慢加急性肝衰竭ACLF共識討論-肝衰竭定義課件

慢加急性肝衰竭（ACLF）共識討論

----肝衰竭定義和分型診斷

王宇明第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院感染病專科分院慢加急性肝衰竭（ACLF）共識討論

----肝衰竭定義和分型APASL關于ACLF共識討論的過程各種形式、所有可包含的共識和印度共識對所有可用數(shù)據(jù)和共識進行綜述印度共識2整天的研討活數(shù)據(jù)共享推薦意見的雛形呈現(xiàn)達成一致的共識和未解決的遺留問題循證醫(yī)學定義、診斷、疾病持續(xù)時間的意見列出清單最后在網(wǎng)站上發(fā)表在2008年APASL會議上發(fā)布APASL關于ACLF共識討論的過程各種形式、所有可包含的共肝衰竭包括的范圍類型、時間限線和基礎目前定義存在的空白新定義的需要新定義包含的內(nèi)容病原學普遍性臨床特點診斷治療預后慢加急性肝衰竭相關問題肝衰竭包括的范圍慢加急性肝衰竭相關問題機制機制特性慢性肝炎(%)n=118亞急性肝壞死(%)n=52P病毒24440.02年齡>4032630.001黃疸前有癥狀35690.001隱匿發(fā)生持續(xù)時間>2w12310.001腦水腫腹水肝性腦病0002523210.001膽紅素>16mg/L26770.001高膽紅素持續(xù)時間>10w38750.001血清白蛋白<30g/L40650.001慢性肝炎和亞急性肝壞死的比較特性慢性肝炎(%)亞急性肝壞死(%)P病毒24440.0226w肝衰竭發(fā)生的時間限線1w超急性急性4w8w先前無肝病亞急性慢性肝衰竭AASLD日本法國中國英國美國急性肝衰竭慢加急肝衰竭4w6w8w12w美國印度英國慢性肝炎/慢性肝病自發(fā)失代償慢性肝病26w肝衰竭發(fā)生的時間限線1w超急性急性4w8w先前無肝病亞正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或肝移植急性打擊慢性肝衰竭的急性打擊時間(年)正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或急性打擊慢性肝衰竭正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或肝移植急性打擊慢加急肝衰竭的結(jié)局恢復到基線死亡或肝移植時間(年)正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或急性打擊慢加急肝衰慢性肝損害急性肝損害慢性肝損害急性肝損害急性和慢性肝打擊慢性肝損害急性肝損害慢性肝損害急性肝損害急性和慢性肝打擊定義和分型定義和分型ACLF定義：英國肝功能急劇惡化，病史超過2~4周；通常伴誘發(fā)事件，導致臨床癥狀急劇加重，伴有黃疸、肝性腦病和/或肝腎綜合征和高SOFA/APACHⅡ評分SenS.WilliamsR,JalanR.Liver2002非臨床定義SOFA：器官衰竭是必要的，遲發(fā)的特性時間限線：2-4周？嚴重性評估模糊

時間和分值變化？強調(diào)肝?。緼CLF定義：英國肝功能急劇惡化，病史超過2~4周；通常伴誘ALCF定義要求(美國,kamath)ACLF的診斷標準(無ALF或失代償肝硬化)臨床生化放射學組織學ACLF的鑒別標準(有可能在其他情況下出現(xiàn))共同標準(出現(xiàn)在ALF或失代償肝硬化)腹水、顱內(nèi)壓增高ALCF定義要求(美國,kamath)ACLF的診斷標準(定義ACLF

