溶血性貧血治療原則課件

溶血性貧血治療原則溶血性貧血治療原則1溶血性貧血（hemolyticanemia）是指由于紅細胞壽命縮短、破壞增加、骨髓造血功能不足以代償紅細胞的耗損溶血性疾?。喊l(fā)生溶血，骨髓能夠代償（6～8倍能力），不出現(xiàn)貧血溶血性貧血的定義溶血性貧血（hemolyticanemia）是指由于紅細21.按發(fā)病和病情分：急性、慢性2.按發(fā)生場所分：血管內(nèi)、血管外3.按病因和發(fā)病機制分類（最有價值）

（1）紅細胞自身缺陷

（2）外部因素所致溶血溶貧的分類1.按發(fā)病和病情分：急性、慢性溶貧的分類31.紅細胞膜缺陷——多為遺傳病血影蛋白：由結(jié)構(gòu)相似的α鏈、β鏈組成異二聚體，兩個二聚體頭與頭相接連形成四聚體。錨蛋白帶3蛋白血型糖蛋白帶4.1蛋白帶4.2蛋白肌動蛋白紅細胞內(nèi)在因素損傷1.紅細胞膜缺陷——多為遺傳病紅細胞內(nèi)在因素損傷4垂直的相互作用（Verticalinteraction）垂直于紅細胞膜平面，參與骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)域整體膜成分的附連

a.血影蛋白—錨蛋白—帶3蛋白接觸

b.帶4.2蛋白輔助帶3蛋白與錨定蛋白結(jié)合垂直作用異常會減少紅細胞表面積，導(dǎo)致球形紅細胞出現(xiàn)。垂直的相互作用（Verticalinteractio5平行的相互作用（Horizontalinteraction）平行于紅細胞膜平面，維持膜下骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的雙向連續(xù)性，使紅細胞膜獲得高強度的抗張力。

a.血影蛋白異質(zhì)二聚體的相互接觸（SpD-SpD)b.SpD-蛋白—帶4.1蛋白—肌動蛋白平行作用異常會導(dǎo)致橢圓形紅細胞出現(xiàn)。平行的相互作用（Horizontalinteractio6HS遺傳性球形紅細胞增多癥HE遺傳性橢圓形紅細胞增多癥7受累膜蛋白疾病解釋錨蛋白HS典型HS最常見突變帶3蛋白HS血影蛋白αHS，HE典型HE最常見突變血影蛋白βHS，HE帶4.2蛋白HS帶4.1蛋白HEHS遺傳性球形紅細胞增多癥7受累膜蛋白疾病解釋錨蛋白HS典7080882.紅細胞

酶缺陷磷酸己糖旁路+GSH代謝糖酵解途徑2.紅細胞

酶缺陷磷酸己糖旁路+GSH代謝糖酵解途徑9紅細胞酶缺陷紅細胞酶缺陷10紅細胞酶缺陷紅細胞酶缺陷113.珠蛋白異常1）珠蛋白合成異?！刂泻Ｘ氀?）異常血紅蛋白病

鐮狀細胞貧血

不穩(wěn)定血紅蛋白病

血紅蛋白M病

氧親和力異常血紅

蛋白病3.珠蛋白異常1）珠蛋白合成異?！刂泻Ｘ氀?2珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血13β地中海貧血1.靜止型攜帶者2.輕型貧血癥狀3.中間型貧血癥狀4.重型β地中海貧血5.β珠蛋白生成障礙型貧血復(fù)合β珠蛋白鏈結(jié)構(gòu)異常β地中海貧血1.靜止型攜帶者14紅細胞外在因素損傷紅細胞外在因素損傷15自身免疫性溶血性貧血免疫性溶血免疫性溶血是指由于免疫反應(yīng)而使紅細 胞破壞加速，壽命縮短的過程。溶血性貧血

溶血性貧血是由于紅細胞破壞增多、增 速，超過造血補償能力范圍，所發(fā)生的一種貧血。自身免疫性溶血性貧血是由于機體免疫功能異常，產(chǎn)生了抗自身紅細胞的抗體，使紅細胞破壞加速造成的溶血性貧血，在后天性溶血性貧血中多見。自身免疫性溶血性貧血免疫性溶血免疫性溶血是指由于免疫反16

自身免疫性溶血性貧血按照抗體分型：

1、溫抗體型自身免疫溶血性貧血（WAIHA）

原發(fā)性的（自發(fā)性）

繼發(fā)性的（與淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 癌癥或藥物處理有關(guān)）

2、

冷凝集素綜合征（CAS）

原發(fā)性的（自發(fā)的）

繼發(fā)性的（與淋巴瘤支原體肺炎、傳染性 單核細胞增多癥有關(guān)）自身免疫性溶血性貧17病毒感染激活多克隆B細胞或化學(xué)物與紅細胞膜結(jié)合，改變其抗原性導(dǎo)致自身抗體淋巴組織感染或腫瘤、胸腺疾病以及免疫缺陷導(dǎo)致自身抗體發(fā)病機制機體失去免疫監(jiān)視功能，無法識別自身細胞導(dǎo)致自身抗體病毒感染激活多克隆B細胞或化學(xué)物與紅細胞膜結(jié)合，改變其抗原性18發(fā)病機制自身免疫耐受異?！狣C調(diào)控異常、T和B細胞免疫耐受異常免疫調(diào)節(jié)異常—包括Th1/Th2細胞組成的細胞和體液免疫調(diào)節(jié)“樞紐”以及“調(diào)節(jié)性T細胞”抗體后調(diào)節(jié)異?；蛞赘行浴缒陝游镅芯匡@示,存在2個優(yōu)勢即Aia1和Aia2；新近發(fā)現(xiàn)7號染色體上的Aia3和1號染色體上的Nba2基因與發(fā)病有關(guān)。人類Fas基因缺失，可使自身抗體明顯增加而導(dǎo)致AIHA。CTL相關(guān)抗原4(CTLA-4)的第49外顯子A→T突變與AIHA有明顯相關(guān)性發(fā)病機制自身免疫耐受異?！狣C調(diào)控異常、T和B細胞免疫耐受異19【發(fā)病機制】胎兒血因某種原因進入母體，由父親方面遺傳來的顯性抗原導(dǎo)致母體產(chǎn)生相應(yīng)的IgM抗體。當胎兒血再次進入母體，母體發(fā)生次發(fā)免疫反應(yīng)。新生兒溶血病

