兒童AIDS的流行病學(xué)與臨床診療文獻(xiàn)綜述,兒科論文

兒童AIDS的流行病學(xué)與臨床診療文獻(xiàn)綜述,兒科論文1981年美國發(fā)現(xiàn)第1例獲得性免疫缺陷綜合征〔Acquiredimmunodeficiencysyndrome〕,該病于1982年定名為艾滋病〔AIDS〕;1983年發(fā)現(xiàn)其病原體---人類免疫缺陷病毒〔Humanimmunodeficiencyvirus,HIV〕.HIV是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的單鏈RNA病毒，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有2個(gè)基因型，即HIV-1和HIV-2,均能引起AIDS[1].HIV-1全球流行；HIV-2與猿猴免疫缺陷病毒〔Simianimmunodeficiencyvirus,SIV〕親緣關(guān)系更近，當(dāng)前主要在西非地區(qū)流行[2,3].我們國家以HIV-1為流行株，HIV-1復(fù)制、感染、傳播能力比HIV-2更強(qiáng)，所致臨床異常感覺和狀態(tài)更嚴(yán)重。我們國家于1985年初次發(fā)現(xiàn)兒童AIDS,為污染的血制品輸血感染所致；1995年我們國家出現(xiàn)了經(jīng)母嬰傳播感染的兒童AIDS.由于到當(dāng)前為止兒童AIDS和HIV感染主要來源于母親，因此隨著婦女感染AIDS比例的增加，兒童AIDS發(fā)病率也逐年增加。截止到2020年，全球共有3530萬人感染AIDS,華而不實(shí)兒童〔15歲〕有330萬人[4].AIDS不僅威脅著成年人也嚴(yán)重危害著兒童的生命健康，兒童AIDS已經(jīng)逐步成為AIDS中重點(diǎn)和熱門關(guān)注問題。本文就國內(nèi)外近5~10年有關(guān)兒童AIDS的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)與診斷、治療及預(yù)防進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以加深兒科醫(yī)生對兒童AIDS的認(rèn)識和了解。1兒童AIDS的流行病學(xué)特點(diǎn)HIV感染者和AIDS病人是AIDS的主要傳染源。HIV主要存在于人體血液、精液、陰道分泌物和乳汁中。除此之外，HIV污染的血液和血制品也是重要的傳染源。AIDS有三大傳播途徑---性傳播、血液和污染血制品傳播、母嬰傳播。母嬰傳播是兒童感染HIV的主要傳播途徑，一般有下面3種方式：〔1〕宮內(nèi)感染；〔2〕分娩經(jīng)過中由于吸入母體受病毒污染的血液或其他體液而感染；〔3〕生后經(jīng)母乳感染[5].人群對HIV普遍易感，而患有AIDS和HIV感染的母親所生育的兒童患病風(fēng)險(xiǎn)更大。現(xiàn)前階段兒童艾滋病流行特征：〔1〕疫情呈上升趨勢，但速度有所減緩；〔2〕母嬰傳播成為主要傳播途徑；〔3〕總體呈低流行態(tài)勢，部分地區(qū)疫情嚴(yán)重；〔4〕兒童AIDS感染的總體分布與成人基本一致；〔5〕大部分患兒生活在發(fā)展中國家，華而不實(shí)非洲患兒占絕大多數(shù)，近90%〔約290萬人〕感染者生活在撒哈拉沙漠以南的非洲[4,6],亞洲地區(qū)尤其是南亞和東南亞地區(qū)的患兒也處于較高水平，約有20萬人[4].2兒童AIDS的臨床表現(xiàn)和分期2.1臨床表現(xiàn)HIV攻擊人體免疫系統(tǒng)，主要侵犯CD4+T淋巴細(xì)胞及富含CD4+T淋巴細(xì)胞的組織，隨著免疫細(xì)胞耗竭，最終發(fā)生免疫缺陷，導(dǎo)致各種時(shí)機(jī)性感染和腫瘤發(fā)生[7].急性期經(jīng)常沒有臨床表現(xiàn)，起病后病情進(jìn)展快，兒童無異常感覺和狀態(tài)潛伏期較短，為1~2年。