(DiedierSamuel,法國)定義患者組：同源、異種疾病按照病因分組和預后依賴，不包含在定義中組織病理學有幫助，推薦經(jīng)頸靜脈肝活檢以評價潛在肝硬化或嚴重纖維化定義預后模型獲得ICU和非ICU患者的數(shù)據(jù)肝衰竭進展的時間過程：≤2周定義治療標準：評估治療的效果定義ACLF(DiedierSamuel,法國)定義患者日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakikawa)慢加急肝衰竭定義已知或未知慢性肝病基礎上發(fā)生的急性肝衰竭，伴有腦病和凝血酶原活動度降低(<40%)采用臨床癥狀持續(xù)時間而不是黃疸出現(xiàn)時間日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷基本定義慢性肝病患者出現(xiàn)ALF表現(xiàn)肝衰竭之外的器官功能紊亂必須，多少?凝血障礙未考慮凝血功能的評價(包括MELD)膽紅素水平不同的MARS治療對結(jié)果有影響至今未達成共識目前仍缺乏前瞻性預后評估ACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷基本定義共識：ACLF肝衰竭的定義背景發(fā)病機制：尚需更進一步的研究黃疸：T.Bil≥5mg/dl(85μmol/L)和凝血障礙(INR≥1.5或凝血酶原活動度＜40%)腹水和腦?。河审w格檢查確定共識：ACLF肝衰竭的定義背景發(fā)病機制：尚需更進一步的研究共識：ACLF肝衰竭的定義在慢性肝?。ㄏ惹霸\斷或未診斷）基礎上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病共識：ACLF肝衰竭的定義在慢性肝病（先前診斷或未診斷）基Ⅰ型：代償肝硬化參與事件(主要打擊)酒精性肝炎病毒性肝炎藥物性肝炎手術感染Ⅱ型：失代償肝硬化參與事件感染出血ACLF的分型Ⅰ型：代償肝硬化ACLF的分型誘因誘因ACLF的急性誘因定義感染性因素嗜肝或非嗜肝病毒乙型肝炎（顯性或隱性）或丙型肝炎再活化其他影響肝臟的感染因素非感染性因素酒精：4周內(nèi)飲酒史肝毒藥物，中草藥自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作靜脈曲張出血(未達成共識)外科手術未知的肝毒因素ACLF的急性誘因定義感染性因素臨床特點(RajivJalan,英國)主要病理生理事件炎癥、器官功能障礙、中性粒細胞功能障礙SIRS與APACHEⅡ和MELD相比是較好的死亡預測指標非對稱性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制劑)和對稱性二甲基精氨酸(SDMA)二甲基精氨酸評分>1.23提示高病死率IMAR(Ischemiamodifiedalbumin)的作用臨床特點(RajivJalan,英國)主要病理生理事件ACLF的急性誘因東方主要與感染性病原相關嗜肝和非嗜肝病毒乙型肝炎的再活化(顯性/隱性)或丙型肝炎其他影響肝臟的感染因素西方主要與非感染因素相關酒精：4周之內(nèi)的飲酒史肝毒藥物，草藥自身免疫性肝炎突發(fā)或Wilson病外科手術ACLF的急性誘因東方遠東地區(qū)急性肝損害病因病因香港臺灣日本印度乙型肝炎79%63%22%31%丙型肝炎NANANANA甲型肝炎NANA12%2%戊型肝炎NANANA38%血清陰性肝炎NANANA24%藥物反應NANA14%5%病因不明62%ChengVCCetalSeminarinliverdisease遠東地區(qū)急性肝損害病因病因香港臺灣日本印度乙型肝炎79%乙型肝炎相關ACLF自發(fā)性免疫清除期免疫逃逸期化療或免疫抑制治療后HBV再活化核苷類似物停藥耐藥乙型肝炎相關ACLF自發(fā)性HBsAg陰性陽性病人化療后的HBV再活化階段1HBV復制增強(免疫抑制)HBV介導的肝臟損害(免疫恢復)階段2HoofnagleetalAnninternMed1982HBsAg陰性陽性病人化療后的HBV再活化階段1HBV復制增經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風險因素*急性病例數(shù)HBV再活化率風險因素作者淋巴瘤2345%血清HBVDNA>105Lau(2002)各種惡性腫瘤13826%淋巴瘤/乳腺癌蒽環(huán)類抗生素/固醇類激素血清HBVDNA>105Yeo(2004)肝細胞癌3324%HBeAg+Nagamatsu(2003)肝細胞癌14622%HBeAg+Jang(2004)肝細胞癌10236%↑ALTYeo(2004)淋巴瘤2241%↑肝內(nèi)cccDNAHui(2005)*多變量分析結(jié)果Lauhepatolintl2008經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風險因素*急性病例數(shù)HBHBV再活化相關的免疫抑制癌癥的強烈化療免疫調(diào)節(jié)藥物(抗細胞因子)心臟、腎臟和肝移植骨髓移植HIV感染引起的嚴重免疫缺陷Lauhepatolintl2008HBV再活化相關的免疫抑制癌癥的強烈化療Lauhepato利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人

