縮合反應(yīng)課件

第三章縮合反應(yīng)

CondensationReaction

縮合反應(yīng)：兩個或多個有機化合物分子經(jīng)反應(yīng)組成一個較大的新分子的反應(yīng)，或分子內(nèi)發(fā)生反應(yīng)形成新分子；一般地，縮合反應(yīng)常通過脫去一些小分子，就位形成新的C-C鍵(或C-雜鍵)。

本章僅討論：

*具有活潑氫的化合物(易形成C負(fù)離子，即d-合成子)與羰基(其C上有正電性，即a-合成子)化合物之間構(gòu)成新的C-C鍵的反應(yīng)；

*分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)。

1第三章縮合反應(yīng)

Condensati第一節(jié)α-羥烷基化、

鹵烷基化、氨烷基化第一部分α-羥烷基化反應(yīng)一、羰基α位碳原子的α-羥烷基化（aldol縮合)

含有α-活性氫的醛或酮，在堿或酸的催化下發(fā)生自身縮合或不同分子間的縮合，使羰基α-位C原子上引入羥烷基，即生成的β-羥基醛或酮，一般可進(jìn)一步脫水生成α，β-不飽和醛或酮。又稱醛醇縮合(aldol縮合)。2第一節(jié)α-羥烷基化、

鹵烷基化、氨烷基化第一部分α-羥烷331、含有α-活性氫的醛、酮的自身縮合

由于羰基的影響，在醛、酮中其羰基α位上都有活潑H，在酸或堿催化下發(fā)生以下通式的反應(yīng)：式中：R’=H，脂肪基或芳烴基堿催化的反應(yīng)機理：

前三步可逆，第一步為限速反應(yīng)。41、含有α-活性氫的醛、酮的自身縮合

由于羰基的影響，5566

醛自身縮合應(yīng)用較多，而酮的活性低于醛，酮的自身縮合的速度較慢，需設(shè)法打破平衡，向反應(yīng)右邊轉(zhuǎn)化，如丙酮的縮合：對于活性醛，反應(yīng)溫度較高或催化劑的堿性較強，有利于進(jìn)行消除脫水得α,β-不飽和醛7醛自身縮合應(yīng)用較多，而酮的活性低于醛，酮的自應(yīng)用：8應(yīng)用：8Soxhlet(索氏)

提取器

丙酮自身縮合的儀器與過程當(dāng)下面燒瓶中丙酮沸騰時，蒸氣沿著圖中提取器左側(cè)玻璃管A上升，被冷凝管冷凝成為液體，流入B管；B管中填充Ba(OH)2，蒸發(fā)上的丙酮浸透在Ba(OH)2中，被催化發(fā)生自身縮合，當(dāng)提取器內(nèi)液體液面C超過虹吸管D的最高處時，即產(chǎn)生自動虹吸，經(jīng)虹吸管D將液體液流回到燒瓶中，不斷循環(huán)，反應(yīng)瓶中的縮合物濃度不斷加大，直至完成反應(yīng)。9Soxhlet(索氏)提取器丙酮自身縮合的儀器與過程9(2)酸催化的反應(yīng)機理：(酸催化應(yīng)用不多)10(2)酸催化的反應(yīng)機理：(酸催化應(yīng)用不多)1011111212(3)反應(yīng)結(jié)果的總結(jié)：

a、醛自身縮合，可發(fā)生在同一分子內(nèi)部(烷二醛)，生成環(huán)狀化合物；

b、醛自身縮合，可得到多聚的環(huán)狀物；

c、酮自身縮合，若是對稱酮，則縮合產(chǎn)品單一；

d、酮自身縮合，若是不對稱酮，則反應(yīng)主要發(fā)生在羰基α-位上取代基較少的C原子上，得β-羥基酮或α，β-不飽和酮；

e、具有特殊分子結(jié)構(gòu)的多羰基(即多酮)化合物，也發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)(常為分子內(nèi)環(huán)合)。2、不同醛、酮分子間的縮合情況比較復(fù)雜，產(chǎn)品為混合物。13(3)反應(yīng)結(jié)果的總結(jié)：

a、醛自身縮合，可發(fā)生在同一分子內(nèi)部

常發(fā)生交叉的醛酮縮合和自身縮合，可能有四種產(chǎn)品，見下例：(1)反應(yīng)規(guī)律a、兩個不同醛分子間發(fā)生縮合時，在堿催化下，一般是α-C原子上含有較多取代基的醛形成碳負(fù)離子向α-C原子上含有較少取代基的醛的羰基進(jìn)行親核加成，在室溫下反應(yīng)符合上述規(guī)律；高溫下則不然，見下例：14常發(fā)生交叉的醛酮縮合和自身縮合，可能有四種產(chǎn)品，見b、醛酮縮合時，一般地說，易得醛自身縮合的產(chǎn)物；若是丙酮與醛反應(yīng)，只因丙酮易形成碳負(fù)離子，而與醛的羰基發(fā)生親核加成，脫水得α，β-不飽和酮。

15b、醛酮縮合時，一般地說，易得醛自身縮合的產(chǎn)物；若是丙酮與醛(2)定向醛醇縮合(Directedaldolcondensation)

為克服醛酮間縮合時易發(fā)生醛自身縮合，人們應(yīng)用封閉基團(tuán)，首先與醛或酮作用，以保證定向縮合。

a、烯醇鹽法：先將某一種醛、酮與具位阻的堿(如LDA，二異丙胺鋰)作用，生成所謂動力學(xué)烯醇鹽，再與另一分子的醛、酮反應(yīng)，實現(xiàn)區(qū)域或立體選擇性的縮合。16(2)定向醛醇縮合(Directedaldolcond

LDA作用主要有兩方面：

一是專一定向縮合，如上例產(chǎn)生一種主產(chǎn)品，收率達(dá)65%；

二是立體選擇性縮合，LDA與酮生成動力學(xué)的Z和E型烯醇鋰鹽，在與醛反應(yīng)時，一般地，Z型烯醇鋰鹽主要生成赤型醛醇，而E型烯醇鋰鹽則生成以蘇型醛醇為主。其解釋是，在縮合中，反應(yīng)經(jīng)歷了一個椅式六元環(huán)過渡態(tài)，兩個處于間位的體積較大的直立基團(tuán)，必然能量較高，這種過渡態(tài)就形成較少，使產(chǎn)品經(jīng)由能量較低過渡態(tài)而產(chǎn)生，形成上述規(guī)律，具體見下圖式：17LDA作用主要有兩方面：

一是181819192020b、烯醇硅醚法：將其中一種醛、酮(與如鹵代三烷基硅烷反應(yīng))轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在Lewis酸(如TiCl4)催化下與另一分子醛、酮縮合。21b、烯醇硅醚法：將其中一種醛、酮(與如鹵代三烷基硅烷反應(yīng))轉(zhuǎn)c、亞胺法

螯合，穩(wěn)定具較大的親核性C醛變?yōu)閬啺泛?，親電性減弱，自身縮合的趨勢變小22c、亞胺法

螯合，穩(wěn)定具較大的親核性C醛變?yōu)閬啺泛?，親電性減3、甲醛與含有α-活性氫的醛酮縮合

(1)Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))

含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理(被碳負(fù)離子進(jìn)攻)，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為Tollens縮合反應(yīng)。233、甲醛與含有α-活性氫的醛酮縮合

(1)Tollens2424(2)甲醛與醛或酮在強堿或多羥基堿作用下，可在醛或酮上發(fā)生多次羥甲基化反應(yīng)：(57%)(85%)25(2)甲醛與醛或酮在強堿或多羥基堿作用下，可在醛或酮上發(fā)生多4、芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合（Claisen-Schimidt反應(yīng))極不穩(wěn)定，脫水產(chǎn)物構(gòu)型一般為

反式264、芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合（Claisen-Sch(1)芳醛與丙酮(含兩個反應(yīng)α活性氫)可得對稱性的酮(2)芳醛與僅含有一個α活性氫的不對稱酮反應(yīng)，酸或堿催化下，均得同一產(chǎn)品：27(1)芳醛與丙酮(含兩個反應(yīng)α活性氫)可得對稱性的酮(2)芳

