曾紅科重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療-

重癥患者

侵襲性真菌感染診斷和治療廣東省人民醫(yī)院ICU曾紅科一、重癥患者IFI的流行病學(xué)

（一）ICU患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位器官移植受者真菌感染的發(fā)病率為20%～40%艾滋病患者發(fā)生真菌感染的可能性高達(dá)90%IFI的發(fā)病率仍有明顯升高的趨勢在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位RentzAM,HalpernMT,BowdenR.Theimpactofcandidemiaonlengthofhospitalstay,outcome,andoverallcostofillness.ClinInfectDis.1998;27:781-8.

我院06、07年臨床病原菌分布比例(%)2006年全院前十位病原菌比例2007年全院前十位病原菌比例一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（二）ICU患者IFI的重要病原菌

病原菌主要包括念珠菌和曲霉仍以念珠菌為主，其中白念是最常見的病原菌(占40%～60%)近年來非白念珠菌感染的比例在逐漸增加侵襲性曲霉感染的發(fā)生率也在逐漸上升,占所有IFI的5.9%～12%另外賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所增加*ARTEMISDISKSurveillanceprogram主持:UniversityofIowaCollegeofMedicine,USA39國家127中心:Asia(23sites),LatinAmerica(16sites),Europe(74sites),

theMiddleEast(2sites),andNorthAmerica(12sites)標(biāo)本來源:身體各個部位(e.g.,blood,normallysterilebodyfluids,deeptissue,

genitaltract,gastrointestinaltract,respiratorytract,skin,

andsofttissue)fluconazole:1997.7.~

2003.12.Candidaspp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株藥敏方法:CLSI(M44-A版)JClinMicrobiol2005,43(12):58481997－2003年臨床分離念珠菌及其他酵母菌140767株菌種分布(%)*菌種97－9819992000200120022003白念珠菌69.7766.8766.0262.9958.5159.56光滑念珠菌10.469.339.2210.7310.1811.50熱帶念珠菌4.385.096.997.217.107.20近平滑念珠菌4.034.685.396.636.306.96克柔念珠菌1.572.093.122.402.472.56季也蒙念珠菌0.470.770.730.720.920.75葡萄牙念珠菌0.490.450.510.540.510.61

ARTEMISDISKSurveillanceprogram,39國家127中心。JClinMicrobiol2005,43(12):5848NEMIS研究證明

在ICU非白念感染比例甚至已經(jīng)超過白念NEMIS調(diào)研了7家SICU，4276病人—念珠菌血行感染比例調(diào)研結(jié)果:白念48％，非白念52％Ref：ClinicalInfectiousDiseases1999；29：253－8一、重癥癥患者IFI的流行病病學(xué)（三）ICU患者IFI的病死率率病死率很很高，僅僅次于血血液系統(tǒng)統(tǒng)腫瘤患患者侵襲性念念珠菌感感染的病病死率達(dá)達(dá)30%～60%，而念珠珠菌血癥癥的粗病病死率甚甚至高達(dá)達(dá)40%～75%其中光滑滑念珠菌菌和熱帶帶念珠菌菌感染的的病死率率明顯高高于白念念等其它它念珠菌菌盡管ICU患者侵襲襲性曲霉霉感染發(fā)發(fā)生率低低，但其其病死率率高，是是免疫功功能抑制制患者死死亡的主主要原因因曲霉菌感感染在院院內(nèi)感染染中ICU占第二位位，死亡亡率高??！EpidemiologyofInvasiveAspergillosisProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)621病例確確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房房其它科室室感染疾病病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.CrudeMortalityforInvasiveAspergillosisAmJRespirCritCareMed,2004,170:621CaseFatalityRate15％6％4％12％一、重癥患患者IFI的流行病學(xué)學(xué)（四）ICU患者侵襲性性真菌感染染的高危因因素在ICU中，IFI除了可發(fā)生生于存在免免疫抑制基基礎(chǔ)疾病或或接受免疫疫抑制治療療的患者，，更多的則則是發(fā)生在在之前沒有有免疫抑制制基礎(chǔ)疾病病的重癥患患者，這與與疾病本身身或治療等等因素導(dǎo)致致的免疫麻麻痹/免疫功能紊紊亂有關(guān)與其它科室室的患者相相比，ICU患者最突出出的特點是是其解剖生生理屏障完完整性的破破壞ICU患者往往帶帶有多種體體腔