靶向TP53和MDM4來誘導(dǎo)p53激活。TP53和MDM4是p53反式激活抑制劑[23]。miR-34a通過靶向多種p53抑制劑來激活p53的功能,進(jìn)而從表觀遺傳學(xué)角度提高p53的轉(zhuǎn)錄活性[24]。miR-34a對p53網(wǎng)絡(luò)的正負(fù)效應(yīng)的復(fù)雜性表示清楚,miR-34a不是簡單地促進(jìn)p53反響,而是可能促進(jìn)p53對遺傳毒性應(yīng)激反響的穩(wěn)定性[23]。與p53野生型細(xì)胞相比,p53突變的卵巢癌細(xì)胞miR-34a表示出下調(diào)[25]。當(dāng)細(xì)胞用p53化學(xué)激活劑Nutlin-3a處理時(shí),miR-34a的表示出顯著增加[26]。這表示清楚miR-34a是p53的下游靶點(diǎn)。更重要的是,p53通過加強(qiáng)miR-34a的表示出來調(diào)節(jié)SNAIL的表示出和活性,進(jìn)而減少EMT[22]。總之,miR-34a、p53和EMT構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),以影響相互的功能[16]。2.4、miR-34a經(jīng)Wnt、TGF-1/Smad3/4、Notch信號傳導(dǎo)途徑調(diào)控EMTmiR-34a不僅可經(jīng)調(diào)控EMT-TFs和抑癌基因p53,還可經(jīng)Wnt[27]、TGF-1/Smad3和Notch1等信號傳導(dǎo)途徑調(diào)控EMT[28]。2.4.1、Wnt信號傳導(dǎo)通路:研究表示清楚,miR-34a可通過調(diào)節(jié)正常乳腺和乳腺癌細(xì)胞中的多途徑相關(guān)基因負(fù)性調(diào)控Wnt的轉(zhuǎn)錄活性[29]。淋巴加強(qiáng)因子1(LEF1)是Wnt信號傳導(dǎo)通路中的重要轉(zhuǎn)錄因子,介入細(xì)胞增殖和侵襲的調(diào)控。miR-34a經(jīng)調(diào)節(jié)LEF1表示出來調(diào)控前列腺癌細(xì)胞EMT,并與前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲呈負(fù)相關(guān)。同樣,miR-34a可能經(jīng)特異性抑制LEF1調(diào)控前列腺癌的EMT經(jīng)過[30]。miR-34a經(jīng)抑制膀胱癌TCF1/LEF1軸而促進(jìn)人膀胱癌阿霉素耐藥株的化療敏感性[31]。HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOXtranscriptantienseRNA,HOTAIR)是一種高度豐富和保守的反義RNA,介入包括胃癌對順鉑的耐藥性在內(nèi)的很多重要生物學(xué)經(jīng)過,敲除HOTAIR經(jīng)上調(diào)miR-34a抑制順鉑耐藥,提示HOTAIR/miR-34a軸對胃癌細(xì)胞的作用牽涉PI3K/Akt和Wnt/-catenin信號傳導(dǎo)通路[32]。2.4.2、Notch信號傳導(dǎo)通路:除了EMT-TFs外,miR-34a還能夠通過與關(guān)鍵靶基因結(jié)合來調(diào)節(jié)EMT。例如,miR-34a能夠與結(jié)腸癌細(xì)胞和宮頸癌細(xì)胞中Notch1和Jagged1的3-UTR結(jié)合,進(jìn)而抑制細(xì)胞遷移能力,并抑制波形蛋白和纖維連接蛋白的表示出,促進(jìn)E-cadherin的表示出[28]。miR-34a通過調(diào)節(jié)與耐藥性相關(guān)的靶基因JAG1和Notch1來減弱對紫杉醇的耐藥性。NFIX環(huán)狀RNA通過Notch信號傳導(dǎo)通路特異性結(jié)合miR-34a-5p來調(diào)控Notch1的表示出,進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展[33]。2.4.3、轉(zhuǎn)化生長因子-1(TGF-1)及其他信號傳導(dǎo)通路:TGF-1是一種影響同一細(xì)胞自分泌或鄰近細(xì)胞旁分泌的分泌蛋白,具有促瘤或抑瘤作用。有研究證實(shí)miR-34a可通過抑制鼻咽癌細(xì)胞Smad4的表示出,逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長因子-誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞的侵襲和遷移[34]。白細(xì)胞介素-6受體(IL-6R)作為miR-34家族成員的靶點(diǎn),可介導(dǎo)信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的激活,而STAT3則通過保守的結(jié)合位點(diǎn)與miR-34a結(jié)合,抑制miR-34a的表示出,而這種抑制作用是白細(xì)胞介素-6誘導(dǎo)的EMT和侵襲所必需的[35]。因而,IL-6R/STAT3/miR-34a構(gòu)成了調(diào)控EMT以抑制腫瘤進(jìn)展的反應(yīng)環(huán)。3、ceRNA-miR-34a調(diào)控的新機(jī)制ceRNA假講最初于2007年由Ebert等人提出,該假講以為mRNA、circRNA、偽基因轉(zhuǎn)錄本和LncRNA通過microRNA響應(yīng)元件(microRNAresponsiveelement,MRE)調(diào)控互相之間的表示出,以競爭性結(jié)合miRNAs,當(dāng)前已有大量研究支持該假講[11,36]。