但也有縮合后不脫水的情況，這主要是溫和反應(yīng)條件作用的結(jié)果，下例中還發(fā)生了鹵素被堿性取代(1HNMR和MS都證明之)：28但也有縮合后不脫水的情況，這主要是溫和反應(yīng)條件作(3)芳醛與含有兩個α活性氫的不對稱酮反應(yīng)，酸或堿分別催化下，得兩種不同產(chǎn)品：堿催化時，1位形成碳負(fù)離子較3位容易酸催化時，考慮所形成的烯醇的穩(wěn)定性，縮合在3位發(fā)生29(3)芳醛與含有兩個α活性氫的不對稱酮反應(yīng)，酸或堿分別催化下

在酸催化時，2,3-位形成雙鍵的烯醇體的穩(wěn)定性大的原因：

a、存在p-π共軛效應(yīng)；b、3-位正碳離子的穩(wěn)定性。30在酸催化時，2,3-位形成雙鍵的烯醇體的穩(wěn)定性大的(4)無溶劑條件下的芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合(新近研究報道，綠色合成化學(xué))

將粉末狀的醛、酮和NaOH一起混合研磨，十多分鐘后可看到反應(yīng)發(fā)生，得到粘性固態(tài)物或粘稠狀液體，放置可得固化產(chǎn)物。RastonCL,ScottJL,

GreenChem,

2000,2:4931(4)無溶劑條件下的芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合(新近二、不飽和烴的α-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))

1、定義與反應(yīng)過程

在酸催化下，甲醛(等其它醛)和烯烴加成得到1,3-二醇或進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛(1,3-二氧六環(huán))的反應(yīng)稱為Prins(甲醛-烯加成)反應(yīng)。32二、不飽和烴的α-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))

1、定義與2、影響反應(yīng)的因素

(1)常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、強酸性離子交換樹脂，以及BF3、ZnCl2等Lewis酸，但用HCl與有機酸作催化劑時，產(chǎn)物會有變化：γ-氯代醇副產(chǎn)物γ-氯代醇1，3-二醇甲酸酯

1，3-丙二醇衍生物

332、影響反應(yīng)的因素

(1)常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、強(2)烯烴的結(jié)構(gòu)影響：乙烯與甲醛需在強烈條件下才能反應(yīng)，而烴基取代的烯與甲醛反應(yīng)較易；RCH=CHR型烯烴反應(yīng)后主產(chǎn)物為1,3-二醇，但收率較低；R2C=CH2

或RCH=CH2型烯烴反應(yīng)后主產(chǎn)物為環(huán)狀縮醛，收率較高。

(3)溫度的影響：較低溫度有利于環(huán)狀縮醛產(chǎn)物的生成，強烈條件下有利于1,3-二醇的生成。75%（甲醛計)

9%（甲醛計）

15%（異丁烯計）

34(2)烯烴的結(jié)構(gòu)影響：乙烯與甲醛需在強烈條件下才能反應(yīng)，三、芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合反應(yīng))

芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng)稱為安息香縮合反應(yīng)。96.5%α-羥基酮35三、芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合反應(yīng))

芳醛在氰反應(yīng)機理：

芳香甲醛的苯環(huán)上有供電基時，則難以發(fā)生自身縮合，生成對稱的α-羥基酮，可與苯甲醛生成不對稱的α-羥基酮，見下例：36反應(yīng)機理：芳香甲醛的苯環(huán)上有供電基時，則難以發(fā)生自身

可用N烷基噻唑鎓鹽作為催化劑，在室溫下幾分鐘就可完成。/磷酸鹽37可用N烷基噻唑鎓鹽作為催化劑，在室溫下幾分鐘就可完成。四、有機金屬化合物的α-羥烷基化

1、Reformatsky(瑞弗馬斯基)反應(yīng)：α-鹵代酸酯在鋅粉存在下生成類似于格氏試劑的鋅有機物，在酸性條件下與醛或酮反應(yīng)，縮合而得β-羥基酸酯或脫水產(chǎn)物。38四、有機金屬化合物的α-羥烷基化

1、Reformatsky(1)反應(yīng)過程：39(1)反應(yīng)過程：39(2)有機鋅化物的制備、性質(zhì)與結(jié)構(gòu)

a、無水，鋅粉要活化，溶劑：乙醚、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。

b、α-鹵代酸酯的活性順序為：40(2)有機鋅化物的制備、性質(zhì)與結(jié)構(gòu)

a、無水，鋅粉要活化c、有機鋅化物的結(jié)構(gòu)：41c、有機鋅化物的結(jié)構(gòu)：41

Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：

*合成-羥基羧酸酯

*合成-羥基羧酸

*醛、酮增長碳鏈的方法之一42

Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：

*合成-羥基羧酸注意：分步進(jìn)行可以避免羰基化合物被鋅粉還原!

除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可與α-鹵代酸脂縮合，分別生成β-酮酸脂、內(nèi)酰胺等。43注意：分步進(jìn)行可以避免羰基化合物被鋅粉還原!除2、Grignard(格利雅)反應(yīng)

格氏試劑與醛、酮發(fā)生加成反應(yīng)可制備(仲、叔)醇類的有效方法之一：

442、Grignard(格利雅)反應(yīng)

格氏試劑與第二部分鹵烷基化反應(yīng)

α-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng)）

1、芳烴在甲醛、氯化氫及Lewis酸或質(zhì)子酸催化下，在芳烴上引入鹵甲基的反應(yīng)，稱Blanc鹵甲基化反應(yīng)。

2、反應(yīng)機理：

屬于親電取代反應(yīng)，親電試劑為質(zhì)子化的甲醛。

芳環(huán)上有釋電子基團(tuán)有利于反應(yīng)；吸電子基團(tuán)，不利于反應(yīng)。

45第二部分鹵烷基化反應(yīng)

α-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc3、其它氯甲基化試劑：多聚甲醛/氯化氫，二甲氧基甲烷/氯化氫，氯甲基甲醚/氯化鋅等。463、其它氯甲基化試劑：464、反應(yīng)規(guī)律(舉例說明)：474、反應(yīng)規(guī)律(舉例說明)：47

活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反應(yīng)物，因其易形成較強的親電試劑：+CH2Cl.48活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反應(yīng)物，因條件不同可引入兩個或多個鹵烷基!49條件不同可引入兩個或多個鹵烷基!49芳雜環(huán)中的應(yīng)用：乙醛代替甲醛50芳雜環(huán)中的應(yīng)用：乙醛代替甲醛50

鹵甲基可轉(zhuǎn)化成-CH2OH,-CH2OR,CH2CN,-CHO,CH2NH2(orNR2),-CH3等，還可用于延長碳鏈，在藥物合成中Blanc反應(yīng)有廣泛應(yīng)用。51鹵甲基可轉(zhuǎn)化成-CH2OH,-CH2OR,第三部分氨烷基化反應(yīng)

一、α-氨烷基化反應(yīng)－Mannich反應(yīng)

1、含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基(由甲醛與胺縮合而得)取代，得到-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿/鹽)，稱為-氨甲基化反應(yīng)，亦稱為Mannich反應(yīng)。52第三部分氨烷基化反應(yīng)

一、α-氨烷基化反應(yīng)－Mann上式中：

?具α-活性氫化合物(RH)常被稱為“酸組份”，它們包括有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物等，其中研究和應(yīng)用較多的是酮類；

?氨或胺(R’’2NH)常被稱為“堿組份”，它們常為：伯胺、仲胺、氨；

?催化劑：酸或堿；反應(yīng)中必須有一定量的質(zhì)子，pH宜在3～7之間。因此，常用胺的鹽酸鹽。

?醛(或稱“醛組份”)可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛。

53上式中：

?具α-活性氫化合物(RH)常被稱為“酸組份”54542、反應(yīng)機理(德化學(xué)家C.Mannich在1917年以后的30年內(nèi)研究的結(jié)果，反應(yīng)中胺類和活性氫化合物為親核性，甲醛為親電性，甲醛和胺類應(yīng)先反應(yīng))