發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風險224例連續(xù)的惡性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗治療的隱性乙型肝炎病人納入研究20%發(fā)生暴發(fā)性肝炎隱性乙型肝炎的定義：HBsAg陰性-,PCR測定HBVDNA+變量風險比95%可信區(qū)間P值利妥昔單抗16.842.10-137.40.0008類固醇激素5.010.61-40.880.133抗核抗體(+)3.810.471-31.040.21COX比例風險模型分析HuiandLauet.al.Gastroenterology2005利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人

發(fā)生暴發(fā)性肝英國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性203(65)肝后性54(17.3)自身免疫性13(4.2)病因不明14(4.5)原發(fā)膽汁性肝硬化10(3.2)其他病因18(5.7)Wilson病血色素沉著病膽囊纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎AlimentPharmacolTher2006英國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性20德國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%),n=27]酒精性108(75)14(52)肝后性20(14)9(33)病因不明5(4)2(7.4)其他病因10(7)2(7.4)自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎德國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%)澳大利亞ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性136(70.9)肝后性22(11.2)病因不明20(10.2)其他病因18(9.2)血色素沉著病原發(fā)性膽汁性肝硬化α1抗胰蛋白酶缺乏免疫EurJGastroenterolhepatolo2000澳大利亞ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性丹麥ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87.5)α1抗胰蛋白酶缺乏1(17.5)LiverTranspl2001丹麥ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87韓國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒8(80)病因不明2(20)LiverInt2005韓國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病毒275(81.4)酒精性45(13.3)病因不明18(5.3)TransplProceedings2005中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒22(52.4)酒精性11(26.2)病因不明7(16.7)Wilson病2(4.8)IndianGastroenterol2007中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷ACLF綜合征的臨床特性肝功能異常黃疸、低蛋白血癥，腹水循環(huán)障礙在ACLF中，肝硬化循環(huán)改變進一步加重；其中包括平均動脈壓（

MAP）、全身血管阻力（SVR）、腎血流量（RBF）MARS相關研究證明可以引起通過有效地改善ACLF的血流動力學，提高患者生存率多器官衰竭門體分流型肝性腦?。≒SE）肝腎綜合征（HRS）高病死率SenLiver2002,Helmy,hepatology2001,Livertranspl2001ACLF綜合征的臨床特性肝功能異常SenLiver200膽紅素結(jié)果與疾病的嚴重性膽紅素升高水平與ACLF嚴重性一致膽紅素水平高于ALF(！)ACLF經(jīng)MARS治療采用膽紅素作為納入標準(>20mg/dl)人工肝支持系統(tǒng)降低血清膽紅素提高患者生存率Mitzner,livertranspl2000&Jhepatol2002,Stange,Livertranspl2000,heeman,Hepatology2002膽紅素結(jié)果與疾病的嚴重性膽紅素升高水平與ACLF嚴重性一致M急性肝衰竭疾病嚴重性標志

(1998~2005日本調(diào)查結(jié)果)生存死亡P總膽紅素9.4(4.5-16.9)13.2(5.6-23.5)n.s.凝血酶原時間41.8(30.0-47.7)23.0(19.6-36.6)0.022(YasuhiroTakikawa)急性肝衰竭疾病嚴重性標志

(1998~2005日本調(diào)查結(jié)果)ALCF:診斷實驗目前尚無單項診斷實驗肝活檢：尚無單項組織病理學特性對ACLF有診斷意義模式1肝細胞氣球樣變；玫瑰花形成；細胞內(nèi)膽汁淤積模式2顯著小管增殖；粗糙的濃縮膽栓；嗜酸性變；高度纖維化ALCF:診斷實驗目前尚無單項診斷實驗肝臟是ALCF的重要概念嗎？代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首次打擊)→膿毒血癥(二次打擊)

→全身炎癥反應綜合征(SIRS)→多器官衰竭(MOF)代償/失代償肝病基礎上發(fā)生膿毒血癥(首次打擊)

→SIRS→MOF(二次打擊)

→嚴重肝功能障礙肝臟是ALCF的重要概念嗎？代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首與ALF的區(qū)別ALF指預先不存在肝硬化的患者出現(xiàn)凝血異常(通常INR≥1.5)、不同程度的意識改變(腦病)，疾病持續(xù)時間少于26周ACLF在慢性肝病(先前診斷或未診斷)基礎上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病與ALF的區(qū)別ALF表慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別