免疫反應(yīng)中產(chǎn)生大量IgG抗體，此抗體又可通過胎盤進入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細胞致敏單核-吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)破壞而溶血。【發(fā)病機制】新生兒溶血病免疫反應(yīng)中產(chǎn)生大量Ig20新生兒溶血病1、ABO血型不合溶血病A或B型母親的天然抗A或抗B抗體主要為不能通過胎盤的IgM抗體，而存在于O型母親中的同種抗體以IgG為主，因此ABO溶血病主要見于O型母親、A或B型胎兒?？笰或抗B抗體大部分被其他組織和血漿中的可溶性A和B血型物質(zhì)的中和和吸收，發(fā)病者僅占少數(shù)。新生兒溶血病1、ABO血型不合溶血病21新生兒溶血病2、Rh血型不合溶血病

初次免疫反應(yīng)產(chǎn)生IgM抗體需要2～6個月，且較弱不能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，而胎兒紅細胞進入母體多數(shù)發(fā)生在妊娠末期或臨產(chǎn)時，故第一胎常處于初次免疫反應(yīng)的潛伏階段。再次妊娠第2次發(fā)生免疫反應(yīng)時，僅需數(shù)天就可出現(xiàn)，主要為IgG能通過胎盤的抗體，并能迅速增多，故往往第二胎才發(fā)病。Rh系統(tǒng)的抗體只能由人類紅細胞引起，若母親有過輸血史，且Rh血型又不合，或外祖母為Rh陽性，母親出生前已被致敏，則第一胎也可發(fā)病。新生兒溶血病2、Rh血型不合溶血病22輸血性溶血供血者血清中抗體——結(jié)合——受血者血細胞受血者血清中抗體——結(jié)合——供血者血細胞溶血的發(fā)生輸血性溶血供血者血清中抗體——結(jié)合——受血者血細胞溶血的發(fā)生23藥物性溶血本病是因為藥物進入機體后，由于免疫等因素從而引起紅細胞大量破壞，臨床上出現(xiàn)貧血、黃疸、醬油色尿等溶血表現(xiàn)。藥物對造血系統(tǒng)的影響，溶血性貧血相對較少見，僅占10%，但急性溶血有生命危險。根據(jù)發(fā)病機理不同，藥物性溶血性貧血可分為以下三種(1)藥物性免疫，導(dǎo)致有抗體介導(dǎo)的溶血反應(yīng)(2)藥物作用于遺傳性酶缺陷的紅細胞（如G6PD缺乏者）(3)藥物對異常血紅蛋白所致的溶血反應(yīng)。藥物性溶血本病是因為藥物進入機體后，由于免疫等因素從而引起紅24引起紅細胞G6PD缺乏者溶血的藥物

抗瘧藥磺胺類解熱鎮(zhèn)痛藥類其他第Ⅰ類：肯定能引起溶血的藥物（共22種）

伯氨喹啉、磺胺甲嘧啶等引起紅細胞G6PD缺乏者溶血的藥物抗瘧藥磺胺類解熱鎮(zhèn)痛藥25物理性溶血人造瓣膜，微血管凝血性病變血細胞通過時受到物理損傷，結(jié)構(gòu)破壞物理性溶血人造瓣膜，微血管凝血性病變26物理性溶血大面積燒傷（高溫破壞紅細胞結(jié)構(gòu)）行軍性血紅蛋白尿物理性溶血大面積燒傷（高溫破壞紅細胞結(jié)構(gòu)）27毒素和生物性溶血化學(xué)因素：砷化物，鉛，藥物等生物因素：蛇毒，瘧疾，黑熱病等毒素和生物性溶血化學(xué)因素：砷化物，鉛，藥物等28脾功能亢進單核細胞系統(tǒng)功能亢進——導(dǎo)致紅細胞的破壞。脾功能亢進單核細胞系統(tǒng)功能亢進——導(dǎo)致紅細胞的破壞。29臨床表現(xiàn)患者的臨床表現(xiàn)主要取決于溶血的場所、程度、速率等及持續(xù)的時間以及心肺的代償能力和基礎(chǔ)病。急性溶血多為血管內(nèi)溶血，發(fā)病急驟。（1）寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、四肢腰背疼痛及腹痛、血紅蛋白尿、甚至休克。（2）黃疸（3）貧血臨床表現(xiàn)患者的臨床表現(xiàn)主要取決于溶血的場所、程度、速率等及持30慢性溶血多為血管外溶血，發(fā)病緩慢，癥狀較輕特征：貧血、黃疸、脾大。一般患者對貧血有較好代償，癥狀較輕可并發(fā)膽石癥、肝功能損害。再生障礙性危象。慢性溶血多為血管外溶血，發(fā)病緩慢，癥狀較輕31溶血性貧血治療原則課件32實驗室診斷實驗室診斷33紅細胞破壞增加的檢查膽紅素代謝（非結(jié)合膽紅素升高）尿分析（尿膽原升高）血清結(jié)合珠蛋白（降低）血清游離血紅蛋白（升高）尿血紅蛋白（陽性）乳酸脫氫酶（升高）外周血涂片（破碎和畸形紅細胞升高）紅細胞破壞增加的檢查34紅細胞生成代償增生的檢查網(wǎng)織紅細胞計數(shù)（升高）外周血涂片（出現(xiàn)有核紅細胞）骨髓檢查（紅系造血增生）紅細胞肌酸（升高）紅細胞生成代償增生的檢查35溶血性貧血治療原則課件36治療原則去除病因糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑輸血或成分輸血脾切除術(shù)其他治療治療原則去除病因37陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