：

552、反應(yīng)機理(德化學(xué)家C.Mannich在1917年以后的356563、影響反應(yīng)的因素分析：

(1)胺類(R’’2NH)和含有活性H化合物(RH)的親核性

a、若RH和R’’2NH親核性相似或前者大于后者，則應(yīng)用上機理方法，先將CH2O與R’’2NH反應(yīng)得上式中間體，再在少量酸催化下與RH反應(yīng)，得產(chǎn)品。70%～74％甲醛和二甲胺的加成產(chǎn)物

若反應(yīng)物一起混合，則甲醛與苯甲酰丙酮優(yōu)先反應(yīng)，得到相當(dāng)多的副產(chǎn)物。573、影響反應(yīng)的因素分析：

(1)胺類(R’’2NH)和含有活b、芳胺堿性弱，較難進(jìn)行Mannich反應(yīng)，則可用間接的方法制備Mannich堿，即常將芳伯胺或芳仲胺與脂肪叔胺的Mannich堿進(jìn)行交換而制?。?2)堿性催化(前述機理為酸性催化)：58b、芳胺堿性弱，較難進(jìn)行Mannich反應(yīng)，則可用間接的方法(3)含活性H原子化合物的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的影響

a、當(dāng)RH中具有兩個或兩個以上活性H時，在過量HCHO與胺作用下，可進(jìn)行多取代氨甲基化反應(yīng)：59(3)含活性H原子化合物的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的影響

a、當(dāng)RHb、當(dāng)一分子中羰基兩側(cè)-碳上都有活性H原子時，應(yīng)用Mannich反應(yīng)可形成環(huán)狀產(chǎn)物：抗膽堿藥阿托品的中間體：顛茄酮60b、當(dāng)一分子中羰基兩側(cè)-碳上都有活性H原子時，應(yīng)用Mann

c、不對稱酮往往得混合物。選擇不同的試劑可得區(qū)域選擇性產(chǎn)物：

61

c、不對稱酮往往得混合物。選擇不同的試劑可得區(qū)域選擇性產(chǎn)物(4)胺結(jié)構(gòu)對Mannich產(chǎn)物的影響

a、仲胺僅有一個H原子，產(chǎn)品較為單一：b、伯胺或氨的Mannich反應(yīng)，產(chǎn)品顯復(fù)雜，因N原子上的H都可參與縮合：γ-氨甲基化有位阻！62(4)胺結(jié)構(gòu)對Mannich產(chǎn)物的影響

a、仲胺僅有一個H(5)醛的結(jié)構(gòu)Mannich反應(yīng)中除用甲醛和聚甲醛外，還可用其它脂肪醛、芳醛作原料，它們的活性都小于甲醛，但由此反應(yīng)可以獲得有意義的產(chǎn)物和藥物中間體。如以上的顛茄酮的合成，以及下例(不對稱Mannich反應(yīng))：63(5)醛的結(jié)構(gòu)Mannich反應(yīng)中除用甲醛和聚甲醛外4、除醛與酮外，酚、酯和雜環(huán)化合物均可在HCHO、氨/胺作用下，發(fā)生Mannich反應(yīng)，得到Mannich堿/鹽：644、除醛與酮外，酚、酯和雜環(huán)化合物均可在HCHO、氨/胺作5、Mannich堿的后繼反應(yīng)

(1)消除-加成反應(yīng)因C-氨甲基化合物不穩(wěn)定，加熱后易消除一個胺分子而生成烯鍵，即α，β-不飽和烯酮(Michael

加成的反應(yīng)物)，如下例：655、Mannich堿的后繼反應(yīng)

(1)消除-加成反應(yīng)(2)Mannich產(chǎn)物的氫解氫解中發(fā)生C-N鍵斷裂，制得比原起始物多一個碳原子的同系物：66(2)Mannich產(chǎn)物的氫解氫解中發(fā)生C-N鍵斷裂，

(3)轉(zhuǎn)化

Mannich堿/鹽被強的親核試劑置換：(70%)67

(3)轉(zhuǎn)化Mannich堿/鹽被強的親核試劑置換：(Mannich反應(yīng)用途歸納：

◆制備C-氨甲基化產(chǎn)物

◆

Michael

加成的反應(yīng)物

◆轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)

◆制備多一個碳的同系物68Mannich反應(yīng)用途歸納：

◆制備C-氨甲基化產(chǎn)物

◆二、Strecker氨基酸合成反應(yīng)

醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸的方便方法。

69二、Strecker氨基酸合成反應(yīng)

第二節(jié)β-羥烷基、

β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)

主要是以環(huán)氧乙烷為反應(yīng)物，在Lewis酸或堿等作用下，發(fā)生環(huán)氧乙烷的開環(huán)縮合反應(yīng)，形成β-羥烷基化產(chǎn)物。這里應(yīng)熟悉芳烴的β-羥烷基化反應(yīng)。70第二節(jié)β-羥烷基、

β-羰烷基化反應(yīng)一、β-羥烷芳烴的-羥烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成

-芳基乙醇的反應(yīng)。71芳烴的-羥烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、

二、β-羰烷基化反應(yīng)

——Michael反應(yīng)

1、在堿性催化下，活性亞甲基化合物和α,β-不飽和羰基化合物(如酮、酯或腈等)發(fā)生加成縮合，生成β-羰烷基化合物，稱為Michael(親核亞甲基加成)反應(yīng)。

又為雙鍵加成縮合反應(yīng)，該反應(yīng)也可發(fā)生在有該結(jié)構(gòu)條件分子內(nèi)，有廣泛的應(yīng)用。72二、β-羰烷基化反應(yīng)

式中：A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)?？捎孟峦ㄊ奖硎綧ichael反應(yīng)：73式中：A、A'、A"為-CHO,-COR,可用下通式表示74742、參加的反應(yīng)物：

Michael供電體(d-合成子，或d0合成子)：

丙二酸酯、腈乙酸酯、β-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；

Michael受電體(a-合成子，或a3合成子)：

α,β-烯醛、α,β-烯酮、α,β-炔酮、α,β-烯腈、α,β-烯酯等；

堿催化劑：

醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)，金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。

752、參加的反應(yīng)物：

Michael供電體(d-合成子，或d3、反應(yīng)過程：763、反應(yīng)過程：7677774、堿催化劑選擇與用量規(guī)律

(1)堿催化劑選擇與供電體活性(即酸堿度)、反應(yīng)條件有關(guān)：

供電體的酸度大(即堿度小)，易形成碳負(fù)離子，則采用弱堿催化，如下例：pKa＝13pKa＝19，酸性小，在弱堿催化下不反應(yīng)！784、堿催化劑選擇與用量規(guī)律

(1)堿催化劑選擇與供電體活性((2)供電體與受電體都活潑時，則用弱堿(如NaCN)或不用催化劑Triton:R4NOH氫氧四烴胺(弱堿)79(2)供電體與受電體都活潑時，則用弱堿(如NaCN)或不用催(3)催化劑用量：強堿催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量，且反應(yīng)溫度不應(yīng)太高(用弱堿催化時，反應(yīng)溫度可提高)，否則增加副反應(yīng)：

a、可使加成產(chǎn)物的C-C鍵斷裂而分解；

b、發(fā)生不正常反應(yīng)；

c、用不飽和酮作受電體時，可發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合而生成環(huán)二酮類化合物.