1型2型病程快速惡化、腦水腫緩慢惡化自然恢復可能有有限人工肝支持系統(tǒng)治療有效有限病死率/肝移植1周20%10%6周40%50%3月50%80%表慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別1型2型病程快速惡化、腦水腫緩慢結(jié)論ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜合征ALCF的臨床標志是代償良好的肝病發(fā)生急性肝功能障礙；導致黃疸、門體分流型腦病、伴或不伴腹水、多器官功能障礙和預后不良膿毒血癥加重肝硬化循環(huán)障礙，在ACLF的病理生理過程中起著重要作用結(jié)論ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜述評述評極具文學色彩的ACLF定義大法官PotterStewart：“Icannotdefineit,butIknowitwhenIseeit.”“我無法定義它，但看到它時我能認識它”美國Kamath：“pornography”definition“情色”定義極具文學色彩的ACLF定義大法官PotterStewart圖慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、

發(fā)病機制及癥狀圖解

脂肪肝非酒精性肝病慢性肝炎無癥狀肝硬化(未診斷)肝硬化(已診斷)失代償肝硬化肝炎病毒非肝炎病毒細菌感染(膿毒血癥)酒精及其他毒物靜脈曲張出血HBV突破黃疸？(是否必須?)膽紅素水平?首發(fā)癥狀?失代償癥狀?2、4、6、12周?腹水?肝性腦病?肝腎綜合征?靜脈曲張出血?慢性肝病的組成急性致傷因素ACLF“肝衰竭”發(fā)病機制和癥狀圖慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、

發(fā)病機制及癥狀圖解脂ACLF共識討論稿的不足或問題（1）ACLF不應與肝衰竭割裂開來研究將ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)按草案ACLF與CLF差別只在前者多了一個“急”字，但發(fā)?。?周者如何分類未見說明對CLF如何分型，草案未予明確ACLF共識討論稿的不足或問題（1）ACLF不應與肝衰竭割裂ACLF共識討論稿的不足或問題（2）2型ACLF易與失代償性肝硬化的后期相重疊將血清T.Bil定為≥85μmol/L是否恰當？失代償性肝硬化或終末期肝病黃疸不一定突出，但在終末期達到本標準者比比皆是迄今為止發(fā)現(xiàn)ACLF的T.Bil升高十分突出，故眾多學者提出其界定值應≥342μmol/L（20mg/dl）ACLF共識討論稿的不足或問題（2）2型ACLF易與失代償性表肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭（SALF）

起病較急，15日～26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性肝功能失代償慢性肝衰竭（CLF）

在終末期肝病基礎上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償肝衰竭診治指南,2006,8PTA＜

40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L表肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭急性起病，2周慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Wasmuth等有肝硬化的組織學改變有肝硬化室驗室或超聲證據(jù)最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和／或肝性腦?、颉蠹?，符合肝失代償定義，且須住ICU病房不存在可影響肝功能的肝細胞癌（HCC）或代謝性肝腫瘤等在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療WasmuthHE,etal.JHepatol,2005,42(2):195-201.慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Wasmuth等Wasmuth慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Jalan等有代償性慢性肝病最近因膿毒癥或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化述評：臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn)JalanR,etal.BloodPurification,2002,20:252慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Jalan等JalanR,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Schmidt等：8例MARS酒精性肝硬化：6例酒精性脂肪肝：1例Alpha1-AT缺乏癥合并感染：1例評述：8例病人幾乎都是肝硬化Schmidt,etal.LiverTranspl,2001,7:1034慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Schmidt等：8例MARS慢性肝衰竭定義慢性肝病基礎上發(fā)生多種肝功能的進行性降低伴有間歇性肝性腦病發(fā)作，是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標志DiehlAM.Ceciltextbookofmedicine.2000.813-816.慢性肝衰竭定義慢性肝病基礎上發(fā)生多種肝功能的進行性降低Die肝衰竭的病理改變典型改變：肝壞死（包括大塊和亞大塊壞死）及肝功能失代償