和血管管內(nèi)的插管管，且消化化道難以正正常利用，，較其他患患者具有更更多的皮膚膚、粘膜等等解剖生理理屏障損害害，因此使使得正常定定植于體表表皮膚和體體腔粘膜表表面的條件件致病真菌菌，以及環(huán)環(huán)境中的真真菌易于侵侵入原本無無菌的深部部組織和血血液ICU患者IFI的高危因素素主要包括括ICU患者病情危危重且復(fù)雜雜侵入性監(jiān)測測和治療手手段的廣泛泛應(yīng)用應(yīng)用廣譜抗抗菌藥物常合并糖尿尿病、COPD、腫瘤等基基礎(chǔ)疾病皮質(zhì)激素和和免疫抑制制劑在臨床床上的廣泛泛應(yīng)用器官移植廣廣泛開展腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致致患者免疫疫功能低下下ICU診治手段不不斷提高，，使重癥患患者生存時時間和ICU住院時間延延長體內(nèi)留置導(dǎo)導(dǎo)管中心靜脈插插管、TPN氣管插管、、氣管切開開、機(jī)械通氣放置尿管、、胃管引流管放置導(dǎo)管：：治病還是是致??？破壞皮膚屏屏障的保護(hù)護(hù)作用損傷血管內(nèi)內(nèi)皮，增加加念珠菌的的附著機(jī)會會營養(yǎng)液輸入入會促進(jìn)念念珠菌生長長幾乎所有與與內(nèi)置管有有關(guān)的真菌菌感染均由由念珠菌引引起二、IFI常見病原真真菌的特點點真菌在生物物界的地位位—五界系統(tǒng)學(xué)學(xué)說真菌既非動動物，也非非植物什么是真菌菌？真菌(fungus,fungi)是一種真核核微生物，，屬于獨立立的真菌界界具有真正的的細(xì)胞核和和細(xì)胞器，，無葉綠素素，無根、、莖、葉之之分以吸收為營營養(yǎng)方式（（寄生或腐腐生）具有有性和和無性繁殖殖真菌的形態(tài)態(tài)結(jié)構(gòu)為菌菌絲及孢子子細(xì)胞壁含幾幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)真菌的結(jié)構(gòu)構(gòu)麥角固醇角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+乙酰輔酶A細(xì)胞核細(xì)胞壁細(xì)胞膜真菌分類－－按培養(yǎng)形形態(tài)霉菌(mold)——組織內(nèi)、培培養(yǎng)基中均均呈菌絲型型生長—如曲霉屬、毛毛霉屬酵母菌(yeasts)———以芽殖為主主，多數(shù)為為單細(xì)胞的的一類真菌菌。在組織織和培養(yǎng)基基內(nèi)均為芽芽生孢子，，一般無菌菌絲。—如念珠菌（假假絲酵母））屬、隱球球菌屬、球球擬酵母屬屬、絲孢酵酵母屬雙相型真菌菌(dimorphicfungus)——同一真菌在在不同環(huán)境境條件下，，生長成酵酵母狀或菌菌絲體狀兩兩種形態(tài)，，這種形態(tài)態(tài)可隨條件件改變而相相互變更。。大多數(shù)病病原性真菌菌—如組織胞漿菌菌、球孢子子菌、副球球孢子菌、、皮炎芽生生菌等真菌的分類類－按致病病性病原性真菌菌（地方性性真菌）組織胞漿菌菌、皮炎芽芽生菌、球球孢子菌、、副球孢子子菌（巴西西芽生菌））、孢子絲絲菌、足癬癬菌致病性強(qiáng)地域分布：：組織胞漿菌菌病—美國中部，，我國中、、東部正常常人組織胞胞漿菌感染染率約為8.9%～15.1%*；副球孢子子菌病—限于拉丁美美州呈雙相型條件致病性性真菌曲霉、念珠珠菌、毛霉霉（接合菌菌）、隱球球菌等無明顯地域域分布China.CMJ2001;114(7):743-746真菌分類－－臨床習(xí)慣慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉真菌有哪些些特性？喜溫暖潮濕濕不耐高溫,耐低溫紫外線和X線難以殺滅滅對化學(xué)藥物物敏感(2.5%碘碘酊、來蘇蘇兒、甲醛醛等)真菌與人類類的關(guān)系如如何？種類繁多（（20萬種種以上）分布廣泛絕大多數(shù)不不致病不少對人類類有益（（工業(yè)、農(nóng)農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥藥、日常生生活等）僅少數(shù)具有有致病性，，多為條件件致病致病真菌自然界中真真菌超過100000種致病者約300種，其中僅僅少數(shù)為常常見致病菌菌類真菌：放放線菌、奴奴卡菌、卡卡氏肺孢子子蟲等常見致病真真菌真菌感染相相關(guān)概念真菌致病的的表現(xiàn)形式式：機(jī)會性性感染、侵侵襲性感染染、真菌性性變態(tài)反應(yīng)應(yīng)、真菌中中毒及真菌菌致癌淺部真菌感感染：表皮皮、毛發(fā)和和甲床深部真菌感感染：內(nèi)臟、皮下下組織、皮皮膚角質(zhì)層層以下和粘粘膜相關(guān)名詞：：侵襲（蝕蝕）性真菌菌感染；播播散性真菌菌感染；系系統(tǒng)性真菌菌感染；深深部真菌病病三、IFI定義IFI系指真菌侵侵入人體組組織、血液液，并在其其中生長繁繁殖引致組組織損害、、器官功能能障礙和炎炎癥反應(yīng)的的病理改變變及病理生生理過程。。對于重癥患患者IFI的定義尚無無統(tǒng)一定論論，危險（（宿主）因因素，臨床床特征以及及微生物檢檢查構(gòu)成了了此定義的的基礎(chǔ)。四、重癥患患者IFI的診斷重癥患者IFI的診斷分3個級別確診IFI擬診IFI臨床診斷IFI四、重癥患患者IFI的診斷宿主因素臨床特征組織病理學(xué)微生物學(xué)檢查+++IFI的診斷一般般由危險（（宿主）因因素、臨床床特征、微微生物學(xué)檢檢查、組織織病理學(xué)四四部分組成成。組織病病理學(xué)仍是是診斷的““金標(biāo)準(zhǔn)””。