以上可參見書中的例子。

5、主要應(yīng)用：

(1)在活性亞甲基上引進(jìn)三個碳原子的側(cè)鏈

80(3)催化劑用量：強堿催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量，且反應(yīng)溫8181(2)合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類

Robinson增環(huán)反應(yīng)有機金屬化合物的β-羰烷基化(閱讀)82(2)合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類

Robinson增環(huán)反應(yīng)有機

第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)

(Methylenation)

一、羰基烯化反應(yīng)－Wittig反應(yīng)

(Carbonyl-methyleneCondensation)

1、醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱Wittig羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。83第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)

(R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等，常為苯基；R1,R2,R3,R4：氫(不同時為H)、烷基、烯基、芳基、以及含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。反應(yīng)通式：Wittig試劑84R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等，常為苯基；反應(yīng)通式85852、Wittig試劑的制備季鏻鹽正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉、氫氧化鈉etc無水、絕氧條件！862、Wittig試劑的制備季鏻鹽正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫87873、反應(yīng)機理：順式消除883、反應(yīng)機理：順式消除888989

由機理可知，雙鍵產(chǎn)物可形成Z或E兩種異構(gòu)體，分別由內(nèi)鎓鹽的赤型(syn)和蘇型(anti)消除分解而得：90由機理可知，雙鍵產(chǎn)物可形成Z或E兩種4、Wittig試劑的活性與穩(wěn)定性，以及Wittig反應(yīng)的立體控制

(1)Wittig試劑的類型與其性質(zhì)的關(guān)系

Wittig試劑存在著d-pπ共軛，則該試劑較一般碳負(fù)離子穩(wěn)定；但其穩(wěn)定性又和試劑類型相聯(lián)系，大致分為兩大類型：

★

R1和R2為H、脂肪烴基、脂環(huán)烴基(即供電基)等，穩(wěn)定性小，但因R1和R2不減弱或分散α-C上負(fù)電荷，反應(yīng)活性高，可在低溫下與羰基化合物反應(yīng)。制備條件苛刻，需無水、氮氣保護(hù)下反應(yīng)。★

R1,R2為-COOR,-CN,-COR,-CHO,-Ph等吸電子基團(tuán)，親核活性降低，穩(wěn)定性增大。共軛效應(yīng)越大，穩(wěn)定性越高，活性降低。制備條件不苛刻，可在水溶液中加堿制得。(穩(wěn)定葉立德)914、Wittig試劑的活性與穩(wěn)定性，以及Wittig反應(yīng)的立(穩(wěn)定葉立德)以上兩類型試劑之間無明顯的界限，可歸納成下表：92(穩(wěn)定葉立德)以上兩類型試劑之間無明顯的界限，可歸納成下表：舉例，反應(yīng)活性對Wittig試劑制備的影響：93舉例，反應(yīng)活性對Wittig試劑制備的影響：93(2)不同羰基化合物對反應(yīng)速度和收率的影響★

脂肪、脂環(huán)、芳香的醛酮均可進(jìn)行Wittig反應(yīng)；★醛、酮中含有烯基、炔基、羥基、醚基、氨基、芳香族硝基、酰胺基及酯基等均不受影響，可進(jìn)行選擇性亞甲基化反應(yīng)；★反應(yīng)速度：醛>酮>酯。94(2)不同羰基化合物對反應(yīng)速度和收率的影響★脂肪、脂環(huán)、酮基羧酸酯類進(jìn)行Wittig反應(yīng)，僅酮基參與反應(yīng)，酯羰基不受影響。95酮基羧酸酯類進(jìn)行Wittig反應(yīng)，僅酮基參與反應(yīng)，酯羰基不受醛的取代基的影響：96醛的取代基的影響：96(3)Wittig反應(yīng)的立體控制對上表反應(yīng)規(guī)律的解釋可參見(閱讀)：1、朱淬礪主編，《藥物合成反應(yīng)》，化工出版社，1982，p338~343；2、BergelsonLD，etal，Tetrahedron，1967，23：2709.97(3)Wittig反應(yīng)的立體控制對上表反應(yīng)規(guī)律的解釋可參見(5、Wittig反應(yīng)的特點：

1)羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類，合成的雙鍵能位于在能量不利的位置；

2)反應(yīng)條件較溫和，收率較高；

3)和α，β-不飽和醛或酮反應(yīng)時，一般不發(fā)生1,4-加成，雙鍵位置固定，可利用此性質(zhì)來合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成；

4)能改變反應(yīng)條件和試劑，立體選擇性地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物(Z或E型異構(gòu)體)。985、Wittig反應(yīng)的特點：

1)羰基被碳-碳雙鍵代替形成維生素A的合成：99維生素A的合成：99Synthesisofβ-carotene(葉紅素，胡羅卜素)100Synthesisofβ-carotene(葉紅素，胡羅6、Wittig試劑可與烯酮、異氰酸酯、酸酐、亞胺和亞硝基等各種極性雙鍵發(fā)生反應(yīng)，生成相應(yīng)的Wittig產(chǎn)物：1016、Wittig試劑可與烯酮、異氰酸酯、酸酐、亞胺和亞硝基等7、Wittig-Horner反應(yīng)(Wittig反應(yīng)的改良)

1)Wittig反應(yīng)的兩大缺點：

a.穩(wěn)定的Wittig試劑反應(yīng)緩慢，活性大的該試劑反應(yīng)條件較苛刻；

b.產(chǎn)物與形成的膦氧化合物的分離較難，常需用層析法，不能用于工業(yè)化生產(chǎn)。

2)Wittig-Horner反應(yīng)

特點：用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺代替原有Wittig試劑(yilde)，與羰基化合物反應(yīng)，在相似的反應(yīng)機理下，生成烯烴。1027、Wittig-Horner反應(yīng)(Wittig反應(yīng)的改良)3)Wittig-Horner試劑的制備：式中：R=H、-COOR。-CN、-OR、脂烴基、芳烴基等.1033)Wittig-Horner試劑的制備：式中：R=H、-C1041044)反應(yīng)過程(機理)與應(yīng)用舉例溶劑：二氧六環(huán)、DMF、THF、1,2-二甲氧基乙烷等；常用堿性催化劑：NaNH2、KNH2、NaH、n-C4H9Li、

t-C4H9K等。1054)反應(yīng)過程(機理)與應(yīng)用舉例溶劑：二氧六環(huán)、DMF、THF酮α,β-不飽和醛106酮α,β-不飽和醛106烯酮雙酮產(chǎn)品以E式為主!107烯酮雙酮產(chǎn)品以E式為主!1075)W-Horner反應(yīng)與Wittig反應(yīng)的比較a.Horner試劑穩(wěn)定性高，活性大，能與難以進(jìn)行wittig反應(yīng)的芳醛、酮反應(yīng)；b.產(chǎn)品易于分離純化，因所產(chǎn)生的膦酸酯易形成水溶性的磷酸鹽，可和非水溶性的烯烴分離；c.立體選擇性高，產(chǎn)品以E式為主；d.Horner試劑膦酸酯等易得價廉。1085)W-Horner反應(yīng)與Wittig反應(yīng)的比較a.HorHorner-Wadsworth-EmmonsReaction

(Wittig-HornerReaction):

Definition:Alkeneformationfromcarbonylcompoundsandaphosphonatecarbanion.109Horner-Wadsworth-EmmonsReacti110110二、羰基α位亞甲基化反應(yīng)

(一)Knoevenagel反應(yīng)1、定義與反應(yīng)通式：活性亞甲基化合物：如丙二酸酯、氰乙酸酯、β-酯酸酯、等，X,Y為：-CN,-NO2,-COR2,-COOR2,-CONHR2,etc.常用苯、甲苯回流帶水，利于反應(yīng)進(jìn)行.Cat：吡啶、哌啶、二乙胺、氨、氫氧化鈉、碳酸鈉等，反應(yīng)結(jié)果得α,β-不飽和化合物(一般為E式烯烴)，即在羰基α-碳上引入亞甲。111二、羰基α位亞甲基化反應(yīng)

(一)Knoevenagel反應(yīng)1121122、反應(yīng)機理

機理一：類似醛醇縮合1132、反應(yīng)機理

機理一：類似醛醇縮合113114114115115機理二：亞胺過渡態(tài)116機理二：亞胺過渡態(tài)1161171173、舉例分析丙二腈類位阻大，反應(yīng)困難，收率低1183、舉例分析丙二腈類位阻大，反應(yīng)困難，收率低118醛的活性大于酮，酮的收率較低用四氯化鈦－吡啶催化可順利反應(yīng)119醛的活性大于酮，酮的收率較低用四氯化鈦－吡啶催化可順利反應(yīng)1120120香豆素121香豆素121改變配比和溫度，可得雙分子縮合產(chǎn)物，及環(huán)化為環(huán)己烯酮化合物。122改變配比和溫度，可得雙分子縮合產(chǎn)物，及環(huán)化為環(huán)己烯酮化合物。(二)Knoevenagel-Doebner反應(yīng)