(PNH)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

(PNH)38PNH的性質(zhì)獲得性造血干細胞良性克隆性疾病異?？寺〔痪哂凶灾鳠o限擴增特性部分病例可以自愈

PNH的性質(zhì)獲得性造血干細胞良性克隆性疾病39病因及發(fā)病機制X染色體上PIG-A基因(Xp22.1)突變導(dǎo)致糖化肌醇磷脂(GPI)錨合成障礙己報道有100多種基因突變具有異質(zhì)性，可累及多個編碼區(qū)及剪接點一種異常細胞可有二種突變，同一患者可有一個以上異常克隆病因及發(fā)病機制X染色體上PIG-A基因(Xp22.1)突變40GPI錨生物合成

(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成)N-乙酰葡萄糖胺磷脂肌醇(PI)PI-葡糖胺甘露糖3-磷酸乙醇胺

脂質(zhì)

核心結(jié)構(gòu)

GPI錨生物合成

(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成)N-乙酰葡萄糖胺41GPI錨連接蛋白補體調(diào)接蛋白衰變加速因子(DAF或CD55)、膜攻擊復(fù)合物抑制因子(MACIF或MIRL或CD59)、補體C8結(jié)合蛋白(HRF或C8bp)、膜輔助蛋白(MCP)。

粘附分子淋巴細胞功能相關(guān)抗原-3(LFA-3或CD58)、Blast-1/CD48、CD67、CD66。GPI錨連接蛋白補體調(diào)接蛋白42GPI錨連接蛋白酶類紅細胞乙酰膽堿脂酶(AchE)、中性粒細胞堿性磷酶酸酶(NAP)、5’外核酸酶(CD73)。受體類中性粒細胞III型Fc受體(FcRIIIb或CD16)、單核細胞分化抗原(CD14)、尿激酶型纖溶酶原激活物受體(u-PAR)。血型抗原CD55攜帶的Comer抗原、AchE攜帶的Yt抗原。

GPI錨連接蛋白酶類43補體激活途徑CD55CD59補體激活途徑CD55CD5944PNH異常細胞克隆的維持和擴增單獨PIG-A基因突變不是發(fā)病唯一原因。異?？寺〔o增殖優(yōu)勢，正常造血細胞受到抑制時才得以擴增。PNH患者體內(nèi)異常細胞本身具有一定增殖優(yōu)勢。PNH異常細胞克隆的維持和擴增單獨PIG-A基因突變不45不同細胞群體外培養(yǎng)

細胞群集落形成能力CD34+CD59+(正常)正常CD34+CD59+(PNH)顯著減少 CD34+CD59-(PNH)減少

不同細胞群體外培養(yǎng)細胞群46PNH異常細胞具有抗凋亡能力。PNH患者具有GPI錨連蛋白的正常細胞易被T細胞識別而被殺傷，缺乏GPI錨連蛋白的造血細胞則可逃逸。PNH異常細胞具有抗凋亡能力。47PNH的臨床表現(xiàn)

血紅蛋白尿發(fā)作（血紅蛋白管型，尿隱血陽性，含鐵血黃素尿陽性）

全血細胞減少（網(wǎng)織紅細胞輕中度增高）

血栓形成（下肢靜脈性靜脈炎、視網(wǎng)膜靜脈血栓栓塞、腦血栓、Budd-Chiari綜合征）

腎臟表現(xiàn)（主要為蛋白尿）PNH的臨床表現(xiàn)血紅蛋白尿發(fā)作（血紅蛋白管型，尿隱血陽性，48PNH和AA關(guān)系相當密切，可以相互轉(zhuǎn)化且并存AA→PNH多(15%)，PNH→AA少20%`~30%PNH可伴骨髓再障AA(ATG治療后)→PNH10~31%AA-PNH綜合征16.5%(我國)50%AA外周血或骨髓可檢出PNH克隆AA→PNH生存率要高于PNH→AAMDS-RA如撿出PNH克隆者預(yù)后好，且ATG治療有效。PNH可視為對AA和MDS的“自然治療”PNH和AA關(guān)系相當密切，可以相互轉(zhuǎn)化且并存49PNH的診斷補體溶血實驗流式細胞術(shù)嗜水氣單胞菌毒素溶血實驗PNH的診斷補體溶血實驗50Ham試驗陽性率79%,但特異性高。糖水試驗陽性率88%，但易出現(xiàn)假陽性。蛇毒因子溶血試驗陽性率81%。補體溶血敏感試驗可將PNH紅細胞分I、II、III型，臨床溶血程度主要取決III型。我國以I+II+III最多，I+III次之。補體溶血試驗Ham試驗陽性率79%,但特異性高。補體溶血試驗51流式細胞術(shù)直接定量測定,敏感性、特異性最高，Ham試驗檢出1%PNH細胞，流式可檢出0.1%PNH細胞。PNH克隆累及造血細胞次序為粒細胞→單核、紅細胞→淋巴細胞，骨髓早于外周血，網(wǎng)紅略早于紅細胞。粒細胞CD59有早期診斷價值且受輸血影響少。CD59敏感度高于CD55。宜測定2種以上膜蛋白缺失，以排除遺傳缺陷。流式細胞術(shù)直接定量測定,敏感性、特異性最高，Ham試驗檢出152嗜水氣單胞菌(HEC)毒素溶血試驗原理：毒素與GPI蛋白連接，破溶正常細胞，毒素作用后細胞留存率與CD59-率一致。靈敏、特異、簡便、價廉。嗜水氣單胞菌(HEC)毒素溶血試驗原理：毒素與GPI蛋白連53PNH的治療病因治療對癥治療：輸血、補充造血因子、激素類藥物、抗凝治療….PNH的治療病因治療54異基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法指征：PNH合併骨髓增生低下，且反復(fù)發(fā)生嚴重血管栓塞并發(fā)癥者。造血干細胞移植治療PNH異基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法造血干細胞移植治療PNH55