若孕婦在妊娠早期感染HIV,胎兒宮內(nèi)發(fā)育受影響而導(dǎo)致發(fā)育異常，甚至胎死腹中，如發(fā)生頭顱畸形，表現(xiàn)為小頭、方形前額、短鼻、鼻梁塌陷、眼裂變小、眼距增寬等[8],而新生兒AIDS臨床表現(xiàn)不典型。兒童AIDS常見的固有臨床表現(xiàn)為生長發(fā)育延遲緩慢或停滯、體質(zhì)量下降，除此之外由于HIV毀壞免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致各系統(tǒng)器官的時(shí)機(jī)性感染，主要有下面幾個(gè)方面表現(xiàn)：〔1〕感染性疾病，最常見為肺部細(xì)菌感染，尤其對多糖莢膜細(xì)菌易感，表現(xiàn)為發(fā)熱，反復(fù)慢性咳嗽，易反復(fù)發(fā)生卡氏肺孢子蟲肺炎、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核，其他感染如皮膚黏膜真菌感染、病毒〔水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒〕感染、原蟲感染等?！?〕神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以HIV直接引起的腦病為主，特征為神經(jīng)系統(tǒng)退化，表現(xiàn)為精神和運(yùn)動發(fā)育延遲緩慢，性情冷淡，認(rèn)知、語言和社會適應(yīng)能力的獲得延遲或者已獲得能力呈進(jìn)行性下降，痙攣性偏癱或四肢癱，腦病、脊髓病、周圍神經(jīng)炎等[9,10].〔3〕血液系統(tǒng)疾病，如貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少等，可出現(xiàn)乏力、皮疹、肝脾腫大等?！?〕消化系統(tǒng)疾病，以口腔損害、反復(fù)口腔假絲酵母菌病最多見，其次為腮腺腫大、慢性肝脾腫大及營養(yǎng)不良[11].2.2臨床分期通常將兒童AIDS分為無異常感覺和狀態(tài)HIV感染期和AIDS期，而WHO將兒童HIV感染分為四期---Ⅰ期：無異常感覺和狀態(tài)，持續(xù)性全身淋逢迎腫大綜合征；Ⅱ期：不明原因持續(xù)性肝脾腫大，瘙癢性丘疹，指甲真菌感染，線性牙齦紅斑，廣泛的疣病毒感染，泛發(fā)性傳染性軟疣，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍〔半年內(nèi)2次或以上〕,不明原因持續(xù)性腮腺腫大，帶狀皰疹，反復(fù)或慢性上呼吸道感染〔中耳炎、鼻竇炎、扁桃體炎等〕;Ⅲ期：原因不明的中度營養(yǎng)不良，日漸加重，難以糾正及原因不明的慢性腹瀉病，原因不明的持續(xù)發(fā)熱〔體溫間歇或連續(xù)性大于37.5℃超過1個(gè)月〕,持續(xù)性口腔念珠菌感染〔6~8周齡兒童除外〕,口腔毛狀白斑，急性壞死性潰瘍性牙齦炎/牙周炎，淋逢迎結(jié)核，肺結(jié)核，嚴(yán)重的復(fù)發(fā)的細(xì)菌性肺炎，異常感覺和狀態(tài)性淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎，慢性HIV相關(guān)性肺病〔包括支氣管擴(kuò)張〕,原因不明的貧血〔8rCcu〕,粒細(xì)胞減少癥〔500/ram3〕或慢性血小板減少癥〔50000/ram3〕;Ⅳ期：原因不明的嚴(yán)重消耗、發(fā)育延遲緩慢或重度營養(yǎng)不良，肺孢子蟲肺炎，復(fù)發(fā)性嚴(yán)重的細(xì)菌感染〔如膿胸、骨或關(guān)節(jié)感染、腦膜炎〕,慢性單純性皰疹感染〔口唇或皮膚持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月或任何內(nèi)臟部位〕,肺外結(jié)核，Kaposi肉瘤，食管、氣管、支氣管或