（一）確診診IFI1、深部組織織感染正常本應(yīng)無無菌的深部部組織經(jīng)活活檢或尸檢檢證實有真真菌侵入性性感染的組組織學(xué)證據(jù)據(jù)；或除泌泌尿系、呼呼吸道、副副鼻竇外正正常無菌的的封閉體腔腔/器官中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)真菌感染染的微生物物學(xué)證據(jù)（（鏡檢/培養(yǎng)或特殊殊染色）。。2、真菌血癥癥血液真菌培培養(yǎng)陽性，，并排除污污染，同時時存在符合合相關(guān)致病病菌感染的的臨床癥狀狀和體征。。3、導(dǎo)管相關(guān)關(guān)性真菌血血癥對于深靜脈脈留置的導(dǎo)導(dǎo)管行體外外培養(yǎng)，當(dāng)當(dāng)導(dǎo)管尖（（長度5cm）半定量培培養(yǎng)菌落計計數(shù)>15CFU,或定量培養(yǎng)養(yǎng)菌落計數(shù)數(shù)＞102CFU，且與外周周血培養(yǎng)為為同一致病病菌，并除除外其它部部位的感染染可確診。。（二）臨床床診斷IFI一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)++（三）擬診診IFI一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)+或（四）診斷斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)1、危險（宿宿主）因素素：（1）無免疫功功能抑制的的基礎(chǔ)疾病病的患者，，經(jīng)抗生素素治療72-96小時仍有發(fā)熱等等感染征象象，并滿足足下列條件件之一的屬屬于高危人人群。①患者因因素：a、老年（大大于65歲）、營養(yǎng)養(yǎng)不良、肝肝硬化、胰胰腺炎、糖糖尿病、COPD等肺部疾病、、腎功能不不全、嚴(yán)重重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚膚缺損、腸腸功能減退退或腸麻痹等基礎(chǔ)礎(chǔ)情況。b、存在念珠珠菌定植，，尤其是多多部位定植植或某一部部位持續(xù)定定植。（四）診斷斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)②治療相相關(guān)性因素：a、各種侵入性操作作：機(jī)械通氣>48小時、留置置血管內(nèi)導(dǎo)導(dǎo)管、留置置尿管、氣氣管插管/氣管切開、、包括腹膜膜透析在內(nèi)內(nèi)的血液凈凈化治療等等。b、藥物治療療：長時間使用用3種或3種以上抗菌菌藥物（尤尤其是廣譜譜抗生素））、多成分分輸血、全全胃腸外營營養(yǎng)、任何何劑量的激激素治療等等。c、高危腹部部外科手術(shù)術(shù)：包括下列情情況：消化化道穿孔>24小時、反復(fù)復(fù)穿孔、存存在消化道道瘺、腹壁壁切口裂開開、有可能能導(dǎo)致腸壁壁完整性發(fā)發(fā)生破壞的的手術(shù)及急急診再次腹腹腔手術(shù)等等。（四）診斷斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（2）存在免疫疫功能抑制制的基礎(chǔ)疾疾病的患者者（如：血血液系統(tǒng)惡惡性腫瘤、、HIV感染、骨髓髓移植/異基因造血血干細(xì)胞移移植、存在在移植物抗抗宿主病等等），當(dāng)出出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿足下列列條件之一一的屬于高高危人群①存在免免疫功能抑抑制的證據(jù)據(jù)，指有以以下情況之之一：a、中性粒細(xì)細(xì)胞缺乏（（<0.5××109/L）且持續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過過粒缺并超超過10天；c、之前30天內(nèi)接受過過或正在接接受免疫抑抑制治療或或放療（口口服免疫抑抑制劑>2周或靜脈化化療>2個療程）；；d、長期應(yīng)用用糖皮質(zhì)激激素（靜脈脈或口服相相當(dāng)于強(qiáng)的的松0.5mg/kg/d以上>2周）。（四）診斷斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)②高危的的實體器官官移植受者者,如：a、肝移植伴伴有下列危危險因素：：再次移植、、術(shù)中大量量輸血、移移植后早期期（3天內(nèi)）出現(xiàn)現(xiàn)真菌定植植、較長的的手術(shù)時間間、腎功功能不全、、移植后繼繼發(fā)細(xì)菌感感染等。b、心臟移植植伴有下列列危險因素素：再次手術(shù)、、CMV感染、移植植后需要透透析、病區(qū)區(qū)在2個月內(nèi)曾有有其他患者者發(fā)生侵襲襲性性曲霉感感染等。c、腎移植伴伴有下列危危險因素:年齡＞40歲、糖尿病病、CMV感染、移植植后伴細(xì)菌菌感染、術(shù)術(shù)后出現(xiàn)中中性粒細(xì)胞胞減少癥等等。d、肺移植伴伴有下列危危險因素：：術(shù)前曲霉支支氣管定植植、合并呼呼吸道細(xì)菌菌感染、CMV感染、皮質(zhì)質(zhì)類固醇治治療等。③滿足上上述在無免免疫功能抑抑制的基礎(chǔ)礎(chǔ)疾病患者者中所列的的任一條危危險因素。。（四）診斷斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)2、臨床特征征：（1）主要特征征：存在相相應(yīng)部位感感染的特殊殊影像學(xué)改改變的證據(jù)據(jù)。如：侵襲性性肺曲霉感感染（IPA）的影像學(xué)學(xué)特征包括括：早期胸胸膜下密度增高高的結(jié)節(jié)實實變影；光光暈征（Halosign）；新月形形空氣征(air-crescentsign)；實變區(qū)域域內(nèi)出現(xiàn)空空腔等。