LncRNA是指長度超過200個(gè)核苷酸的RNA,本身不編碼蛋白質(zhì),與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),Lnc015192及其靶基因Adam12通過ceRNA機(jī)制特異性結(jié)合miR-34a,促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。敲除miR-34a后,Adam12和Lnc015192顯著上調(diào),而敲低Adam12和Lnc015192則抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和EMT。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表示清楚,Lnc015192通過作為miR-34a的ceRNA調(diào)控靶基因Adam12的表示出[37]。SNHG7是另一種通過調(diào)節(jié)miR-34a促進(jìn)腫瘤生長和EMT的LncRNA[38]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SNHG7作為ceRNA,通過結(jié)合miR-34a增加大腸癌GALNT7的表示出,即通過與內(nèi)源性miR-34a競爭,調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路,促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移進(jìn)而發(fā)揮致癌作用[39]。LncOC1通過結(jié)合miR-34a和另一miR-34c,促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移[40]。circRNA是近期發(fā)現(xiàn)的另一種新型RNA,不同于眾所周知的線性RNA,它構(gòu)成一個(gè)共價(jià)閉合的連續(xù)環(huán)。通常circRNA分子中的3和5端連接在一起。內(nèi)源性circRNA對核酸外切酶介導(dǎo)的降解具有抗性,鑒于其5或3端的缺失,可能比細(xì)胞中的大多數(shù)線性RNA更穩(wěn)定[41]。circRNA在細(xì)胞質(zhì)中富集,并與其線性mRNA廣泛互補(bǔ),顯示了這些RNA可能通過結(jié)合microRNA發(fā)揮其功能。因而,circRNA在基因調(diào)控中具有潛在的重要作用[41]。研究發(fā)現(xiàn),circRNA能夠調(diào)節(jié)EMT,這表示清楚一些circRNA可能影響EMT相關(guān)的細(xì)胞功能,包括癌變和轉(zhuǎn)移[42]。近期研究表示清楚,circRNA在腫瘤中起到miR-34a分子海綿的作用。circGFRA1和GFRA1在三陰性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)中可能通過調(diào)節(jié)miR-34a發(fā)揮作用[43]。miR-34a也被證明可直接抑制大腸癌和乳腺癌中的乳酸脫氫酶A(LDHA)的表示出[44],以及肺癌和急性髓細(xì)胞白血病中重要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PDL1的表示出[45]。進(jìn)一步研究表示清楚,PDL1和LDHA均是通過調(diào)節(jié)miR-34a來促進(jìn)TNBC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的ceRNA[46]。因而,同時(shí)針對PDL1和LDHA的靶向治療,可能為乳腺癌十分是TNBC開拓一條新的治療途徑。另一種circRNAcircNFIX通過Notch信號傳導(dǎo)通路競爭性結(jié)合miR-34a-5p,以調(diào)節(jié)Notch1,最終促進(jìn)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展[33]。與正常腦組織相比,circNFIX在膠質(zhì)瘤中過度表示出,Notch信號傳導(dǎo)通路在腫瘤組織中的表示出明顯上調(diào)。Si-circNFIX和miR-34a可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,而miR-34a抑制劑可抵消Si-circNFIX對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表示清楚,Si-circNFIX通過調(diào)節(jié)miR-34a和Notch信號傳導(dǎo)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長[33]?？傊?ceRNA通過特異性吸附miR-34a來調(diào)控基因表示出,并在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和EMT中發(fā)揮重要作用。4、問題與瞻望miR-34a作為腫瘤相關(guān)EMT的重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子,在抑制腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著相當(dāng)重要的作用。miR-34a是一種很有前途的腫瘤抑制因子,而關(guān)于miR-34a的臨床前期研究證實(shí)了其腫瘤抑制作用機(jī)制。隨著miR-34a療法的逐步應(yīng)用,也出現(xiàn)了一些問題。首先,miRNA降解會(huì)阻止miR-34a穿透毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)入靶細(xì)胞。其次,miR-34a的免疫反響也值得重視。一項(xiàng)名為NCT02862145的臨床試驗(yàn)由于發(fā)生了5次miR-34a免疫相關(guān)不良事件而被終止。