在吡啶或哌啶催化下，醛或酮與丙二酸類化含物縮合，并發(fā)生脫羧，得β-取代丙烯酸類化合物的反應(yīng)。123(二)Knoevenagel-Doebner反應(yīng)

在吡酮一般不能與丙二酸迅速縮合，可通過烯胺再與丙二酸反應(yīng)丙二酸單酯也可用吡啶催化脫羧124酮一般不能與丙二酸迅速縮合，可通過烯胺再與丙二酸反應(yīng)丙二酸單(三)Perkin反應(yīng)

由芳醛與脂肪酸酐間的縮合，形成β-芳基丙烯酸類化合物。125(三)Perkin反應(yīng)

由芳醛與脂肪酸酐間的縮合，形成126126127127催化劑：弱堿，羧酸的K、Na鹽，Cs鹽效果好。反應(yīng)溫度較高，易發(fā)生脫羧反應(yīng)。65～70％β-芳基丙烯酸128催化劑：弱堿，羧酸的K、Na鹽，Cs鹽效果好。反應(yīng)溫度較高，Knoevenagel-Doebner反應(yīng)

與Perkin反應(yīng)之比較：1、二者均可由醛制得α,β-不飽和羧酸。2、一般Perkin反應(yīng)收率低，但芳環(huán)上具釋電子基團(tuán)時，Perkin反應(yīng)困難，甚至不發(fā)生反應(yīng)。3、對于具有吸電子取代基的β-芳基丙烯酸的制備，二者收率相近，但Perkin反應(yīng)的原料易得?！?29Knoevenagel-Doebner反應(yīng)

與Perkin反第四節(jié)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)

(IntramolecularCyclization)一、分子內(nèi)閉環(huán)的條件:

用Baldwin’sRules給予定性的檢驗1、分子內(nèi)環(huán)化的立體影響因素(1)距離(鏈長)因素(2)張力因素2、親電性碳的幾何形狀130第四節(jié)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)

(IntramolecularC131131132132133133134134135135136136137137138138139139140140141141142142143143144144二、Baldwin’sRules(中文歸納):

規(guī)則一.

3到7-Exo-Tet過程全部是有利的，5和6-Endo-Tet過程是不利的；

規(guī)則二.3到7-Exo-Trig過程全部是有利的，3到5-Endo-Trig過程是不利的，而6和7-Endo-Trig過程是有利的；

規(guī)則三.

3和4-Exo-Dig過程是不利的，5到7-Exo-Dig過程是有利的，3到7-Endo-Dig過程是有利的。145二、Baldwin’sRules(中文歸納):

規(guī)則一.三、Michael反應(yīng)在閉環(huán)過程的重要地位146三、Michael反應(yīng)在閉環(huán)過程的重要地位146以上例子都被稱為Michael-Robinson加成環(huán)合反應(yīng)，都為6-Exo-Trig類，符合Baldwin規(guī)則。147以上例子都被稱為Michael-Robinson加成環(huán)合反應(yīng)四、中環(huán)與大環(huán)形成

中環(huán)(8~11員環(huán))，大環(huán)(≥12員環(huán))

1、高度稀釋技術(shù)

舉例：148四、中環(huán)與大環(huán)形成

中環(huán)(8~11員環(huán)2、偶姻反應(yīng)

偶姻反應(yīng)原理：1492、偶姻反應(yīng)

偶姻反應(yīng)原理：1第四節(jié)，-環(huán)氧烷基化反應(yīng)（Darzens縮合）醛酮與α-鹵代酸酯在強堿(RONa,NaNH2,(CH3)3COK)催化作用下，生成α,β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)稱為達(dá)參(Darzen,G.)反應(yīng).羥醛縮合分子內(nèi)SN2H+OH--CO2水解酸化R1R2R1R2R1R2*CH2

生成醛

CHR生成酮*第四節(jié)，-環(huán)氧烷基化反應(yīng)（Darzens縮合）芳醛或不對稱酮與-烴基取代的鹵乙酸酯反應(yīng)，則優(yōu)先生成-位較大的取代基與酯基成反式的產(chǎn)物。除脂肪醛的收率不高外，其它芳香醛、酮以及，-不飽和酮等均可順利地進(jìn)行反應(yīng)。芳醛或不對稱酮與-烴基取代的鹵乙酸酯反應(yīng)，則

縮合產(chǎn)物在溫和條件下水解，可以生成不穩(wěn)定的游離酸，受熱后即脫去CO2，轉(zhuǎn)化成比原有反應(yīng)物醛、酮增多一個碳原子的醛、酮。例1縮合產(chǎn)物在溫和條件下水解，可以生成不穩(wěn)定的游離酸，受例2，布洛芬中間體的合成水解酸化脫羧Darzens縮合例2，布洛芬中間體的合成水解酸化脫羧Darzens

第三章縮合反應(yīng)

CondensationReaction

縮合反應(yīng)：兩個或多個有機化合物分子經(jīng)反應(yīng)組成一個較大的新分子的反應(yīng)，或分子內(nèi)發(fā)生反應(yīng)形成新分子；一般地，縮合反應(yīng)常通過脫去一些小分子，就位形成新的C-C鍵(或C-雜鍵)。

本章僅討論：

*具有活潑氫的化合物(易形成C負(fù)離子，即d-合成子)與羰基(其C上有正電性，即a-合成子)化合物之間構(gòu)成新的C-C鍵的反應(yīng)；

*分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)。

154第三章縮合反應(yīng)

Condensati第一節(jié)α-羥烷基化、

鹵烷基化、氨烷基化第一部分α-羥烷基化反應(yīng)一、羰基α位碳原子的α-羥烷基化（aldol縮合)

含有α-活性氫的醛或酮，在堿或酸的催化下發(fā)生自身縮合或不同分子間的縮合，使羰基α-位C原子上引入羥烷基，即生成的β-羥基醛或酮，一般可進(jìn)一步脫水生成α，β-不飽和醛或酮。又稱醛醇縮合(aldol縮合)。155第一節(jié)α-羥烷基化、

鹵烷基化、氨烷基化第一部分α-羥烷15631、含有α-活性氫的醛、酮的自身縮合

由于羰基的影響，在醛、酮中其羰基α位上都有活潑H，在酸或堿催化下發(fā)生以下通式的反應(yīng)：式中：R’=H，脂肪基或芳烴基堿催化的反應(yīng)機理：

前三步可逆，第一步為限速反應(yīng)。1571、含有α-活性氫的醛、酮的自身縮合

由于羰基的影響，15851596

醛自身縮合應(yīng)用較多，而酮的活性低于醛，酮的自身縮合的速度較慢，需設(shè)法打破平衡，向反應(yīng)右邊轉(zhuǎn)化，如丙酮的縮合：對于活性醛，反應(yīng)溫度較高或催化劑的堿性較強，有利于進(jìn)行消除脫水得α,β-不飽和醛160醛自身縮合應(yīng)用較多，而酮的活性低于醛，酮的自應(yīng)用：161應(yīng)用：8Soxhlet(索氏)