是否出現(xiàn)上上述典型影影像學(xué)特征征，取決于于基礎(chǔ)疾病病的種類、、病程所處的階階段、機(jī)體體的免疫狀狀態(tài)，ICU中大部分無無免疫功能能抑制的患者可無上上述典型的的影像學(xué)表表現(xiàn)。CT對于IPA的診斷價值值雙肺多發(fā)病病灶，并并多發(fā)空洞洞形成。（四）診斷斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（2）次要特征征：滿足可可疑感染部部位的相應(yīng)應(yīng)癥狀、體體征、至少少一項支持持感染的實實驗室證據(jù)據(jù)（常規(guī)或或生化檢查查）三項中中的兩項。。如：①呼吸系系統(tǒng)：近期有呼吸吸道感染癥癥狀或體征征加重的表表現(xiàn)（咳嗽嗽、咳痰、、胸痛、咯血、呼吸困困難、肺內(nèi)濕濕羅音等）；；呼吸道分泌泌物檢查提示示有感染或影像學(xué)出出現(xiàn)新的、非非上述典型的的肺部浸潤影影。②腹腔：具有彌漫性/局灶性腹膜炎炎的癥狀或體體征（如：腹腹痛、腹脹、、腹瀉、肌緊張、腸功功能異常等）），可有或無無全身感染表表現(xiàn)；腹腔引引流管、腹膜透析管或或腹腔穿刺液液標(biāo)本生化或或常規(guī)檢查異異常。（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)③泌尿系統(tǒng)統(tǒng)：具有尿頻、尿尿急或尿痛等等尿路刺激癥癥狀；下腹觸觸痛或腎區(qū)叩叩擊痛等體征征，可有或無無全身感染表表現(xiàn)；尿液生生化檢查及尿尿沉渣細(xì)胞數(shù)數(shù)異常(男性WBC>5個/HP,女性>10個/HP）；對于留置置尿管超過7天的患者，當(dāng)當(dāng)有上述癥狀狀或體征并發(fā)發(fā)現(xiàn)尿液中有有絮狀團(tuán)塊樣樣物漂浮或沉沉于尿袋時也也應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)：具有中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)局灶性性癥狀或體征征（如：精神神異常、癲癇癇、偏癱、腦腦膜刺激征等等）；腦脊液液檢查示生化化或細(xì)胞數(shù)異異常，而未見見病原體及惡惡性細(xì)胞。⑤血源性：：當(dāng)出現(xiàn)眼底異異常、心臟超超聲提示瓣膜膜贅生物、皮皮下結(jié)節(jié)等表表現(xiàn)而血培養(yǎng)養(yǎng)陰性時，臨臨床能除外其其它的感染部部位，也要高高度懷疑存在在血源性真菌菌感染。（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)3、微生物學(xué)檢檢查：所有標(biāo)本應(yīng)為為新鮮、合格格標(biāo)本。其檢檢測手段包括括傳統(tǒng)的真菌菌涂片、培養(yǎng)技技術(shù)以及新近近的基于非培培養(yǎng)的診斷技技術(shù)。包括：：（1）血液、胸腹腹水等無菌體體液隱球菌抗抗原陽性；（2）血液、胸腹腹水等無菌體體液直接鏡檢檢或細(xì)胞學(xué)檢檢查發(fā)現(xiàn)除隱隱球菌外的其它它真菌（鏡檢檢發(fā)現(xiàn)隱球菌菌可確診）；；（3）未留置尿管管情況下，連連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈呈酵母菌陽性性或尿檢見念珠菌管管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)術(shù)獲得的尿樣樣培養(yǎng)呈酵母母菌陽性（念念珠菌尿>105CFU/ml）；（四）診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn)（5）更換尿管前前后兩次獲得得的兩份尿樣樣培養(yǎng)呈酵母母菌陽性（念念珠菌尿>105CFU/ml）；（6）氣道分泌物物（包括經(jīng)口口、氣管插管管、BAL、PSB等手段獲取的的標(biāo)本）直接接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培培養(yǎng)陽性；（7）經(jīng)胸、腹、、盆腔引流管管/腹膜透析管等等留取的引流流液直接鏡檢檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培培養(yǎng)陽性；（8）經(jīng)腦室引流流管留取的標(biāo)標(biāo)本直接鏡檢檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽陽性；（9）血液標(biāo)本半半乳甘露聚糖糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G試驗）檢測連連續(xù)兩次陽性性。重癥患者IFI的診斷流程宿主因素臨床標(biāo)準(zhǔn)微生物標(biāo)準(zhǔn)擬診IFI臨床診斷IFI確診IFI深部組織感染真菌血癥霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《《中華內(nèi)科雜志志》2005年第44卷卷第7期患者資料分析析診斷級別病變部位病原體診斷五、重癥患者者IFI的預(yù)防（一）一般預(yù)預(yù)防積極進(jìn)行原發(fā)發(fā)病治療，盡盡可能保護(hù)解解剖生理屏障障，減少不必必要的侵入性性操作。