假如miR-34療法使用納米載體,那么納米粒子的毒性也值得商榷。再者,miR-34a治療效果不佳的原因可能與EMT或腫瘤基因信號傳導(dǎo)經(jīng)過中,抑制腫瘤細(xì)胞miR-34a再表示出有關(guān),而miR-34a在正常細(xì)胞中的異常表示出則可能是產(chǎn)生系統(tǒng)性不良反響的基礎(chǔ)。ceRNA的作用機(jī)制牽涉mRNA、circRNA、偽基因轉(zhuǎn)錄本和LncRNA表示出的互相調(diào)節(jié),在EMT經(jīng)過中競爭性結(jié)合microRNA。因而,miR-34a和EMT之間的通路網(wǎng)絡(luò)可能作為重要的生物學(xué)標(biāo)志物或是精準(zhǔn)治療靶點(diǎn),為惡性腫瘤診斷與治療開拓了新的道路。以下為參考文獻(xiàn)[1]BartelDP.MicroRNAs:targetrecognitionandregulatoryfunctions[J].Cell,2018,136(2):215-233.[2]BartelDP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism,andfunction[J].Cell,2004,116(2):281-297.[3]OlivetoS,MancinoM,ManfriniN,etal.RoleofmicroRNAsintranslationregulationandcancer[J].WorldJBiolChem,2021,8(1):45-56.[4]RupaimooleR,SlackFJ.MicroRNAtherapeutics:towardsaneweraforthemanagementofcancerandotherdiseases[J].NatRevDrugDiscov,2021,16(3):203-222.[5]ImaniS,WuRC,FuJ.MicroRNA-34familyinbreastcancer:fromresearchtotherapeuticpotential[J].JCancer,2021,9(20):3765-3775.[6]HermekingH.MicroRNAsinthep53network:micromanagementoftumoursuppression[J].NatRevCancer,2020,12(9):613-626.[7]OrangiE,Motovali-BashiM.EvaluationofmiRNA-9andmiRNA-34aaspotentialbiomarkersfordiagnosisofbreastcancerinIranianwomen[J].Gene,2022,687:272-279.[8]HuangY,ZouY,LinL,etal.IdentificationofserummiR-34aasapotentialbiomarkerinacutemyeloidleukemia[J].CancerBiomark,2021,22(4):799-805.[9]ThieryJP,AcloqueH,HuangRY,etal.Epithelial-mesenchymaltransitionsindevelopmentanddisease[J].Cell,2018,139(5):871-890.[10]AcloqueH,AdamsMS,FishwickK,etal.Epithelial-mesenchymaltransitions:theimportanceofchangingcellstateindevelopmentanddisease[J].JClinInvest,2018,119(6):1438-1449.[11]QuJ,LiM,ZhongW,etal.CompetingendogenousRNAincancer:anewpatternofgeneexpressionregulation[J].IntJClinExpMed,2021,8(10):17110-17116.[12]ThieryJP.Epithelial-mesenchymaltransitionsintumourprogression[J].NatRevCancer,2002,2(6):442-454.[13]LamouilleS,XuJ,DerynckR.Molecularmechanismsofepithelial-mesenchymaltransition[J].NatRevMolCellBiol,2020,15(3):178-196.[14]TulchinskyE,DemidovO,KriajevskaM,etal.EMT:AmechanismforescapefromEGFR-targetedtherapyinlungcancer[J].BiochimBiophysActaRevCancer,2022,1871(1):29-39.[15]FarooqiAA,TabassumS,AhmadA.MicroRNA-34a:AVersatileRegulatorofMyriadsofTargetsinDifferentCancers[J].IntJMolSci,2021,18(10):2089.[16]SlabakovaE,CuligZ,RemsikJ,etal.AlternativemechanismsofmiR-34aregulationincancer[J].CellDeathDis,2021,8(10):e3100.[17]SiemensH,JackstadtR,HuntenS,etal.miR-34andSNAILformadouble-negativefeedbacklooptoregulateepithelial-mesenchymaltransitions[J].CellCycle,2018,10(24):4256-4271.[18]YangJ,ManiSA,DonaherJL,etal.Twist,amasterregulatorofmorphogen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