Eculizumab人源性C5單抗，可抑制C5轉(zhuǎn)化酶，阻止MAC形成安全有效控制溶血的措施Eculizumab人源性C5單抗，可抑制C5轉(zhuǎn)化酶，阻56免疫抑制劑

(ATG、ALG、CsA)

適用低增生性PNH原理：不論PNH或AA都有毒性T淋巴細胞克隆擴增，但不是針對錨蛋白。注意點：ATG和ALG作為抗體與人血細胞表面抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物易激活補體。免疫抑制劑

(ATG、ALG、CsA)適用低增生性PN57基因治療

NishimuraJ等(2001)以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，將PIG-A基因轉(zhuǎn)入缺失細胞，使其恢復(fù)GPI錨連蛋白表達。亦可轉(zhuǎn)入外周血CD34+細胞。是否會加重骨髓衰竭?基因治療NishimuraJ等(2001)以逆轉(zhuǎn)錄病毒58自身免疫性溶血性貧血（AIHA）自身免疫性溶血性貧血（AIHA）59抗體分類自免溶貧抗體：溫抗體型（最佳溫度37℃）（80.3%）：不完全溫性抗體（IgG，IgM，IgA，混合型）溫性自身溶血素冷抗體（最佳溫度0-5℃）（19.7%）冷凝集素綜合癥——冷凝激素性IgM冷熱抗體（Donath-Landsteiner）抗體分類自免溶貧抗體：60病因原發(fā)性繼發(fā)性淋巴增殖性腫瘤（CLL、淋巴瘤、骨髓瘤）結(jié)締組織疾?。⊿LE、類風(fēng)關(guān)、硬皮?。└腥拘约膊。毦?、病毒、支原體）非淋巴系腫瘤（卵巢囊腫、肝癌）藥物（青霉素類、奎尼丁、甲基多巴、嘌呤核苷類似藥fludarabine/cladribine）病因原發(fā)性61發(fā)病機制自身免疫耐受異常——DC調(diào)控異常、T和B細胞免疫耐受異常免疫調(diào)節(jié)異常——包括Th1/Th2細胞組成的細胞核體液免疫調(diào)節(jié)“樞紐”以及“調(diào)節(jié)性T細胞”抗體后調(diào)節(jié)異?；蛞赘行浴缒陝游镅芯匡@示，存在2個優(yōu)勢即Aial和Aia2；新近發(fā)現(xiàn)7號染色體上的Aia3和1號染色體上的Nba2基因與發(fā)病有關(guān)。人類Fas基因缺失，可使自身抗體明顯增加而導(dǎo)致AIHA。CTL相關(guān)抗原4（CTLA4）的第49外顯子A→T突變與AIHA有明顯相關(guān)性發(fā)病機制62溶血性貧血治療原則課件63診斷溫抗體型AIHA：近4月內(nèi)無輸血或特殊藥物服用史直接抗人球蛋白試驗陽性臨床表現(xiàn)和實驗室檢查抗人球蛋白試驗陰性的AIHA：抗人球蛋白試驗陰性臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質(zhì)激素或脾切除治療有效除外其他溶血性貧血（冷抗體型AIHA各自臨床表現(xiàn)結(jié)合相應(yīng)的實驗室檢查，可作出診斷）診斷溫抗體型AIHA：64抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）實驗原理：由于紅細胞表面帶有負電荷，使紅細胞相互排斥，而保持一定劇烈。不完全抗體如IgG可結(jié)合在紅細胞膜上，稱致敏紅細胞。由于不完全抗體分子短，在鹽水介質(zhì)中不發(fā)生可見的凝集現(xiàn)象。直接法DAT：若加入抗人球蛋白血清，其可特異性與紅細胞表面不完全抗體分子結(jié)合（稱抗體搭橋），使致敏紅細胞能相互連接，出現(xiàn)可見的凝集現(xiàn)象。間接法IAT：將正常Rh+O型紅細胞與患者血清混合孵育，若血清中存在不完全抗體，可使紅細胞致敏，再加入抗人球蛋白血清，觀察凝集現(xiàn)象。抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）實驗原理：65溶血性貧血治療原則課件66根據(jù)特異性單價抗血清分為三種亞型：——抗IgG和補體C3型，占67%，紅細胞破壞最重，貧血最重——單獨抗IgG占20%，溶血中等——單獨抗補體C3型占13%，溶血最輕——抗IgA和抗IgM型均罕見根據(jù)特異性單價抗血清分為三種亞型：67抗球蛋白試驗假陰性抗球蛋白試驗陽性必須每個紅細胞上至少有300-400個IgG分子或60-115個補體C3分子，低于此數(shù)，則常規(guī)DAT陰性。用敏感的檢測方法如生物素親和系統(tǒng)和系統(tǒng)-抗球蛋白試驗（BAS-Coombs）、親和素生物素化酶復(fù)合物酶聯(lián)免疫分析（ABC-ELISA）、抗IgG消耗、免疫熒光法測定、流式細胞術(shù)檢測紅細胞結(jié)合IgG等可檢出抗紅細胞抗體。真正Coombs陰性的自免溶貧極少?？骨虻鞍自囼灱訇幮钥骨虻鞍自囼炾栃员仨毭總€紅細胞上至少有3068抗球蛋白試驗假陽性有血塊微粒用硅膠管盛血抽靜脈血混有低離子強度溶液高丙種球蛋白血癥藥物如頭孢菌素可致血漿蛋白非特異性吸附于紅細胞表面DAT陰性而IAT陽性可能系同種免疫抗體所致，與輸血或妊娠有關(guān)，而不是自身免疫所致。抗球蛋白試驗假陽性有血塊微粒69AIHA——溶血危象貧血突然加重，黃疸加深血管外溶血尿色呈濃茶樣，血管內(nèi)溶血則有血紅蛋白尿，尿色呈葡萄酒色或醬油色網(wǎng)織紅細胞明顯增高脾臟增大一般白細胞及血小板正常骨髓為增生性貧血象AIHA——溶血危象貧血突然加重，黃疸加深70AIHA——再生障礙危象貧血突然加重，甚至可出血，黃疸不加深網(wǎng)織紅細胞減低，甚至缺如全血細胞減少，如為純紅再障危象則白細胞和血小板正常骨髓象增生減低類似AA，如為純紅再障危象，則僅紅系減少或缺乏，粒系和巨核系正常AIHA——再生障礙危象貧血突然加重，甚至可出血，黃疸不加深71治療積極尋找病因，治療原發(fā)病腎上腺糖皮質(zhì)激素：緩解率60-80%，約20-30%可達持續(xù)緩解發(fā)生作用時間平均7天主要機制：抑制淋巴細胞的抗體形成；干擾Ag-Ab反應(yīng)，改變Ab對RBC抗原的親和力；改變單核-巨噬系統(tǒng)對有Ab包裹細胞的清除作用，尤其是可明顯抑制IgG敏感細胞的清除大劑量靜脈丙種球蛋白：療效——不及ITP，甚至偶爾反可加重溶血。文獻報道，僅1/3病例取得暫時緩解用藥限制——僅限于其它療法未能奏效而患者又必須在極短時間內(nèi)取得緩解者脾切除：脾臟是抗體的生成器官，又是致敏紅細胞的主要破壞場所適應(yīng)癥：腎上腺皮質(zhì)激素?zé)o效，或需較大劑量才能維持緩解，或因激素副作用明顯輸血：適應(yīng)癥：爆發(fā)性AIHA；溶血危象；極重度貧血短期內(nèi)可能危及生命者治療積極尋找病因，治療原發(fā)病72其它治療治療進展——單克隆抗體：美羅華（Rituximab）是基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合型抗CD20的單克隆抗體機制：補體依賴的細胞毒作用；抗體依賴的細胞毒作用；；誘導(dǎo)B細胞凋亡Cammpath-1H是人源化的針對CD52的單克隆抗體，IgG1型CD52表達在人；淋巴細胞和單核細胞上，其他血細胞上缺乏，單克隆抗體結(jié)合CD52+細胞后通過補體依賴的或抗體依賴的細胞毒作用，或通過細胞凋亡的機制清除CD52+的細胞，它可以長時間、嚴重的抑制外周血中的T、B細胞。毒副作用與美羅華類似，尤其是停用該藥后免疫抑制作用還能夠持續(xù)一段時間，在此期間很容易發(fā)生感染Eculizumab是補體C5的人源化的單克隆抗體，其Fc段幾乎沒有功能，與補體C5的親和力高與C5結(jié)合后能夠抑制C5的裂解，抑制炎癥介質(zhì)C5a的釋放和C5b-C9復(fù)合物的形成保留了補體激活過程中的早期成分，因而補體對微生物的調(diào)理和清除免疫復(fù)合物的作用不受影響人工合成肽段競爭結(jié)合自身抗體細胞因子治療環(huán)孢素、雙磷酸鹽其它治療治療進展——單克隆抗體：73溶血性貧血治療原則溶血性貧血治療原則74溶血性貧血（hemolyticanemia）是指由于紅細胞壽命縮短、破壞增加、骨髓造血功能不足以代償紅細胞的耗損溶血性疾?。喊l(fā)生溶血，骨髓能夠代償（6～8倍能力），不出現(xiàn)貧血溶血性貧血的定義溶血性貧血（hemolyticanemia）是指由于紅細751.按發(fā)病和病情分：急性、慢性2.按發(fā)生場所分：血管內(nèi)、血管外3.按病因和發(fā)病機制分類（最有價值）