提取器

丙酮自身縮合的儀器與過程當(dāng)下面燒瓶中丙酮沸騰時，蒸氣沿著圖中提取器左側(cè)玻璃管A上升，被冷凝管冷凝成為液體，流入B管；B管中填充Ba(OH)2，蒸發(fā)上的丙酮浸透在Ba(OH)2中，被催化發(fā)生自身縮合，當(dāng)提取器內(nèi)液體液面C超過虹吸管D的最高處時，即產(chǎn)生自動虹吸，經(jīng)虹吸管D將液體液流回到燒瓶中，不斷循環(huán)，反應(yīng)瓶中的縮合物濃度不斷加大，直至完成反應(yīng)。162Soxhlet(索氏)提取器丙酮自身縮合的儀器與過程9(2)酸催化的反應(yīng)機理：(酸催化應(yīng)用不多)163(2)酸催化的反應(yīng)機理：(酸催化應(yīng)用不多)101641116512(3)反應(yīng)結(jié)果的總結(jié)：

a、醛自身縮合，可發(fā)生在同一分子內(nèi)部(烷二醛)，生成環(huán)狀化合物；

b、醛自身縮合，可得到多聚的環(huán)狀物；

c、酮自身縮合，若是對稱酮，則縮合產(chǎn)品單一；

d、酮自身縮合，若是不對稱酮，則反應(yīng)主要發(fā)生在羰基α-位上取代基較少的C原子上，得β-羥基酮或α，β-不飽和酮；

e、具有特殊分子結(jié)構(gòu)的多羰基(即多酮)化合物，也發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)(常為分子內(nèi)環(huán)合)。2、不同醛、酮分子間的縮合情況比較復(fù)雜，產(chǎn)品為混合物。166(3)反應(yīng)結(jié)果的總結(jié)：

a、醛自身縮合，可發(fā)生在同一分子內(nèi)部

常發(fā)生交叉的醛酮縮合和自身縮合，可能有四種產(chǎn)品，見下例：(1)反應(yīng)規(guī)律a、兩個不同醛分子間發(fā)生縮合時，在堿催化下，一般是α-C原子上含有較多取代基的醛形成碳負(fù)離子向α-C原子上含有較少取代基的醛的羰基進(jìn)行親核加成，在室溫下反應(yīng)符合上述規(guī)律；高溫下則不然，見下例：167常發(fā)生交叉的醛酮縮合和自身縮合，可能有四種產(chǎn)品，見b、醛酮縮合時，一般地說，易得醛自身縮合的產(chǎn)物；若是丙酮與醛反應(yīng)，只因丙酮易形成碳負(fù)離子，而與醛的羰基發(fā)生親核加成，脫水得α，β-不飽和酮。

168b、醛酮縮合時，一般地說，易得醛自身縮合的產(chǎn)物；若是丙酮與醛(2)定向醛醇縮合(Directedaldolcondensation)

為克服醛酮間縮合時易發(fā)生醛自身縮合，人們應(yīng)用封閉基團(tuán)，首先與醛或酮作用，以保證定向縮合。

a、烯醇鹽法：先將某一種醛、酮與具位阻的堿(如LDA，二異丙胺鋰)作用，生成所謂動力學(xué)烯醇鹽，再與另一分子的醛、酮反應(yīng)，實現(xiàn)區(qū)域或立體選擇性的縮合。169(2)定向醛醇縮合(Directedaldolcond

LDA作用主要有兩方面：

一是專一定向縮合，如上例產(chǎn)生一種主產(chǎn)品，收率達(dá)65%；

二是立體選擇性縮合，LDA與酮生成動力學(xué)的Z和E型烯醇鋰鹽，在與醛反應(yīng)時，一般地，Z型烯醇鋰鹽主要生成赤型醛醇，而E型烯醇鋰鹽則生成以蘇型醛醇為主。其解釋是，在縮合中，反應(yīng)經(jīng)歷了一個椅式六元環(huán)過渡態(tài)，兩個處于間位的體積較大的直立基團(tuán)，必然能量較高，這種過渡態(tài)就形成較少，使產(chǎn)品經(jīng)由能量較低過渡態(tài)而產(chǎn)生，形成上述規(guī)律，具體見下圖式：170LDA作用主要有兩方面：

一是171181721917320b、烯醇硅醚法：將其中一種醛、酮(與如鹵代三烷基硅烷反應(yīng))轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在Lewis酸(如TiCl4)催化下與另一分子醛、酮縮合。174b、烯醇硅醚法：將其中一種醛、酮(與如鹵代三烷基硅烷反應(yīng))轉(zhuǎn)c、亞胺法

螯合，穩(wěn)定具較大的親核性C醛變?yōu)閬啺泛?，親電性減弱，自身縮合的趨勢變小175c、亞胺法

螯合，穩(wěn)定具較大的親核性C醛變?yōu)閬啺泛螅H電性減3、甲醛與含有α-活性氫的醛酮縮合

(1)Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))

含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理(被碳負(fù)離子進(jìn)攻)，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為Tollens縮合反應(yīng)。1763、甲醛與含有α-活性氫的醛酮縮合

(1)Tollens17724(2)甲醛與醛或酮在強堿或多羥基堿作用下，可在醛或酮上發(fā)生多次羥甲基化反應(yīng)：(57%)(85%)178(2)甲醛與醛或酮在強堿或多羥基堿作用下，可在醛或酮上發(fā)生多4、芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合（Claisen-Schimidt反應(yīng))極不穩(wěn)定，脫水產(chǎn)物構(gòu)型一般為

反式1794、芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合（Claisen-Sch(1)芳醛與丙酮(含兩個反應(yīng)α活性氫)可得對稱性的酮(2)芳醛與僅含有一個α活性氫的不對稱酮反應(yīng)，酸或堿催化下，均得同一產(chǎn)品：180(1)芳醛與丙酮(含兩個反應(yīng)α活性氫)可得對稱性的酮(2)芳

但也有縮合后不脫水的情況，這主要是溫和反應(yīng)條件作用的結(jié)果，下例中還發(fā)生了鹵素被堿性取代(1HNMR和MS都證明之)：181但也有縮合后不脫水的情況，這主要是溫和反應(yīng)條件作(3)芳醛與含有兩個α活性氫的不對稱酮反應(yīng)，酸或堿分別催化下，得兩種不同產(chǎn)品：堿催化時，1位形成碳負(fù)離子較3位容易酸催化時，考慮所形成的烯醇的穩(wěn)定性，縮合在3位發(fā)生182(3)芳醛與含有兩個α活性氫的不對稱酮反應(yīng)，酸或堿分別催化下

在酸催化時，2,3-位形成雙鍵的烯醇體的穩(wěn)定性大的原因：

a、存在p-π共軛效應(yīng)；b、3-位正碳離子的穩(wěn)定性。183在酸催化時，2,3-位形成雙鍵的烯醇體的穩(wěn)定性大的(4)無溶劑條件下的芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合(新近研究報道，綠色合成化學(xué))

將粉末狀的醛、酮和NaOH一起混合研磨，十多分鐘后可看到反應(yīng)發(fā)生，得到粘性固態(tài)物或粘稠狀液體，放置可得固化產(chǎn)物。RastonCL,ScottJL,

GreenChem,

2000,2:49184(4)無溶劑條件下的芳醛與含有α活性氫的醛、酮的縮合(新近二、不飽和烴的α-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))

1、定義與反應(yīng)過程

在酸催化下，甲醛(等其它醛)和烯烴加成得到1,3-二醇或進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛(1,3-二氧六環(huán))的反應(yīng)稱為Prins(甲醛-烯加成)反應(yīng)。185二、不飽和烴的α-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))

1、定義與2、影響反應(yīng)的因素

(1)常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、強酸性離子交換樹脂，以及BF3、ZnCl2等Lewis酸，但用HCl與有機酸作催化劑時，產(chǎn)物會有變化：γ-氯代醇副產(chǎn)物γ-氯代醇1，3-二醇甲酸酯

1，3-丙二醇衍生物

1862、影響反應(yīng)的因素

(1)常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、強(2)烯烴的結(jié)構(gòu)影響：乙烯與甲醛需在強烈條件下才能反應(yīng)，而烴基取代的烯與甲醛反應(yīng)較易；RCH=CHR型烯烴反應(yīng)后主產(chǎn)物為1,3-二醇，但收率較低；R2C=CH2

或RCH=CH2型烯烴反應(yīng)后主產(chǎn)物為環(huán)狀縮醛，收率較高。

(3)溫度的影響：較低溫度有利于環(huán)狀縮醛產(chǎn)物的生成，強烈條件下有利于1,3-二醇的生成。75%（甲醛計)

9%（甲醛計）

15%（異丁烯計）

187(2)烯烴的結(jié)構(gòu)影響：乙烯與甲醛需在強烈條件下才能反應(yīng)，三、芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合反應(yīng))

芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng)稱為安息香縮合反應(yīng)。96.5%α-羥基酮188三、芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合反應(yīng))

芳醛在氰反應(yīng)機理：

芳香甲醛的苯環(huán)上有供電基時，則難以發(fā)生自身縮合，生成對稱的α-羥基酮，可與苯甲醛生成不對稱的α-羥基酮，見下例：189反應(yīng)機理：芳香甲醛的苯環(huán)上有供電基時，則難以發(fā)生自身