-肝壞死：主要表現(xiàn)為急起全身癥狀如黃疸、肝性腦病以非氮質(zhì)性為主

-肝硬化：主要表現(xiàn)為肝功能失代償非典型改變：

-肝細胞功能的全面癱瘓（paralized）或頓挫（stuned）而非壞死，如水腫型（肝細胞高度腫脹）

-肝硬化基礎上發(fā)生的肝衰竭有時亦不完全是失代償：如ACLF肝衰竭的病理改變慢加急性肝衰竭ACLF共識討論----肝衰竭定義課件慢加急性肝衰竭ACLF共識討論----肝衰竭定義課件表急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別特征急性慢性起病速度急劇緩慢肝臟急性萎縮顯著不明顯腹壁側(cè)支循環(huán)多無有腹水無或有常見撲翼樣震顫可見常見躁狂常見罕見血清膽紅素顯著升高輕中度升高或正常血氨升高或不升高顯著升高血清氨基酸除支鏈氨基酸外，普遍增加芳香氨基酸增加，支鏈氨基酸降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦水腫常見，易形成腦疝神經(jīng)膠質(zhì)異常極常見（Ⅱ型星狀膠質(zhì)細胞增生）肝臟病變壞死表現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)表急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別特征急性慢性起病速度急類型定義亞型亞型分型A急性肝衰竭相關HEB門-體分流相關HE，且無內(nèi)在肝細胞疾病C與肝硬化及門脈高壓陣發(fā)性HE誘因型和/或門-體分流相關HE自發(fā)型(無明顯誘因)

復發(fā)型持續(xù)性HE輕型重型治療依賴型輕微HE表肝性腦病的新分類法A：acuteliverfailure;B:bypass;C:cirrhosisFerenciP,etal.Hepatology,2002,35:716-721類型定義

急性肝衰竭慢加急性肝衰竭病史

短

長

營養(yǎng)狀況

好

差

肝臟

±

+硬

脾

±

+

蜘蛛痣

0

++

SherockS.2004表急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別急性肝衰竭慢加急性肝衰竭病史短長營養(yǎng)狀況好差圖急性肝衰竭與進展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較

急性肝衰竭

進展性肝硬化全身血管阻力心輸出量平均動脈血壓肌肉血流量=腎血流量=內(nèi)臟血流量嚴重低血糖+血管崩潰++±JalanR.JHepatol,2005,42:S115~S123圖急性肝衰竭與進展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較ALF:急性肝衰竭SALF:亞急性肝衰竭ACLF:慢加急性肝衰竭CLF:慢性肝衰竭692例肝衰竭患者的生存曲線第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所ALF:急性肝衰竭有（無）肝硬化基礎肝衰竭預后因素不同有肝硬化PI=0.022×Age+1.075×HE+0.275×LogeALT+0.362×LogeTB

－

0.751×LogePTA

＋

0.217×LogeBUN無肝硬化PI=0.016×Age+1.148×HE＋0.294×LogeTB

－0.826×LogePTA*HE(肝性腦病)有=1，無=0預后指數(shù)（PI）第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所有（無）肝硬化基礎肝衰竭預后因素不同有肝硬化*HE(肝性腦圖171例肝衰竭（肝硬化有/無）預后判斷ROC曲線PI預測結(jié)果明顯優(yōu)于MELD公式和Child-Pugh評分第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所圖171例肝衰竭（肝硬化有/無）預后判斷ROC64ClassificationofLiverFailureAcuteLiverFailure(ALF)Encephalopathywithin8wksofonsetdiseaseAcute-on-ChronicLiverFailure(A-CLF)precipitatedbysepsis,bleeding,alcoholChronicdecompensation(CLF)progressionofendstageliverdiseaseClinicalmanifestationssimilar–encephalopathy,jaundice,hepatorenalsyndrome,systemicvasodilatation,butdifferencesinseverity&inpatho-physiol.disturbanceClassificationofLiverFailur65新方案的優(yōu)點符合國內(nèi)外學者的最新認識以肝細胞壞死為主者可歸入ALF或SALF

-二者以2周為界以肝功能失代償為主者可歸入ACLF或CLF

-ACLF：慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性肝功能失代償（T.Bil≥171μmol/L）

-CLF：終末期肝病基礎上出現(xiàn)慢性肝功能失代償（T.Bil＜171μmol/L）新方案的優(yōu)點符合國內(nèi)外學者的最新認識結(jié)論ACLF乃至肝衰竭的命名、定義和分型是熱門臨床研究領域形成國際共識確有必要APASL近年作了大量工作有關ACLF的命名、定義和分型尚有較多爭議ACLF不應與肝衰竭割裂開來研究共識小組期待我國同道的積極參與結(jié)論ACLF乃至肝衰竭的命名、定義和分型是熱門臨床研究Thankyou!Thankyou!慢加急性肝衰竭（ACLF）共識討論

----肝衰竭定義和分型診斷

王宇明第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院感染病?？品衷郝蛹毙愿嗡ソ撸ˋCLF）共識討論