肺念珠菌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)弓形體病，HIV腦病，巨細(xì)胞病毒〔CMV〕感染，1月齡以上兒童視網(wǎng)膜炎或其他臟器的CMV感染，肺外隱球菌病〔包括腦膜炎〕,播散性真菌病〔如組織胞漿菌病、隱球菌病、球孢子菌病〕,慢性隱孢子蟲病伴頑固性腹瀉，播散性非結(jié)核分支桿菌感染，腦淋巴瘤或B細(xì)胞非何杰金淋巴瘤，進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病，HIV相關(guān)性心肌病或腎病[12].3兒童AIDS的診斷3.1實(shí)驗(yàn)室檢查診斷HIV感染和AIDS的實(shí)驗(yàn)檢查包括初篩實(shí)驗(yàn)和確診實(shí)驗(yàn)，主要有免疫學(xué)檢測方式方法和病原檢測方式方法。3.1.1免疫學(xué)檢測方式方法免疫學(xué)檢測方式方法用于直接檢測HIV抗體，包括常用的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)〔ELISA〕和快速血清試驗(yàn)〔RT〕等初篩試驗(yàn)以及蛋白印跡試驗(yàn)〔WB〕和放射免疫沉淀試驗(yàn)〔RIPA〕等確診試驗(yàn)?！?〕初篩實(shí)驗(yàn)：①ELISA的原理是酶結(jié)合物與待測樣本中相應(yīng)的抗原或抗體結(jié)合成為免疫復(fù)合物，再催化后參加酶底物，進(jìn)而產(chǎn)生可檢測的顏色變化，該方式方法敏感性和特異性均較好，但步驟較多，所需時(shí)間較長，不適于單標(biāo)本檢測，適用于大批量標(biāo)本。②RT包括金標(biāo)法和硒標(biāo)法，采用的是層析技術(shù)進(jìn)行固相免疫測定，試劑穩(wěn)定，但較ELISA敏感性低，適用于單份標(biāo)本檢測，與之互補(bǔ)[13].二者在HIV感染后1~3個(gè)月，均能夠從血液、血清、血性口腔液、手指針刺或尿液中檢查到抗體[14],但是因窗口期的存在，不能確定急性感染期。〔2〕確診實(shí)驗(yàn)：①WB的原理是將裂解的病毒蛋白在凝膠電泳中分成不同條帶，轉(zhuǎn)印到醋酸纖維膜上，待測血清中如有相應(yīng)的抗體就會與之結(jié)合，參加酶和底物后則呈現(xiàn)陽性條帶反響，是當(dāng)前最特異、最敏感的證實(shí)HIV感染的方式方法，也是國內(nèi)確診HIV的首選方式方法。②RIPA采用同位素標(biāo)記的HIV蛋白與待測血清混合，如有相應(yīng)抗體則產(chǎn)生沉淀，經(jīng)洗脫分離后通過放射自顯影鑒定，固然其敏感性和特異性均較WB方式方法高，但因技術(shù)難度較大且費(fèi)時(shí)而無法普遍推廣[13].3.1.2病原檢測方式方法病原檢測方式方法包括病毒分離、核酸擴(kuò)增等核酸檢測方式方法〔NAATS〕和p24抗原檢測?！?〕病毒分離一般采取培養(yǎng)外周血單個(gè)核細(xì)胞〔PBMC〕的方式方法，該方式方法轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，不會出現(xiàn)假陽性，對于確認(rèn)抗原/抗體檢測不確定的個(gè)體和陽性母親新生兒能否感染HIV具有重要意義，但是由于對實(shí)驗(yàn)室生物防護(hù)要求高、費(fèi)時(shí)、花費(fèi)大、易污染等問題，不適用于臨床?！?〕p24檢測主要是檢測核心抗原p24,一般在感染HIV后1~2周即可檢出，但由于p24抗原試驗(yàn)敏感性較低，同時(shí)，沒有商品化試劑，當(dāng)前在臨床上也已經(jīng)很少使用[13,15].