已經(jīng)存在解剖剖生理屏障損損傷或進(jìn)行了了必要的有創(chuàng)創(chuàng)操作后，應(yīng)應(yīng)注意積極保保護(hù)并盡早恢恢復(fù)屏障的完完整。例如盡盡早拔除留置置的導(dǎo)管，減減少靜脈營養(yǎng)養(yǎng)的應(yīng)用時間間，早日轉(zhuǎn)化化為腸內(nèi)營養(yǎng)養(yǎng)等；對于具具有免疫功能能抑制的患者者，需要促進(jìn)進(jìn)免疫功能的的恢復(fù)。加強(qiáng)對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，，進(jìn)行分區(qū)管管理，建設(shè)隔隔離病房。嚴(yán)格執(zhí)行消毒毒隔離制度、、無菌技術(shù)操操作規(guī)程、探探視制度及洗洗手制度等，，減少交叉感感染的幾率。。對病房、儀器器、管路等進(jìn)進(jìn)行定期嚴(yán)格格的消毒，盡盡可能減少灰灰塵，避免污污水存留，并并加強(qiáng)病房的的通風(fēng)。此外，尚需對對醫(yī)護(hù)人員及及病人家屬加加強(qiáng)衛(wèi)生宣教教力度，開展展醫(yī)院感染監(jiān)監(jiān)控，了解侵侵襲性真菌在在當(dāng)?shù)氐牟》N種及其流行狀狀況。五、重癥患者者IFI的預(yù)防中華醫(yī)學(xué)會重重癥醫(yī)學(xué)分，，2007推薦意見1：預(yù)防侵襲性性真菌感染首首先需要進(jìn)行行原發(fā)病治療療，盡可能保保護(hù)并早期恢恢復(fù)解剖生理理屏障。(E級)推薦意見2：預(yù)防侵襲性性真菌感染需需要加強(qiáng)對ICU環(huán)境的監(jiān)控。。(E級)五、重癥患者者IFI的預(yù)防（二）靶向預(yù)預(yù)防對于存在免疫疫功能抑制的的患者，預(yù)防防用藥可以減減少其尿路真真菌感染的發(fā)發(fā)生，同時呼呼吸道真菌感感染和真菌血血癥的發(fā)生率率也表現(xiàn)出下下降趨勢。在ICU中，以下具有有免疫功能抑抑制的患者需需要進(jìn)行預(yù)防防治療，其中中包括有高危危因素的粒缺缺患者，接受受免疫抑制治治療的高危腫腫瘤患者；具具有高危因素素的肝移植和和胰腺移植患患者；高危的的HIV感染患者。對于存在免疫疫功能抑制的的患者，預(yù)防防治療應(yīng)當(dāng)持持續(xù)到完全的的免疫抑制治治療過程結(jié)束束，或者持續(xù)續(xù)到免疫抑制制已經(jīng)出現(xiàn)緩緩解。真菌無處不在在我們怎么辦？？推薦意見3：對于免疫功功能抑制的重重癥患者應(yīng)該該進(jìn)行抗真菌菌藥物預(yù)防治治療。(A級)中華醫(yī)學(xué)會重重癥醫(yī)學(xué)分，，2007五、重癥患者者IFI的預(yù)防ICU中部分患者，，例如機(jī)械通通氣超過48小時，預(yù)期的的ICU停留時間超過過72小時；吻合口口漏；感染性性休克的患者者等，均為IFI的高危人群，，研究顯示出出預(yù)防治療的的優(yōu)勢。但近期的薈萃萃分析顯示，，預(yù)防性用藥藥雖然降低了了真菌感染的的發(fā)生率，但但未能改善預(yù)預(yù)后，同時存存在出現(xiàn)耐藥藥和花費增加加的問題。因為IFI的預(yù)防用藥存存在有不可避避免的副作用用，過度使用用又會出現(xiàn)耐耐藥危險，尚尚需進(jìn)行更大大規(guī)模的實驗驗來明確預(yù)防防用藥的獲益益人群。推薦意見4：對于ICU中無免疫抑制制的患者一般般不進(jìn)行抗真真菌藥物預(yù)防防治療。(C級)中華醫(yī)學(xué)會重重癥醫(yī)學(xué)分，，2007五、重癥患者者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性性抗真菌藥物物種類的選擇擇氟康唑?qū)τ陬A(yù)預(yù)防大部分非非光滑、非克克柔的念珠菌菌感染能夠起起到有益的作作用，通常使使用口服氟康康唑400mg/d，部分研究建建議首劑加倍倍（800mg）。當(dāng)肌酐清清除率低于25ml/min，劑量降至200mg/d。氟康唑靜脈脈使用劑量成成人為200-400mg/d。預(yù)防性應(yīng)用伏伏立康唑可減減少肺移植患患者和異基因因骨髓干細(xì)胞胞移植等患者者曲霉感染的的發(fā)生，但一一級和二級預(yù)預(yù)防的研究尚尚在進(jìn)行中。。五、重癥患者者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性性抗真菌藥物物種類的選擇擇伊曲康唑的抗抗菌譜廣，可可以擴(kuò)展到曲曲霉和非白念念珠菌。預(yù)防防治療通常使使用伊曲康唑唑口服液400mg/d或靜脈注射液液200mg/d。為減少口服服液的胃腸不不良反應(yīng)，可可在初始幾天天使用伊曲康康唑膠囊和口口服液聯(lián)合應(yīng)應(yīng)用的方法，，或者短期應(yīng)應(yīng)用靜脈注射射液后轉(zhuǎn)換為為口服制劑。。棘白菌素類，，例如卡泊芬芬凈和米卡芬芬凈，用于IFI的預(yù)防是有效效而安全的，，通?？ú捶曳覂艉兔卓ǚ曳覂舻膭┝繛闉?0mgivqd。五、重癥患者者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性性抗真菌藥物物種類的選擇擇兩性霉素B脫氧膽酸鹽因因其輸注相關(guān)關(guān)反應(yīng)和腎毒毒性，故一般般不適合應(yīng)用用于預(yù)防治療療。有研究顯顯示了小劑量量的兩性霉素素B（0.2mg/kg/d）有益的預(yù)防防作用。目前前常以兩性霉霉素B脂質(zhì)體作為替替代。研究表表明危重肝移移植患者應(yīng)用用兩性霉素B脂質(zhì)體可減少少曲霉感染的的發(fā)生率，累累積劑量為1～1.5g，如果同時接接受腎臟替代代治療，劑量量可用到5mg/kg/d。