（1）紅細胞自身缺陷

（2）外部因素所致溶血溶貧的分類1.按發(fā)病和病情分：急性、慢性溶貧的分類761.紅細胞膜缺陷——多為遺傳病血影蛋白：由結(jié)構(gòu)相似的α鏈、β鏈組成異二聚體，兩個二聚體頭與頭相接連形成四聚體。錨蛋白帶3蛋白血型糖蛋白帶4.1蛋白帶4.2蛋白肌動蛋白紅細胞內(nèi)在因素損傷1.紅細胞膜缺陷——多為遺傳病紅細胞內(nèi)在因素損傷77垂直的相互作用（Verticalinteraction）垂直于紅細胞膜平面，參與骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)域整體膜成分的附連

a.血影蛋白—錨蛋白—帶3蛋白接觸

b.帶4.2蛋白輔助帶3蛋白與錨定蛋白結(jié)合垂直作用異常會減少紅細胞表面積，導(dǎo)致球形紅細胞出現(xiàn)。垂直的相互作用（Verticalinteractio78平行的相互作用（Horizontalinteraction）平行于紅細胞膜平面，維持膜下骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的雙向連續(xù)性，使紅細胞膜獲得高強度的抗張力。

a.血影蛋白異質(zhì)二聚體的相互接觸（SpD-SpD)b.SpD-蛋白—帶4.1蛋白—肌動蛋白平行作用異常會導(dǎo)致橢圓形紅細胞出現(xiàn)。平行的相互作用（Horizontalinteractio79HS遺傳性球形紅細胞增多癥HE遺傳性橢圓形紅細胞增多癥80受累膜蛋白疾病解釋錨蛋白HS典型HS最常見突變帶3蛋白HS血影蛋白αHS，HE典型HE最常見突變血影蛋白βHS，HE帶4.2蛋白HS帶4.1蛋白HEHS遺傳性球形紅細胞增多癥7受累膜蛋白疾病解釋錨蛋白HS典8008108812.紅細胞