〔3〕核酸檢測是通過HIVRNA水平來反響病毒載量，具有很高的靈敏度，能夠在HIV感染的前2周檢測到病毒核酸，可用于HIV的早期診斷，因此核酸檢測是當(dāng)前最常用的病原檢測方式方法，而且主要用于新生兒HIV感染的早期診斷[16].3.2診斷標(biāo)準(zhǔn)新生兒從感染HIV母親那里獲得胎傳的HIV抗體大約在出生18個(gè)月后消失，所以18個(gè)月的嬰幼兒和18月的小兒的診斷方式方法略有不同。3.2.1小兒無異常感覺和狀態(tài)HIV感染的診斷〔1〕流行病學(xué)史：系HIV感染母親所生的嬰兒，或有輸入未經(jīng)抗HIV抗體檢測的血液或血液制品史?！?〕無任何臨床異常感覺和狀態(tài)和體征?！?〕實(shí)驗(yàn)室檢查：18個(gè)月，HIV抗體陽性，經(jīng)確診試驗(yàn)證實(shí)者；患兒血漿中HIVRNA陽性。確診標(biāo)準(zhǔn)：18個(gè)月小兒具有相關(guān)流行病學(xué)史，實(shí)驗(yàn)室檢查中任何1項(xiàng)陽性可確診；18個(gè)月，具有相關(guān)流行病學(xué)史，2次不同時(shí)間的血漿樣本HIVRNA陽性可確診[17].3.2.2小兒AIDS的診斷〔1〕流行病學(xué)史：同無異常感覺和狀態(tài)HIV感染史。〔2〕有AIDS的臨床表現(xiàn)?！?〕實(shí)驗(yàn)室檢查HIV抗體陽性并經(jīng)確診試驗(yàn)證實(shí)，或患兒血漿HIVRNA陽性；外周血CD4+T淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，CD4+T細(xì)胞占淋巴細(xì)數(shù)百分比減少〔可低于25%,甚至低于15%〕.確診標(biāo)準(zhǔn)：患兒具有1項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn)，18個(gè)月患兒HIV抗體陽性〔經(jīng)確診試驗(yàn)證實(shí)〕或HIVRNA陽性者；18個(gè)月患兒2次不同時(shí)間的樣本HIVRNA陽性者[17].4兒童AIDS的治療調(diào)查顯示，經(jīng)過有效的治療，HIV感染者的壽命可基本達(dá)正常人水平[18,19].兒童AIDS的治療原則包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療〔ART〕、預(yù)防和治療時(shí)機(jī)感染、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、支持療法、加強(qiáng)營養(yǎng)和心理關(guān)心等[20].盡早準(zhǔn)確地進(jìn)行ART對HIV感染兒童意義重大。兒童開場ART的標(biāo)準(zhǔn)：5歲的嬰幼兒，無論臨床、免疫學(xué)及病毒負(fù)荷狀況怎樣，均建議治療；5歲的兒童，CD4+T淋巴細(xì)胞總數(shù)低于500/L或處于臨床Ⅲ期、Ⅳ期，無論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)怎樣均建議治療[21].當(dāng)前我們國家的抗HIV藥物主要有四類：〔1〕核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑〔Nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,NRTIs〕,如齊多夫定〔AZT〕、地丹諾辛〔ddI〕、扎西他賓〔ddC〕、拉米夫定〔3TC〕、司他夫定〔d4T〕等；〔2〕非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑〔Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,NNRTIs〕,如依非韋倫〔EFV〕、奈韋拉平〔NVP〕、地拉韋定〔DVD〕、羅偉拉特〔LVD〕等；〔3〕蛋白抑制劑〔Proteininhibitors,PIs〕,如茚地那韋〔IDV〕、奈非那韋〔NFV〕、利托那韋〔RTV〕、替拉那韋〔TPV〕等；〔4〕融合抑制劑[22,23].