可用N烷基噻唑鎓鹽作為催化劑，在室溫下幾分鐘就可完成。/磷酸鹽190可用N烷基噻唑鎓鹽作為催化劑，在室溫下幾分鐘就可完成。四、有機金屬化合物的α-羥烷基化

1、Reformatsky(瑞弗馬斯基)反應(yīng)：α-鹵代酸酯在鋅粉存在下生成類似于格氏試劑的鋅有機物，在酸性條件下與醛或酮反應(yīng)，縮合而得β-羥基酸酯或脫水產(chǎn)物。191四、有機金屬化合物的α-羥烷基化

1、Reformatsky(1)反應(yīng)過程：192(1)反應(yīng)過程：39(2)有機鋅化物的制備、性質(zhì)與結(jié)構(gòu)

a、無水，鋅粉要活化，溶劑：乙醚、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。

b、α-鹵代酸酯的活性順序為：193(2)有機鋅化物的制備、性質(zhì)與結(jié)構(gòu)

a、無水，鋅粉要活化c、有機鋅化物的結(jié)構(gòu)：194c、有機鋅化物的結(jié)構(gòu)：41

Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：

*合成-羥基羧酸酯

*合成-羥基羧酸

*醛、酮增長碳鏈的方法之一195

Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：

*合成-羥基羧酸注意：分步進(jìn)行可以避免羰基化合物被鋅粉還原!

除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可與α-鹵代酸脂縮合，分別生成β-酮酸脂、內(nèi)酰胺等。196注意：分步進(jìn)行可以避免羰基化合物被鋅粉還原!除2、Grignard(格利雅)反應(yīng)

格氏試劑與醛、酮發(fā)生加成反應(yīng)可制備(仲、叔)醇類的有效方法之一：

1972、Grignard(格利雅)反應(yīng)

格氏試劑與第二部分鹵烷基化反應(yīng)

α-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng)）

1、芳烴在甲醛、氯化氫及Lewis酸或質(zhì)子酸催化下，在芳烴上引入鹵甲基的反應(yīng)，稱Blanc鹵甲基化反應(yīng)。

2、反應(yīng)機理：

屬于親電取代反應(yīng)，親電試劑為質(zhì)子化的甲醛。

芳環(huán)上有釋電子基團(tuán)有利于反應(yīng)；吸電子基團(tuán)，不利于反應(yīng)。

198第二部分鹵烷基化反應(yīng)

α-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc3、其它氯甲基化試劑：多聚甲醛/氯化氫，二甲氧基甲烷/氯化氫，氯甲基甲醚/氯化鋅等。1993、其它氯甲基化試劑：464、反應(yīng)規(guī)律(舉例說明)：2004、反應(yīng)規(guī)律(舉例說明)：47

活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反應(yīng)物，因其易形成較強的親電試劑：+CH2Cl.201活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反應(yīng)物，因條件不同可引入兩個或多個鹵烷基!202條件不同可引入兩個或多個鹵烷基!49芳雜環(huán)中的應(yīng)用：乙醛代替甲醛203芳雜環(huán)中的應(yīng)用：乙醛代替甲醛50

鹵甲基可轉(zhuǎn)化成-CH2OH,-CH2OR,CH2CN,-CHO,CH2NH2(orNR2),-CH3等，還可用于延長碳鏈，在藥物合成中Blanc反應(yīng)有廣泛應(yīng)用。204鹵甲基可轉(zhuǎn)化成-CH2OH,-CH2OR,第三部分氨烷基化反應(yīng)

一、α-氨烷基化反應(yīng)－Mannich反應(yīng)

1、含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基(由甲醛與胺縮合而得)取代，得到-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿/鹽)，稱為-氨甲基化反應(yīng)，亦稱為Mannich反應(yīng)。205第三部分氨烷基化反應(yīng)

一、α-氨烷基化反應(yīng)－Mann上式中：

?具α-活性氫化合物(RH)常被稱為“酸組份”，它們包括有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物等，其中研究和應(yīng)用較多的是酮類；

?氨或胺(R’’2NH)常被稱為“堿組份”，它們常為：伯胺、仲胺、氨；

?催化劑：酸或堿；反應(yīng)中必須有一定量的質(zhì)子，pH宜在3～7之間。因此，常用胺的鹽酸鹽。

?醛(或稱“醛組份”)可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛。

206上式中：

?具α-活性氫化合物(RH)常被稱為“酸組份”207542、反應(yīng)機理(德化學(xué)家C.Mannich在1917年以后的30年內(nèi)研究的結(jié)果，反應(yīng)中胺類和活性氫化合物為親核性，甲醛為親電性，甲醛和胺類應(yīng)先反應(yīng))

：

2082、反應(yīng)機理(德化學(xué)家C.Mannich在1917年以后的3209563、影響反應(yīng)的因素分析：

(1)胺類(R’’2NH)和含有活性H化合物(RH)的親核性

a、若RH和R’’2NH親核性相似或前者大于后者，則應(yīng)用上機理方法，先將CH2O與R’’2NH反應(yīng)得上式中間體，再在少量酸催化下與RH反應(yīng)，得產(chǎn)品。70%～74％甲醛和二甲胺的加成產(chǎn)物

若反應(yīng)物一起混合，則甲醛與苯甲酰丙酮優(yōu)先反應(yīng)，得到相當(dāng)多的副產(chǎn)物。2103、影響反應(yīng)的因素分析：

(1)胺類(R’’2NH)和含有活b、芳胺堿性弱，較難進(jìn)行Mannich反應(yīng)，則可用間接的方法制備Mannich堿，即常將芳伯胺或芳仲胺與脂肪叔胺的Mannich堿進(jìn)行交換而制?。?2)堿性催化(前述機理為酸性催化)：211b、芳胺堿性弱，較難進(jìn)行Mannich反應(yīng)，則可用間接的方法(3)含活性H原子化合物的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的影響

a、當(dāng)RH中具有兩個或兩個以上活性H時，在過量HCHO與胺作用下，可進(jìn)行多取代氨甲基化反應(yīng)：212(3)含活性H原子化合物的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的影響

a、當(dāng)RHb、當(dāng)一分子中羰基兩側(cè)-碳上都有活性H原子時，應(yīng)用Mannich反應(yīng)可形成環(huán)狀產(chǎn)物：抗膽堿藥阿托品的中間體：顛茄酮213b、當(dāng)一分子中羰基兩側(cè)-碳上都有活性H原子時，應(yīng)用Mann

c、不對稱酮往往得混合物。選擇不同的試劑可得區(qū)域選擇性產(chǎn)物：

214

c、不對稱酮往往得混合物。選擇不同的試劑可得區(qū)域選擇性產(chǎn)物(4)胺結(jié)構(gòu)對Mannich產(chǎn)物的影響

a、仲胺僅有一個H原子，產(chǎn)品較為單一：b、伯胺或氨的Mannich反應(yīng)，產(chǎn)品顯復(fù)雜，因N原子上的H都可參與縮合：γ-氨甲基化有位阻！215(4)胺結(jié)構(gòu)對Mannich產(chǎn)物的影響

a、仲胺僅有一個H(5)醛的結(jié)構(gòu)Mannich反應(yīng)中除用甲醛和聚甲醛外，還可用其它脂肪醛、芳醛作原料，它們的活性都小于甲醛，但由此反應(yīng)可以獲得有意義的產(chǎn)物和藥物中間體。如以上的顛茄酮的合成，以及下例(不對稱Mannich反應(yīng))：216(5)醛的結(jié)構(gòu)Mannich反應(yīng)中除用甲醛和聚甲醛外4、除醛與酮外，酚、酯和雜環(huán)化合物均可在HCHO、氨/胺作用下，發(fā)生Mannich反應(yīng)，得到Mannich堿/鹽：2174、除醛與酮外，酚、酯和雜環(huán)化合物均可在HCHO、氨/胺作5、Mannich堿的后繼反應(yīng)

(1)消除-加成反應(yīng)因C-氨甲基化合物不穩(wěn)定，加熱后易消除一個胺分子而生成烯鍵，即α，β-不飽和烯酮(Michael

加成的反應(yīng)物)，如下例：2185、Mannich堿的后繼反應(yīng)