酶缺陷磷酸己糖旁路+GSH代謝糖酵解途徑2.紅細胞

酶缺陷磷酸己糖旁路+GSH代謝糖酵解途徑82紅細胞酶缺陷紅細胞酶缺陷83紅細胞酶缺陷紅細胞酶缺陷843.珠蛋白異常1）珠蛋白合成異?！刂泻Ｘ氀?）異常血紅蛋白病

鐮狀細胞貧血

不穩(wěn)定血紅蛋白病

血紅蛋白M病

氧親和力異常血紅

蛋白病3.珠蛋白異常1）珠蛋白合成異常——地中海貧血85珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血86β地中海貧血1.靜止型攜帶者2.輕型貧血癥狀3.中間型貧血癥狀4.重型β地中海貧血5.β珠蛋白生成障礙型貧血復(fù)合β珠蛋白鏈結(jié)構(gòu)異常β地中海貧血1.靜止型攜帶者87紅細胞外在因素損傷紅細胞外在因素損傷88自身免疫性溶血性貧血免疫性溶血免疫性溶血是指由于免疫反應(yīng)而使紅細 胞破壞加速，壽命縮短的過程。溶血性貧血

溶血性貧血是由于紅細胞破壞增多、增 速，超過造血補償能力范圍，所發(fā)生的一種貧血。自身免疫性溶血性貧血是由于機體免疫功能異常，產(chǎn)生了抗自身紅細胞的抗體，使紅細胞破壞加速造成的溶血性貧血，在后天性溶血性貧血中多見。自身免疫性溶血性貧血免疫性溶血免疫性溶血是指由于免疫反89

自身免疫性溶血性貧血按照抗體分型：

1、溫抗體型自身免疫溶血性貧血（WAIHA）

原發(fā)性的（自發(fā)性）

繼發(fā)性的（與淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 癌癥或藥物處理有關(guān)）

2、

冷凝集素綜合征（CAS）

原發(fā)性的（自發(fā)的）

繼發(fā)性的（與淋巴瘤支原體肺炎、傳染性 單核細胞增多癥有關(guān)）自身免疫性溶血性貧90病毒感染激活多克隆B細胞或化學(xué)物與紅細胞膜結(jié)合，改變其抗原性導(dǎo)致自身抗體淋巴組織感染或腫瘤、胸腺疾病以及免疫缺陷導(dǎo)致自身抗體發(fā)病機制機體失去免疫監(jiān)視功能，無法識別自身細胞導(dǎo)致自身抗體病毒感染激活多克隆B細胞或化學(xué)物與紅細胞膜結(jié)合，改變其抗原性91發(fā)病機制自身免疫耐受異常—DC調(diào)控異常、T和B細胞免疫耐受異常免疫調(diào)節(jié)異常—包括Th1/Th2細胞組成的細胞和體液免疫調(diào)節(jié)“樞紐”以及“調(diào)節(jié)性T細胞”抗體后調(diào)節(jié)異?；蛞赘行浴缒陝游镅芯匡@示,存在2個優(yōu)勢即Aia1和Aia2；新近發(fā)現(xiàn)7號染色體上的Aia3和1號染色體上的Nba2基因與發(fā)病有關(guān)。人類Fas基因缺失，可使自身抗體明顯增加而導(dǎo)致AIHA。CTL相關(guān)抗原4(CTLA-4)的第49外顯子A→T突變與AIHA有明顯相關(guān)性發(fā)病機制自身免疫耐受異常—DC調(diào)控異常、T和B細胞免疫耐受異92【發(fā)病機制】胎兒血因某種原因進入母體，由父親方面遺傳來的顯性抗原導(dǎo)致母體產(chǎn)生相應(yīng)的IgM抗體。當胎兒血再次進入母體，母體發(fā)生次發(fā)免疫反應(yīng)。新生兒溶血病

免疫反應(yīng)中產(chǎn)生大量IgG抗體，此抗體又可通過胎盤進入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細胞致敏單核-吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)破壞而溶血?！景l(fā)病機制】新生兒溶血病免疫反應(yīng)中產(chǎn)生大量Ig93新生兒溶血病1、ABO血型不合溶血病A或B型母親的天然抗A或抗B抗體主要為不能通過胎盤的IgM抗體，而存在于O型母親中的同種抗體以IgG為主，因此ABO溶血病主要見于O型母親、A或B型胎兒?？笰或抗B抗體大部分被其他組織和血漿中的可溶性A和B血型物質(zhì)的中和和吸收，發(fā)病者僅占少數(shù)。新生兒溶血病1、ABO血型不合溶血病94新生兒溶血病2、Rh血型不合溶血病

初次免疫反應(yīng)產(chǎn)生IgM抗體需要2～6個月，且較弱不能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，而胎兒紅細胞進入母體多數(shù)發(fā)生在妊娠末期或臨產(chǎn)時，故第一胎常處于初次免疫反應(yīng)的潛伏階段。再次妊娠第2次發(fā)生免疫反應(yīng)時，僅需數(shù)天就可出現(xiàn)，主要為IgG能通過胎盤的抗體，并能迅速增多，故往往第二胎才發(fā)病。Rh系統(tǒng)的抗體只能由人類紅細胞引起，若母親有過輸血史，且Rh血型又不合，或外祖母為Rh陽性，母親出生前已被致敏，則第一胎也可發(fā)病。新生兒溶血病2、Rh血型不合溶血病95輸血性溶血供血者血清中抗體——結(jié)合——受血者血細胞受血者血清中抗體——結(jié)合——供血者血細胞溶血的發(fā)生輸血性溶血供血者血清中抗體——結(jié)合——受血者血細胞溶血的發(fā)生96藥物性溶血本病是因為藥物進入機體后，由于免疫等因素從而引起紅細胞大量破壞，臨床上出現(xiàn)貧血、黃疸、醬油色尿等溶血表現(xiàn)。藥物對造血系統(tǒng)的影響，溶血性貧血相對較少見，僅占10%，但急性溶血有生命危險。根據(jù)發(fā)病機理不同，藥物性溶血性貧血可分為以下三種(1)藥物性免疫，導(dǎo)致有抗體介導(dǎo)的溶血反應(yīng)(2)藥物作用于遺傳性酶缺陷的紅細胞（如G6PD缺乏者）(3)藥物對異常血紅蛋白所致的溶血反應(yīng)。藥物性溶血本病是因為藥物進入機體后，由于免疫等因素從而引起紅97引起紅細胞G6PD缺乏者溶血的藥物