兒童ART經(jīng)歷了單一藥物〔1種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑〕、聯(lián)合用藥〔聯(lián)用3~4種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑〕和雞尾酒療法〔Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART〕三個(gè)階段[24].研究[25]顯示，我們國家現(xiàn)前階段采用的2種NRTI和1種NNRTI的ART對控制兒童AIDS病情發(fā)展效果特別明顯，能在短時(shí)間內(nèi)控制體內(nèi)HIV復(fù)制。兒童當(dāng)前推薦的一線方案：〔1〕AZT或d4T+3TC+NVP/EFV,適用于3歲或體質(zhì)量10kg且能夠吞服膠囊的兒童；〔2〕AZT或d4T+3TC+NVP,適用于3歲或體質(zhì)量10kg或不能吞服膠囊的兒童。替代方案：AZT或d4T+3TC+LVP/RTV[22].5兒童AIDS的預(yù)防和預(yù)后5.1預(yù)防人類控制HIV感染的長遠(yuǎn)目的是發(fā)展安全、有效、便宜的HIV/AIDS疫苗。理想的疫苗應(yīng)能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體和CTL免疫應(yīng)答，但是由于HIV變異快、亞型多，以及沒有適宜動物模型進(jìn)行效果評價(jià)，HIV疫苗的研究碰到了極大的困難和挑戰(zhàn)。當(dāng)前，即便是被以為最有效的RV144疫苗，也只能將感染降低31%[26].因而，在現(xiàn)前階段，預(yù)防AIDS最現(xiàn)實(shí)、最有效的方式方法是針對其傳播途徑，通過健康教育和咨詢來規(guī)范和改變?nèi)藗兊男袨?。為消除AIDS的母嬰傳播，WHO提出一個(gè)全面的預(yù)防策略[27]:〔1〕育齡婦女AIDS感染者的初級預(yù)防；〔2〕對意外懷孕的AIDS感染婦女胎兒的預(yù)防；〔3〕阻止HIV從感染婦女傳染給胎兒；〔4〕AIDS感染婦女和兒童的治療、護(hù)理及支持。提倡婚前檢查，感染HIV的婦女盡量避免懷孕；已懷孕者，需在孕期、圍產(chǎn)期接受正規(guī)的ART管理[28],研究[29]表示清楚，在分娩前至少13周開場ART能夠最大程度地阻止母嬰傳播；分娩采用擇期剖宮產(chǎn)方式；新生兒出生前后做好預(yù)防處理和藥物阻斷，生后予人工喂養(yǎng)及隨訪觀察[5].做好兒童AIDS的預(yù)防是控制我們國家兒童AIDS的首要環(huán)節(jié)，我們要積極采取相關(guān)措施，保衛(wèi)好兒童，降低其感染發(fā)病率。5.2預(yù)后通過早期適當(dāng)?shù)腁RT,兒童AIDS存活率和生活質(zhì)量均明顯提高，甚至能夠長大至成年[30].當(dāng)然，我們?nèi)孕杈X抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的毒性和患兒的依從性問題，積極改善其免疫功能低下的現(xiàn)在狀況，并注意預(yù)防感染。6總結(jié)兒童AIDS情況隨著人們的關(guān)注而漸漸得到改善，固然當(dāng)前尚無疫苗及根治方式方法，但采取行之有效的預(yù)防措施和制定有效的治療方案能夠在一定程度上減輕社會、家庭負(fù)擔(dān)，提高兒童的整體健康水平。以下為參考文獻(xiàn)：[1]GalloRC,MontagnierL.ThediscoveryofHIVasthecauseofAIDS[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2003,349〔24〕:2283-2285.[2]McCutchanFE.GlobalepidemiologyofHIV[J].