----肝衰竭定義和分型APASL關于ACLF共識討論的過程各種形式、所有可包含的共識和印度共識對所有可用數(shù)據(jù)和共識進行綜述印度共識2整天的研討活數(shù)據(jù)共享推薦意見的雛形呈現(xiàn)達成一致的共識和未解決的遺留問題循證醫(yī)學定義、診斷、疾病持續(xù)時間的意見列出清單最后在網(wǎng)站上發(fā)表在2008年APASL會議上發(fā)布APASL關于ACLF共識討論的過程各種形式、所有可包含的共肝衰竭包括的范圍類型、時間限線和基礎目前定義存在的空白新定義的需要新定義包含的內(nèi)容病原學普遍性臨床特點診斷治療預后慢加急性肝衰竭相關問題肝衰竭包括的范圍慢加急性肝衰竭相關問題機制機制特性慢性肝炎(%)n=118亞急性肝壞死(%)n=52P病毒24440.02年齡>4032630.001黃疸前有癥狀35690.001隱匿發(fā)生持續(xù)時間>2w12310.001腦水腫腹水肝性腦病0002523210.001膽紅素>16mg/L26770.001高膽紅素持續(xù)時間>10w38750.001血清白蛋白<30g/L40650.001慢性肝炎和亞急性肝壞死的比較特性慢性肝炎(%)亞急性肝壞死(%)P病毒24440.0226w肝衰竭發(fā)生的時間限線1w超急性急性4w8w先前無肝病亞急性慢性肝衰竭AASLD日本法國中國英國美國急性肝衰竭慢加急肝衰竭4w6w8w12w美國印度英國慢性肝炎/慢性肝病自發(fā)失代償慢性肝病26w肝衰竭發(fā)生的時間限線1w超急性急性4w8w先前無肝病亞正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或肝移植急性打擊慢性肝衰竭的急性打擊時間(年)正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或急性打擊慢性肝衰竭正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或肝移植急性打擊慢加急肝衰竭的結(jié)局恢復到基線死亡或肝移植時間(年)正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或急性打擊慢加急肝衰慢性肝損害急性肝損害慢性肝損害急性肝損害急性和慢性肝打擊慢性肝損害急性肝損害慢性肝損害急性肝損害急性和慢性肝打擊定義和分型定義和分型ACLF定義：英國肝功能急劇惡化，病史超過2~4周；通常伴誘發(fā)事件，導致臨床癥狀急劇加重，伴有黃疸、肝性腦病和/或肝腎綜合征和高SOFA/APACHⅡ評分SenS.WilliamsR,JalanR.Liver2002非臨床定義SOFA：器官衰竭是必要的，遲發(fā)的特性時間限線：2-4周？嚴重性評估模糊

時間和分值變化？強調(diào)肝病？ACLF定義：英國肝功能急劇惡化，病史超過2~4周；通常伴誘ALCF定義要求(美國,kamath)ACLF的診斷標準(無ALF或失代償肝硬化)臨床生化放射學組織學ACLF的鑒別標準(有可能在其他情況下出現(xiàn))共同標準(出現(xiàn)在ALF或失代償肝硬化)腹水、顱內(nèi)壓增高ALCF定義要求(美國,kamath)ACLF的診斷標準(定義ACLF