抗瘧藥磺胺類解熱鎮(zhèn)痛藥類其他第Ⅰ類：肯定能引起溶血的藥物（共22種）

伯氨喹啉、磺胺甲嘧啶等引起紅細胞G6PD缺乏者溶血的藥物抗瘧藥磺胺類解熱鎮(zhèn)痛藥98物理性溶血人造瓣膜，微血管凝血性病變血細胞通過時受到物理損傷，結(jié)構(gòu)破壞物理性溶血人造瓣膜，微血管凝血性病變99物理性溶血大面積燒傷（高溫破壞紅細胞結(jié)構(gòu)）行軍性血紅蛋白尿物理性溶血大面積燒傷（高溫破壞紅細胞結(jié)構(gòu)）100毒素和生物性溶血化學(xué)因素：砷化物，鉛，藥物等生物因素：蛇毒，瘧疾，黑熱病等毒素和生物性溶血化學(xué)因素：砷化物，鉛，藥物等101脾功能亢進單核細胞系統(tǒng)功能亢進——導(dǎo)致紅細胞的破壞。脾功能亢進單核細胞系統(tǒng)功能亢進——導(dǎo)致紅細胞的破壞。102臨床表現(xiàn)患者的臨床表現(xiàn)主要取決于溶血的場所、程度、速率等及持續(xù)的時間以及心肺的代償能力和基礎(chǔ)病。急性溶血多為血管內(nèi)溶血，發(fā)病急驟。（1）寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、四肢腰背疼痛及腹痛、血紅蛋白尿、甚至休克。（2）黃疸（3）貧血臨床表現(xiàn)患者的臨床表現(xiàn)主要取決于溶血的場所、程度、速率等及持103慢性溶血多為血管外溶血，發(fā)病緩慢，癥狀較輕特征：貧血、黃疸、脾大。一般患者對貧血有較好代償，癥狀較輕可并發(fā)膽石癥、肝功能損害。再生障礙性危象。慢性溶血多為血管外溶血，發(fā)病緩慢，癥狀較輕104溶血性貧血治療原則課件105實驗室診斷實驗室診斷106紅細胞破壞增加的檢查膽紅素代謝（非結(jié)合膽紅素升高）尿分析（尿膽原升高）血清結(jié)合珠蛋白（降低）血清游離血紅蛋白（升高）尿血紅蛋白（陽性）乳酸脫氫酶（升高）外周血涂片（破碎和畸形紅細胞升高）紅細胞破壞增加的檢查107紅細胞生成代償增生的檢查網(wǎng)織紅細胞計數(shù)（升高）外周血涂片（出現(xiàn)有核紅細胞）骨髓檢查（紅系造血增生）紅細胞肌酸（升高）紅細胞生成代償增生的檢查108溶血性貧血治療原則課件109治療原則去除病因糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑輸血或成分輸血脾切除術(shù)其他治療治療原則去除病因110陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

(PNH)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

(PNH)111PNH的性質(zhì)獲得性造血干細胞良性克隆性疾病異?？寺〔痪哂凶灾鳠o限擴增特性部分病例可以自愈

PNH的性質(zhì)獲得性造血干細胞良性克隆性疾病112病因及發(fā)病機制X染色體上PIG-A基因(Xp22.1)突變導(dǎo)致糖化肌醇磷脂(GPI)錨合成障礙己報道有100多種基因突變具有異質(zhì)性，可累及多個編碼區(qū)及剪接點一種異常細胞可有二種突變，同一患者可有一個以上異?？寺〔∫蚣鞍l(fā)病機制X染色體上PIG-A基因(Xp22.1)突變113GPI錨生物合成

(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成)N-乙酰葡萄糖胺磷脂肌醇(PI)PI-葡糖胺甘露糖3-磷酸乙醇胺

脂質(zhì)

核心結(jié)構(gòu)

GPI錨生物合成

(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成)N-乙酰葡萄糖胺114GPI錨連接蛋白補體調(diào)接蛋白衰變加速因子(DAF或CD55)、膜攻擊復(fù)合物抑制因子(MACIF或MIRL或CD59)、補體C8結(jié)合蛋白(HRF或C8bp)、膜輔助蛋白(MCP)。

粘附分子淋巴細胞功能相關(guān)抗原-3(LFA-3或CD58)、Blast-1/CD48、CD67、CD66。GPI錨連接蛋白補體調(diào)接蛋白115GPI錨連接蛋白酶類紅細胞乙酰膽堿脂酶(AchE)、中性粒細胞堿性磷酶酸酶(NAP)、5’外核酸酶(CD73)。受體類中性粒細胞III型Fc受體(FcRIIIb或CD16)、單核細胞分化抗原(CD14)、尿激酶型纖溶酶原激活物受體(u-PAR)。血型抗原CD55攜帶的Comer抗原、AchE攜帶的Yt抗原。

GPI錨連接蛋白酶類116補體激活途徑CD55CD59補體激活途徑CD55CD59117PNH異常細胞克隆的維持和擴增單獨PIG-A基因突變不是發(fā)病唯一原因。異常克隆并無增殖優(yōu)勢，正常造血細胞受到抑制時才得以擴增。PNH患者體內(nèi)異常細胞本身具有一定增殖優(yōu)勢。PNH異常細胞克隆的維持和擴增單獨PIG-A基因突變不118不同細胞群體外培養(yǎng)

細胞群集落形成能力CD34+CD59+(正常)正常CD34+CD59+(PNH)顯著減少 CD34+CD59-(PNH)減少

不同細胞群體外培養(yǎng)細胞群119PNH異常細胞具有抗凋亡能力。PNH患者具有GPI錨連蛋白的正常細胞易被T細胞識別而被殺傷，缺乏GPI錨連蛋白的造血細胞則可逃逸。PNH異常細胞具有抗凋亡能力。120PNH的臨床表現(xiàn)