近年西班牙牙學(xué)者匯總了了五項兩性霉霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于于肝移植患者者的研究，結(jié)結(jié)果顯示預(yù)防防真菌感染的的用藥劑量通通常為5mg/kg/d，有較好的療療效。氟胞嘧啶的抗抗菌譜相對狹狹窄，同時它它有明顯的毒毒副作用，且且單藥使用易易出現(xiàn)耐藥,不作為預(yù)防藥藥物推薦使用用。六、重癥患者者IFI的治療由于真菌感染染的復(fù)雜性，，目前多提倡倡分層治療。。包括預(yù)防性治治療、經(jīng)驗性性治療、搶先先治療及目標(biāo)標(biāo)性治療。預(yù)防性治療（所有高?；颊撸┙?jīng)驗性治療早期積極治療確診治療1、經(jīng)驗性治療療針對的是擬診診IFI的患者，在未未獲得病原學(xué)學(xué)結(jié)果之前，，可考慮進(jìn)行行經(jīng)驗性治療療。藥物的選擇應(yīng)應(yīng)綜合考慮可可能的感染部部位、病原真真菌、患者預(yù)預(yù)防用藥的種種類及藥物的的廣譜、有效效、安全性和和效價比等因因素。關(guān)于經(jīng)經(jīng)驗性性治療療的研研究目目前主主要集集中在在持續(xù)續(xù)發(fā)熱熱的中中性粒粒細(xì)胞胞減少少癥患患者。。對于于這類類患者者應(yīng)用用唑類類、棘棘白菌菌素類類及多多烯類類藥物物，臨臨床癥癥狀改改善明明顯。。早期經(jīng)經(jīng)驗性性治療療使用抗抗真菌菌藥物物的起起始時時間和和院內(nèi)內(nèi)死亡亡率的的關(guān)系系MorrellM,etal.AntimicrobAgentsChemother2005,49:3640-5.早期經(jīng)經(jīng)驗性性治療療IFI患者早早期經(jīng)經(jīng)驗性性治療療可提提高存存活率率XIIISHAMCongress,March1994,Australia.推薦意意見5：對于于擬診診IFI的重癥癥患者者，應(yīng)應(yīng)進(jìn)行行經(jīng)驗驗性抗抗真菌菌治療療。（（E級）中華醫(yī)醫(yī)學(xué)會會重癥癥醫(yī)學(xué)學(xué)分，，20072、搶先先治療療針對的的是臨臨床診診斷IFI的患者者。對對有高高危因因素的的患者者開展展連續(xù)續(xù)監(jiān)測測，包包括每每周2次胸部部攝片片、CT掃描、、真菌菌培養(yǎng)養(yǎng)及真真菌抗抗原檢檢測等等。如如發(fā)現(xiàn)現(xiàn)陽性性結(jié)果果，立立即開開始抗抗真菌菌治療療，即即搶先先治療療。它的重重要意意義在在于盡盡可能能降低低不恰恰當(dāng)?shù)牡慕?jīng)驗驗性治治療所所導(dǎo)致致的抗抗真菌菌藥物物的不不必要要使用用，降降低真真菌耐耐藥及及醫(yī)療療花費費增加加的可可能性性。現(xiàn)有的的關(guān)于于搶先先治療療與經(jīng)經(jīng)驗性性治療療比較較的研研究顯顯示，，患者者存活活率無無差異異，經(jīng)經(jīng)驗性性治療療的花花費和和應(yīng)用用的抗抗真菌菌藥物物相對對更多多。策略的的選擇擇理想的實驗室設(shè)備經(jīng)驗多專家患者普遍搶先治療實驗室設(shè)備有限經(jīng)驗有限經(jīng)驗性治療搶先治治療有有賴于于臨床床醫(yī)生生的警警覺性性及實實驗室室診斷斷技術(shù)術(shù)的進(jìn)進(jìn)步。。目前建建立在在非培培養(yǎng)基基礎(chǔ)上上的微微生物物學(xué)方方法處處在最最前沿沿。新新的血血清學(xué)學(xué)診斷斷方法法，包包括半半乳甘甘露聚聚糖檢檢測、、β-D-葡聚糖糖檢測測以及及對于于真菌菌特異異DNA的PCR技術(shù)，，與臨臨床征征象、、微生生物培培養(yǎng)，，尤其其是CT掃描一一起，，為開開始搶搶先治治療、、監(jiān)測測疾病病的病病程和和評價價治療療的反反應(yīng)提提供了了更多多的參參考價價值。。搶先先治療療藥物物選擇擇可參參考所所檢測測到的的真菌菌種類類而定定。治治療應(yīng)應(yīng)足量量、足足療程程，以以免復(fù)復(fù)發(fā)。。推薦意意見6：對于于ICU中臨床床診斷斷IFI的患者者建議議進(jìn)行行搶先先治療療，同同時進(jìn)進(jìn)一步步尋找找病原原學(xué)證證據(jù)。。（E級）推薦意意見7：對于于ICU中侵襲襲性真真菌感感染的的高危危患者者，應(yīng)應(yīng)開展展連續(xù)續(xù)監(jiān)測測，避避免不不恰當(dāng)當(dāng)?shù)慕?jīng)經(jīng)驗性性治療療，盡盡可能能實施施搶先先治療療。（（C級）中華醫(yī)醫(yī)學(xué)會會重癥癥醫(yī)學(xué)學(xué)分，，20073、目標(biāo)標(biāo)治療療針對的的是確確診IFI的患者者。針針對真真菌種種類進(jìn)進(jìn)行特特異性性抗真真菌治治療。。以獲得得致病病菌的的藥敏敏結(jié)果果為依依據(jù)，，采用用有針針對性性的治治療，，也可可適當(dāng)當(dāng)根據(jù)據(jù)經(jīng)驗驗治療療的療療效結(jié)結(jié)合藥藥敏結(jié)結(jié)果來來調(diào)整整給藥藥。藥藥物選選擇要要參考考藥物物抗菌菌譜、、藥理理學(xué)特特點、、真菌菌種類類、臨臨床病病情和和患者者耐受受性等等因素素后選選定。。對于微微生物物學(xué)證證實的的侵襲襲性念念珠菌菌感染染，主主要應(yīng)應(yīng)結(jié)合合藥敏敏結(jié)果果進(jìn)行行用藥藥。