(DiedierSamuel,法國)定義患者組：同源、異種疾病按照病因分組和預后依賴，不包含在定義中組織病理學有幫助，推薦經(jīng)頸靜脈肝活檢以評價潛在肝硬化或嚴重纖維化定義預后模型獲得ICU和非ICU患者的數(shù)據(jù)肝衰竭進展的時間過程：≤2周定義治療標準：評估治療的效果定義ACLF(DiedierSamuel,法國)定義患者日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakikawa)慢加急肝衰竭定義已知或未知慢性肝病基礎上發(fā)生的急性肝衰竭，伴有腦病和凝血酶原活動度降低(<40%)采用臨床癥狀持續(xù)時間而不是黃疸出現(xiàn)時間日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷基本定義慢性肝病患者出現(xiàn)ALF表現(xiàn)肝衰竭之外的器官功能紊亂必須，多少?凝血障礙未考慮凝血功能的評價(包括MELD)膽紅素水平不同的MARS治療對結(jié)果有影響至今未達成共識目前仍缺乏前瞻性預后評估ACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷基本定義共識：ACLF肝衰竭的定義背景發(fā)病機制：尚需更進一步的研究黃疸：T.Bil≥5mg/dl(85μmol/L)和凝血障礙(INR≥1.5或凝血酶原活動度＜40%)腹水和腦?。河审w格檢查確定共識：ACLF肝衰竭的定義背景發(fā)病機制：尚需更進一步的研究共識：ACLF肝衰竭的定義在慢性肝?。ㄏ惹霸\斷或未診斷）基礎上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病共識：ACLF肝衰竭的定義在慢性肝病（先前診斷或未診斷）基Ⅰ型：代償肝硬化參與事件(主要打擊)酒精性肝炎病毒性肝炎藥物性肝炎手術感染Ⅱ型：失代償肝硬化參與事件感染出血ACLF的分型Ⅰ型：代償肝硬化ACLF的分型誘因誘因ACLF的急性誘因定義感染性因素嗜肝或非嗜肝病毒乙型肝炎（顯性或隱性）或丙型肝炎再活化其他影響肝臟的感染因素非感染性因素酒精：4周內(nèi)飲酒史肝毒藥物，中草藥自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作靜脈曲張出血(未達成共識)外科手術未知的肝毒因素ACLF的急性誘因定義感染性因素臨床特點(RajivJalan,英國)主要病理生理事件炎癥、器官功能障礙、中性粒細胞功能障礙SIRS與APACHEⅡ和MELD相比是較好的死亡預測指標非對稱性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制劑)和對稱性二甲基精氨酸(SDMA)二甲基精氨酸評分>1.23提示高病死率IMAR(Ischemiamodifiedalbumin)的作用臨床特點(RajivJalan,英國)主要病理生理事件ACLF的急性誘因東方主要與感染性病原相關嗜肝和非嗜肝病毒乙型肝炎的再活化(顯性/隱性)或丙型肝炎其他影響肝臟的感染因素西方主要與非感染因素相關酒精：4周之內(nèi)的飲酒史肝毒藥物，草藥自身免疫性肝炎突發(fā)或Wilson病外科手術ACLF的急性誘因東方遠東地區(qū)急性肝損害病因病因香港臺灣日本印度乙型肝炎79%63%22%31%丙型肝炎NANANANA甲型肝炎NANA12%2%戊型肝炎NANANA38%血清陰性肝炎NANANA24%藥物反應NANA14%5%病因不明62%ChengVCCetalSeminarinliverdisease遠東地區(qū)急性肝損害病因病因香港臺灣日本印度乙型肝炎79%乙型肝炎相關ACLF自發(fā)性免疫清除期免疫逃逸期化療或免疫抑制治療后HBV再活化核苷類似物停藥耐藥乙型肝炎相關ACLF自發(fā)性HBsAg陰性陽性病人化療后的HBV再活化階段1HBV復制增強(免疫抑制)HBV介導的肝臟損害(免疫恢復)階段2HoofnagleetalAnninternMed1982HBsAg陰性陽性病人化療后的HBV再活化階段1HBV復制增經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風險因素*急性病例數(shù)HBV再活化率風險因素作者淋巴瘤2345%血清HBVDNA>105Lau(2002)各種惡性腫瘤13826%淋巴瘤/乳腺癌蒽環(huán)類抗生素/固醇類激素血清HBVDNA>105Yeo(2004)肝細胞癌3324%HBeAg+Nagamatsu(2003)肝細胞癌14622%HBeAg+Jang(2004)肝細胞癌10236%↑ALTYeo(2004)淋巴瘤2241%↑肝內(nèi)cccDNAHui(2005)*多變量分析結(jié)果Lauhepatolintl2008經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風險因素*急性病例數(shù)HBHBV再活化相關的免疫抑制癌癥的強烈化療免疫調(diào)節(jié)藥物(抗細胞因子)心臟、腎臟和肝移植骨髓移植HIV感染引起的嚴重免疫缺陷Lauhepatolintl2008HBV再活化相關的免疫抑制癌癥的強烈化療Lauhepato利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人

發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風險224例連續(xù)的惡性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗治療的隱性乙型肝炎病人納入研究20%發(fā)生暴發(fā)性肝炎隱性乙型肝炎的定義：HBsAg陰性-,PCR測定HBVDNA+變量風險比95%可信區(qū)間P值利妥昔單抗16.842.10-137.40.0008類固醇激素5.010.61-40.880.133抗核抗體(+)3.810.471-31.040.21COX比例風險模型分析HuiandLauet.al.Gastroenterology2005利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人