(1)消除-加成反應(yīng)(2)Mannich產(chǎn)物的氫解氫解中發(fā)生C-N鍵斷裂，制得比原起始物多一個碳原子的同系物：219(2)Mannich產(chǎn)物的氫解氫解中發(fā)生C-N鍵斷裂，

(3)轉(zhuǎn)化

Mannich堿/鹽被強的親核試劑置換：(70%)220

(3)轉(zhuǎn)化Mannich堿/鹽被強的親核試劑置換：(Mannich反應(yīng)用途歸納：

◆制備C-氨甲基化產(chǎn)物

◆

Michael

加成的反應(yīng)物

◆轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)

◆制備多一個碳的同系物221Mannich反應(yīng)用途歸納：

◆制備C-氨甲基化產(chǎn)物

◆二、Strecker氨基酸合成反應(yīng)

醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸的方便方法。

222二、Strecker氨基酸合成反應(yīng)

第二節(jié)β-羥烷基、

β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)

主要是以環(huán)氧乙烷為反應(yīng)物，在Lewis酸或堿等作用下，發(fā)生環(huán)氧乙烷的開環(huán)縮合反應(yīng)，形成β-羥烷基化產(chǎn)物。這里應(yīng)熟悉芳烴的β-羥烷基化反應(yīng)。223第二節(jié)β-羥烷基、

β-羰烷基化反應(yīng)一、β-羥烷芳烴的-羥烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成

-芳基乙醇的反應(yīng)。224芳烴的-羥烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、

二、β-羰烷基化反應(yīng)

——Michael反應(yīng)

1、在堿性催化下，活性亞甲基化合物和α,β-不飽和羰基化合物(如酮、酯或腈等)發(fā)生加成縮合，生成β-羰烷基化合物，稱為Michael(親核亞甲基加成)反應(yīng)。

又為雙鍵加成縮合反應(yīng)，該反應(yīng)也可發(fā)生在有該結(jié)構(gòu)條件分子內(nèi)，有廣泛的應(yīng)用。225二、β-羰烷基化反應(yīng)

式中：A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)。可用下通式表示Michael反應(yīng)：226式中：A、A'、A"為-CHO,-COR,可用下通式表示227742、參加的反應(yīng)物：

Michael供電體(d-合成子，或d0合成子)：

丙二酸酯、腈乙酸酯、β-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；

Michael受電體(a-合成子，或a3合成子)：

α,β-烯醛、α,β-烯酮、α,β-炔酮、α,β-烯腈、α,β-烯酯等；

堿催化劑：

醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)，金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。

2282、參加的反應(yīng)物：

Michael供電體(d-合成子，或d3、反應(yīng)過程：2293、反應(yīng)過程：76230774、堿催化劑選擇與用量規(guī)律

(1)堿催化劑選擇與供電體活性(即酸堿度)、反應(yīng)條件有關(guān)：

供電體的酸度大(即堿度小)，易形成碳負(fù)離子，則采用弱堿催化，如下例：pKa＝13pKa＝19，酸性小，在弱堿催化下不反應(yīng)！2314、堿催化劑選擇與用量規(guī)律

(1)堿催化劑選擇與供電體活性((2)供電體與受電體都活潑時，則用弱堿(如NaCN)或不用催化劑Triton:R4NOH氫氧四烴胺(弱堿)232(2)供電體與受電體都活潑時，則用弱堿(如NaCN)或不用催(3)催化劑用量：強堿催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量，且反應(yīng)溫度不應(yīng)太高(用弱堿催化時，反應(yīng)溫度可提高)，否則增加副反應(yīng)：

a、可使加成產(chǎn)物的C-C鍵斷裂而分解；

b、發(fā)生不正常反應(yīng)；

c、用不飽和酮作受電體時，可發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合而生成環(huán)二酮類化合物.

以上可參見書中的例子。

5、主要應(yīng)用：

(1)在活性亞甲基上引進(jìn)三個碳原子的側(cè)鏈

233(3)催化劑用量：強堿催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量，且反應(yīng)溫23481(2)合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類

Robinson增環(huán)反應(yīng)有機金屬化合物的β-羰烷基化(閱讀)235(2)合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類

Robinson增環(huán)反應(yīng)有機

第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)

(Methylenation)

一、羰基烯化反應(yīng)－Wittig反應(yīng)

(Carbonyl-methyleneCondensation)

1、醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱Wittig羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。236第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)

(R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等，常為苯基；R1,R2,R3,R4：氫(不同時為H)、烷基、烯基、芳基、以及含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。反應(yīng)通式：Wittig試劑237R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等，常為苯基；反應(yīng)通式238852、Wittig試劑的制備季鏻鹽正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉、氫氧化鈉etc無水、絕氧條件！2392、Wittig試劑的制備季鏻鹽正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫240873、反應(yīng)機理：順式消除2413、反應(yīng)機理：順式消除8824289

由機理可知，雙鍵產(chǎn)物可形成Z或E兩種異構(gòu)體，分別由內(nèi)鎓鹽的赤型(syn)和蘇型(anti)消除分解而得：243由機理可知，雙鍵產(chǎn)物可形成Z或E兩種4、Wittig試劑的活性與穩(wěn)定性，以及Wittig反應(yīng)的立體控制

(1)Wittig試劑的類型與其性質(zhì)的關(guān)系

Wittig試劑存在著d-pπ共軛，則該試劑較一般碳負(fù)離子穩(wěn)定；但其穩(wěn)定性又和試劑類型相聯(lián)系，大致分為兩大類型：

★

R1和R2為H、脂肪烴基、脂環(huán)烴基(即供電基)等，穩(wěn)定性小，但因R1和R2不減弱或分散α-C上負(fù)電荷，反應(yīng)活性高，可在低溫下與羰基化合物反應(yīng)。制備條件苛刻，需無水、氮氣保護(hù)下反應(yīng)?！?/p>

R1,R2為-COOR,-CN,-COR,-CHO,-Ph等吸電子基團(tuán)，親核活性降低，穩(wěn)定性增大。共軛效應(yīng)越大，穩(wěn)定性越高，活性降低。制備條件不苛刻，可在水溶液中加堿制得。(穩(wěn)定葉立德)2444、Wittig試劑的活性與穩(wěn)定性，以及Wittig反應(yīng)的立(穩(wěn)定葉立德)以上兩類型試劑之間無明顯的界限，可歸納成下表：245(穩(wěn)定葉立德)以上兩類型試劑之間無明顯的界限，可歸納成下表：舉例，反應(yīng)活性對Wittig試劑制備的影響：246舉例，反應(yīng)活性對Wittig試劑制備的影響：93(2)不同羰基化合物對反應(yīng)速度和收率的影響★

脂肪、脂環(huán)、芳香的醛酮均可進(jìn)行Wittig反應(yīng)；★醛、酮中含有烯基、炔基、羥基、醚基、氨基、芳香族硝基、酰胺基及酯基等均不受影響，可進(jìn)行選擇性亞甲基化反應(yīng)；★反應(yīng)速度：醛>酮>酯。247(2)不同羰基化合物對反應(yīng)速度和收率的影響★脂肪、脂環(huán)、酮基羧酸酯類進(jìn)行Wittig反應(yīng)，僅酮基參與反應(yīng)，酯羰基不受影響。248酮基羧酸酯類進(jìn)行Wittig反應(yīng)，僅酮基參與反應(yīng)，酯羰基不受醛的取代基的影響：249醛的取代基的影響：96(3)Wittig反應(yīng)的立體控制對上表反應(yīng)規(guī)律的解釋可參見(閱讀)：1、朱淬礪主編，《藥物合成反應(yīng)》，化工出版社，1982，p338~343；2、BergelsonLD，etal，Tetrahedron，1967，23：2709.250(3)Wittig反應(yīng)的立體控制對上表反應(yīng)規(guī)律的解釋可參見(5、Wittig反應(yīng)的特點：

1)羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類，合成的雙鍵能位于在能量不利的位置；

2)反應(yīng)條件較溫和，收率較高；

3)和α，β-不飽和醛或酮反應(yīng)時，一般不發(fā)生