白白念珠珠菌、、熱帶帶念珠珠菌、、近平平滑念念珠菌菌對氟氟康唑唑敏感感，同同時也也可以以選擇擇其它它唑類類、棘棘白白菌素素類等等藥物物；光光滑念念珠菌菌和克克柔念念珠菌菌因為為對氟氟康唑唑有不不同程程度的的耐藥藥，治治療時時不應(yīng)應(yīng)首選選氟康康唑，，而應(yīng)應(yīng)選擇擇伊曲曲康唑唑、伏伏立康康唑，，卡泊泊芬凈凈和兩兩性霉霉素B及其含含脂質(zhì)質(zhì)體等等。大部分分侵襲襲性曲曲霉感感染的的患者者多為為擬診診或臨臨床診診斷，，少數(shù)數(shù)患者者能確確診。。有關(guān)關(guān)治療療藥物物的研研究多多集中中在初初始治治療和和對難難治性性患者者的治治療方方面，，還有有聯(lián)合合治療療。（二））器官官功能能障礙礙與抗抗真菌菌治療療ICU醫(yī)生必必須面面對的的難題題ICU患者是是IFI的高危危人群群，且且往往往都存存在多多器官官功能能障礙礙或衰衰竭，，而臨臨床常常用的的抗真真菌藥藥幾乎乎都有有肝腎腎毒性性及其其它毒毒副作作用。。在抗真真菌治治療過過程中中，如如何正正確選選擇和和合理理使用用抗真真菌藥藥物，，盡可可能避避免或或減少少器官官損害害，是是ICU醫(yī)生必必須面面對的的難題題。1、常用用抗真真菌藥藥物對對器官官功能能的影影響兩性霉霉素B脫氧膽膽酸鹽鹽毒副副作用用多，，兩性性霉素素B含脂制制劑注注射相相關(guān)并并發(fā)癥癥少幾乎所所有的的唑類類抗真真菌藥藥都有有肝臟臟毒性性。氟氟康唑唑?qū)Ω胃文I功功能的的影響響相對對較小小，是是目前前臨床床最常常用的的抗真真菌藥藥。伊伊曲康康唑?qū)Ω文I腎等器器官的的功能能有一一定影影響，，但腎腎毒性性明顯顯低于于兩性性霉素素B脫氧膽膽酸鹽鹽，其其引起起肝損損害多多表現(xiàn)現(xiàn)為膽膽汁淤淤積。。對充充血性性心力力衰竭竭或在在伊曲曲康唑唑治療療中出出現(xiàn)心心衰或或癥狀狀加重重的患患者，，應(yīng)重重新評評價使使用該該藥的的必要要性。。與兩兩性霉霉素B脫氧膽膽酸鹽鹽相比比，伏伏立康康唑的的肝腎腎毒性性明顯顯減少少，其其肝毒毒性具具有劑劑量依依賴性性。另另外，，應(yīng)用用伏立立康唑唑可出出現(xiàn)短短暫視視覺障障礙和和幻覺覺，一一般停停藥后后多可可恢復(fù)復(fù)。棘白菌菌素類類主要要在肝肝臟代代謝，，可引引起肝肝功能能的異異常，，米卡卡芬凈凈的不不良反反應(yīng)與與卡泊泊芬凈凈類似似，但但幾乎乎不影影響腎腎功能能。推薦薦意意見見8：抗抗真真菌菌藥藥物物治治療療應(yīng)應(yīng)充充分分考考慮慮基基礎(chǔ)礎(chǔ)肝肝腎腎功功能能狀狀態(tài)態(tài)以以及及藥藥物物對對肝肝腎腎功功能能的的影影響響。。(E級)中華華醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)會會重重癥癥醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)分分，，20072、肝肝腎腎功功能能損損害害時時抗抗真真菌菌藥藥物物的的選選擇擇（1）肝肝功功能能不不全全時時藥藥物物的的選選擇擇和和劑劑量量調(diào)調(diào)整整肝功功能能不不全全患患者者應(yīng)應(yīng)用用唑唑類類藥藥物物應(yīng)應(yīng)密密切切監(jiān)監(jiān)測測肝肝功功能能。。轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶輕輕度度升升高高但但無無明明顯顯肝肝功功能能不不全全的的臨臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)時時，，可可在在密密切切監(jiān)監(jiān)測測肝肝功功能能的的基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上繼繼續(xù)續(xù)用用藥藥；；轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶升升高高達(dá)達(dá)正正常常5倍以以上上并并出出現(xiàn)現(xiàn)肝肝功功能能不不全全的的臨臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)時時，，應(yīng)應(yīng)考考慮慮停停藥藥，，并并應(yīng)應(yīng)密密切切監(jiān)監(jiān)測測肝肝功功能能。。伊曲曲康康唑唑應(yīng)應(yīng)用用于于肝肝硬硬化化患患者者時時，，其其清清除除半半衰衰期期會會延延長長，，應(yīng)應(yīng)考考慮慮調(diào)調(diào)整整劑劑量量。。對對轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶明明顯顯升升高高、、有有活活動動性性肝肝病病或或出出現(xiàn)現(xiàn)過過藥藥物物性性肝肝損損傷傷的的患患者者應(yīng)應(yīng)慎慎用用伊伊曲曲康康唑唑。。在輕輕度度或或中中度度的的肝肝功功能能不不全全患患者者中中，，可可在在密密切切監(jiān)監(jiān)測測肝肝功功能能的的情情況況下下使使用用伏伏立立康康唑唑，，第第一一天天負(fù)負(fù)荷荷量量不不變變，，之之后后維維持持劑劑量量減減半半。。目目前前尚尚無無伏伏立立康康唑唑應(yīng)應(yīng)用用于于嚴(yán)嚴(yán)重重肝肝功功能能障障礙礙患患者者的的研研究究。?？ú床捶曳覂魞粼谠谳p輕度度肝肝功功能能障障礙礙時時不不需需減減量量，，中中度度肝肝功功能能障障礙礙時時需需減減量量至至35mg/d。（2）腎腎功功能能障障礙礙或或衰衰竭竭時時藥藥物物的的選選擇擇和和劑劑量量調(diào)調(diào)整整氟康康唑唑：：肌肌酐酐清清除除率率>50ml/min，不不需需調(diào)調(diào)整整，，<50ml/min劑量量減減半半。。