血紅蛋白尿發(fā)作（血紅蛋白管型，尿隱血陽性，含鐵血黃素尿陽性）

全血細胞減少（網(wǎng)織紅細胞輕中度增高）

血栓形成（下肢靜脈性靜脈炎、視網(wǎng)膜靜脈血栓栓塞、腦血栓、Budd-Chiari綜合征）

腎臟表現(xiàn)（主要為蛋白尿）PNH的臨床表現(xiàn)血紅蛋白尿發(fā)作（血紅蛋白管型，尿隱血陽性，121PNH和AA關(guān)系相當密切，可以相互轉(zhuǎn)化且并存AA→PNH多(15%)，PNH→AA少20%`~30%PNH可伴骨髓再障AA(ATG治療后)→PNH10~31%AA-PNH綜合征16.5%(我國)50%AA外周血或骨髓可檢出PNH克隆AA→PNH生存率要高于PNH→AAMDS-RA如撿出PNH克隆者預(yù)后好，且ATG治療有效。PNH可視為對AA和MDS的“自然治療”PNH和AA關(guān)系相當密切，可以相互轉(zhuǎn)化且并存122PNH的診斷補體溶血實驗流式細胞術(shù)嗜水氣單胞菌毒素溶血實驗PNH的診斷補體溶血實驗123Ham試驗陽性率79%,但特異性高。糖水試驗陽性率88%，但易出現(xiàn)假陽性。蛇毒因子溶血試驗陽性率81%。補體溶血敏感試驗可將PNH紅細胞分I、II、III型，臨床溶血程度主要取決III型。我國以I+II+III最多，I+III次之。補體溶血試驗Ham試驗陽性率79%,但特異性高。補體溶血試驗124流式細胞術(shù)直接定量測定,敏感性、特異性最高，Ham試驗檢出1%PNH細胞，流式可檢出0.1%PNH細胞。PNH克隆累及造血細胞次序為粒細胞→單核、紅細胞→淋巴細胞，骨髓早于外周血，網(wǎng)紅略早于紅細胞。粒細胞CD59有早期診斷價值且受輸血影響少。CD59敏感度高于CD55。宜測定2種以上膜蛋白缺失，以排除遺傳缺陷。流式細胞術(shù)直接定量測定,敏感性、特異性最高，Ham試驗檢出1125嗜水氣單胞菌(HEC)毒素溶血試驗原理：毒素與GPI蛋白連接，破溶正常細胞，毒素作用后細胞留存率與CD59-率一致。靈敏、特異、簡便、價廉。嗜水氣單胞菌(HEC)毒素溶血試驗原理：毒素與GPI蛋白連126PNH的治療病因治療對癥治療：輸血、補充造血因子、激素類藥物、抗凝治療….PNH的治療病因治療127異基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法指征：PNH合併骨髓增生低下，且反復(fù)發(fā)生嚴重血管栓塞并發(fā)癥者。造血干細胞移植治療PNH異基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法造血干細胞移植治療PNH128

Eculizumab人源性C5單抗，可抑制C5轉(zhuǎn)化酶，阻止MAC形成安全有效控制溶血的措施Eculizumab人源性C5單抗，可抑制C5轉(zhuǎn)化酶，阻129免疫抑制劑

(ATG、ALG、CsA)

適用低增生性PNH原理：不論PNH或AA都有毒性T淋巴細胞克隆擴增，但不是針對錨蛋白。注意點：ATG和ALG作為抗體與人血細胞表面抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物易激活補體。免疫抑制劑

(ATG、ALG、CsA)適用低增生性PN130基因治療

NishimuraJ等(2001)以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，將PIG-A基因轉(zhuǎn)入缺失細胞，使其恢復(fù)GPI錨連蛋白表達。亦可轉(zhuǎn)入外周血CD34+細胞。是否會加重骨髓衰竭?基因治療NishimuraJ等(2001)以逆轉(zhuǎn)錄病毒131自身免疫性溶血性貧血（AIHA）自身免疫性溶血性貧血（AIHA）132抗體分類自免溶貧抗體：溫抗體型（最佳溫度37℃）（80.3%）：不完全溫性抗體（IgG，IgM，IgA，混合型）溫性自身溶血素冷抗體（最佳溫度0-5℃）（19.7%）冷凝集素綜合癥——冷凝激素性IgM冷熱抗體（Donath-Landsteiner）抗體分類自免溶貧抗體：133病因原發(fā)性繼發(fā)性淋巴增殖性腫瘤（CLL、淋巴瘤、骨髓瘤）結(jié)締組織疾?。⊿LE、類風(fēng)關(guān)、硬皮病）感染性疾?。毦⒉《?、支原體）非淋巴系腫瘤（卵巢囊腫、肝癌）藥物（青霉素類、奎尼丁、甲基多巴、嘌呤核苷類似藥fludarabine/cladribine）病因原發(fā)性134發(fā)病機制自身免疫耐受異?！狣C調(diào)控異常、T和B細胞免疫耐受異常免疫調(diào)節(jié)異常——包括Th1/Th2細胞組成的細胞核體液免疫調(diào)節(jié)“樞紐”以及“調(diào)節(jié)性T細胞”抗體后調(diào)節(jié)異?；蛞赘行浴缒陝游镅芯匡@示，存在2個優(yōu)勢即Aial和Aia2；新近發(fā)現(xiàn)7號染色體上的Aia3和1號染色體上的Nba2基因與發(fā)病有關(guān)。人類Fas基因缺失，可使自身抗體明顯增加而導(dǎo)致AIHA。CTL相關(guān)抗原4（CTLA4）的第49外顯子A→T突變與AIHA有明顯相關(guān)性發(fā)病機制135溶血性貧血治療原則課件136診斷溫抗體型AIHA：近4月內(nèi)無輸血或特殊藥物服用史直接抗人球蛋白試驗陽性臨床表現(xiàn)和實驗室檢查抗人球蛋白試驗陰性的AIHA：抗人球蛋白試驗陰性臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質(zhì)激素或脾切除治療有效除外其他溶血性貧血（冷抗體型AIHA各自臨床表現(xiàn)結(jié)合相應(yīng)的實驗室檢查，可作出診斷）診斷溫抗體型AIHA：137抗人球蛋白試驗（C