伊曲曲康康唑唑：：肌肌酐酐清清除除率率<30ml/min時，，不不推推薦薦靜靜脈脈給給藥藥。。伏立立康康唑唑：：肌肌酐酐清清除除率率<50ml/min時，，不不推推薦薦靜靜脈脈給給藥藥。。卡泊泊芬芬凈凈主主要要在在肝肝臟臟代代謝謝，，腎腎功功能能障障礙礙患患者者無無需需調(diào)調(diào)整整劑劑量量。。3、器器官官功功能能障障礙礙時時兩兩性性霉霉素素B的使使用用延長長兩兩性性霉霉素素B的輸輸注注時時間間可可減減少少其其腎腎毒毒性性和和相相關(guān)關(guān)的的寒寒戰(zhàn)戰(zhàn)、、高高熱熱等等毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)。。研究究證證實實24小時時持持續(xù)續(xù)靜靜脈脈注注射射或或延延長長兩兩性性霉霉素素B脫氧氧膽膽酸酸鹽鹽的的輸輸注注時時間間，，可可增增加加患患者者對對其其耐耐受受性性，，減減少少低低鉀鉀、、低低鎂鎂血血癥癥的的發(fā)發(fā)生生，，并并降降低低腎腎毒毒性性。。兩性性霉霉素素B脫氧氧膽膽酸酸鹽鹽價價格格便便宜宜，，24小時時持持續(xù)續(xù)靜靜脈脈注注射射兩兩性性霉霉素素B脫氧氧膽膽酸酸鹽鹽仍仍可可作作為為治治療療IFI的手手段段。。推薦薦意意見見9：延延長長兩兩性性霉霉素素B脫氧氧膽膽酸酸鹽鹽注注射射時時間間可可增增加加患患者者對對藥藥物物的的耐耐受受性性，，減減少少腎腎毒毒性性。。(C級)中華醫(yī)學(xué)會重重癥醫(yī)學(xué)分，，20073、器官功能障障礙時兩性霉霉素B的使用應(yīng)用兩性霉素素B時，應(yīng)盡量避避免合并應(yīng)用用有肝腎毒性性的藥物。如如非甾體類抗抗炎藥、氨基基糖苷類抗生生素、造影劑劑、環(huán)孢霉素素A、他克莫司等等。應(yīng)盡量避免兩兩性霉素B與可能存在肝肝功能影響的的藥物同時使使用。兩性霉素B的腎毒性與兩兩性霉素B給藥劑量呈正正相關(guān)，兩性性霉素B脂質(zhì)體3～5mg/kg/d較為適宜。4、血液透析和和血液濾過時時抗真菌藥物物劑量的調(diào)整整兩性霉素B含脂制劑蛋白白結(jié)合率高，，血液濾過時時不需調(diào)整劑劑量。氟康唑蛋白結(jié)結(jié)合率低，血血液透析和血血液濾過時能能夠清除，每每次透析后常常規(guī)劑量給藥藥一次。伊曲康唑的蛋蛋白結(jié)合率99%，血液透析不不影響靜脈或或口服伊曲康康唑的半衰期期和清除率，，但β-環(huán)糊精可以經(jīng)經(jīng)血液透析清清除，故血液液透析時伊曲曲康唑給藥劑劑量不變，只只需在血液透透析前給藥，，以便清除β-環(huán)糊精。伏立康唑和卡卡泊芬凈主要要在肝臟代謝謝，血液透析析和血液濾過過時不需調(diào)整整劑量。推薦意見10：接受血液凈凈化的重癥患患者進(jìn)行抗真真菌治療時，，應(yīng)根據(jù)藥物物的清除率來來調(diào)整藥物劑劑量。(D級)中華醫(yī)學(xué)會重重癥醫(yī)學(xué)分，，2007（三）免疫調(diào)調(diào)節(jié)治療對于IFI的治療還包括括免疫調(diào)節(jié)治治療。主要包包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白細(xì)胞介介素（Interleukins）、粒細(xì)胞集集落刺激因子子（G-CSF）、粒-巨噬細(xì)胞集落落刺激因子（（GM-CSF）和巨噬細(xì)胞胞集落刺激因因子（M-CSF）、粒細(xì)胞輸輸注等。免疫調(diào)節(jié)治療療的目的是增增加中性粒細(xì)細(xì)胞、吞噬細(xì)細(xì)胞的數(shù)量，，激活中性粒粒細(xì)胞、吞噬噬細(xì)胞和樹突突狀細(xì)胞的殺殺真菌活性，，增強(qiáng)細(xì)胞免免疫，縮短中中性粒細(xì)胞減減少癥的持續(xù)續(xù)時間等。有研究表明，，免疫治療可可以改善中性性粒細(xì)胞減少少癥的IFI患者的預(yù)后，，但尚缺乏大大規(guī)模隨機(jī)對對照研究。目目前關(guān)于免疫疫調(diào)節(jié)治療的的臨床應(yīng)用數(shù)數(shù)據(jù)有限，大大部分來自于于體外動物模模型研究或個個案報道，故故尚不被推薦薦作為常規(guī)治治療。（四）外科治治療有些IFI的情況需要進(jìn)進(jìn)行外科手術(shù)術(shù)治療，例如如對于曲霉腫腫，外科摘摘除是明確的的治療方法；；對于鼻竇感感染，治療應(yīng)應(yīng)該聯(lián)合藥物物和外科方法法，外科清創(chuàng)創(chuàng)術(shù)和引流在在大多數(shù)病例例中就足以治治療；對于心心內(nèi)膜炎患者者應(yīng)進(jìn)行心臟臟瓣膜置換手手術(shù)，并且術(shù)術(shù)后要實施藥藥物治療。當(dāng)然對于IFI患者需要實施施外科治療的的情況還有很很多，如骨髓髓炎、心包炎炎、中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)感染引引起的顱內(nèi)膿膿腫的一些病病例等。9、靜靜夜夜四四無無鄰鄰，，荒荒居居舊舊業(yè)業(yè)貧貧。。。。12月月-2212月月-22Saturday,December24,202210、雨雨中中黃黃葉葉樹樹，，燈燈下下白白頭頭人人。。。。08:38:1408:38:1408:3812/24/20228:38:14AM11、以以我我獨獨沈沈久久，，愧愧君君相相見見頻頻。。。。12月月-2208:38:1408:38Dec-2224-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。08:38:1408:38:1