發(fā)生暴發(fā)性肝英國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性203(65)肝后性54(17.3)自身免疫性13(4.2)病因不明14(4.5)原發(fā)膽汁性肝硬化10(3.2)其他病因18(5.7)Wilson病血色素沉著病膽囊纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎AlimentPharmacolTher2006英國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性20德國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%),n=27]酒精性108(75)14(52)肝后性20(14)9(33)病因不明5(4)2(7.4)其他病因10(7)2(7.4)自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎德國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%)澳大利亞ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性136(70.9)肝后性22(11.2)病因不明20(10.2)其他病因18(9.2)血色素沉著病原發(fā)性膽汁性肝硬化α1抗胰蛋白酶缺乏免疫EurJGastroenterolhepatolo2000澳大利亞ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性丹麥ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87.5)α1抗胰蛋白酶缺乏1(17.5)LiverTranspl2001丹麥ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87韓國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒8(80)病因不明2(20)LiverInt2005韓國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病毒275(81.4)酒精性45(13.3)病因不明18(5.3)TransplProceedings2005中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒22(52.4)酒精性11(26.2)病因不明7(16.7)Wilson病2(4.8)IndianGastroenterol2007中國ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷ACLF綜合征的臨床特性肝功能異常黃疸、低蛋白血癥，腹水循環(huán)障礙在ACLF中，肝硬化循環(huán)改變進一步加重；其中包括平均動脈壓（

MAP）、全身血管阻力（SVR）、腎血流量（RBF）MARS相關研究證明可以引起通過有效地改善ACLF的血流動力學，提高患者生存率多器官衰竭門體分流型肝性腦病（PSE）肝腎綜合征（HRS）高病死率SenLiver2002,Helmy,hepatology2001,Livertranspl2001ACLF綜合征的臨床特性肝功能異常SenLiver200膽紅素結(jié)果與疾病的嚴重性膽紅素升高水平與ACLF嚴重性一致膽紅素水平高于ALF(！)ACLF經(jīng)MARS治療采用膽紅素作為納入標準(>20mg/dl)人工肝支持系統(tǒng)降低血清膽紅素提高患者生存率Mitzner,livertranspl2000&Jhepatol2002,Stange,Livertranspl2000,heeman,Hepatology2002膽紅素結(jié)果與疾病的嚴重性膽紅素升高水平與ACLF嚴重性一致M急性肝衰竭疾病嚴重性標志

(1998~2005日本調(diào)查結(jié)果)生存死亡P總膽紅素9.4(4.5-16.9)13.2(5.6-23.5)n.s.凝血酶原時間41.8(30.0-47.7)23.0(19.6-36.6)0.022(YasuhiroTakikawa)急性肝衰竭疾病嚴重性標志

(1998~2005日本調(diào)查結(jié)果)ALCF:診斷實驗目前尚無單項診斷實驗肝活檢：尚無單項組織病理學特性對ACLF有診斷意義模式1肝細胞氣球樣變；玫瑰花形成；細胞內(nèi)膽汁淤積模式2顯著小管增殖；粗糙的濃縮膽栓；嗜酸性變；高度纖維化ALCF:診斷實驗目前尚無單項診斷實驗肝臟是ALCF的重要概念嗎？代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首次打擊)→膿毒血癥(二次打擊)

→全身炎癥反應綜合征(SIRS)→多器官衰竭(MOF)代償/失代償肝病基礎上發(fā)生膿毒血癥(首次打擊)

→SIRS→MOF(二次打擊)

→嚴重肝功能障礙肝臟是ALCF的重要概念嗎？代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首與ALF的區(qū)別ALF指預先不存在肝硬化的患者出現(xiàn)凝血異常(通常INR≥1.5)、不同程度的意識改變(腦病)，疾病持續(xù)時間少于26周ACLF在慢性肝病(先前診斷或未診斷)基礎上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病與ALF的區(qū)別ALF表慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別

1型2型病程快速惡化、腦水腫緩慢惡化自然恢復可能有有限人工肝支持系統(tǒng)治療有效有限病死率/肝移植1周20%10%6周40%50%3月50%80%表慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別1型2型病程快速惡化、腦水腫緩慢結(jié)論ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜合征ALCF的臨床標志是代償良好的肝病發(fā)生急性肝功能障礙；導致黃疸、門體分流型腦病、伴或不伴腹水、多器官功能障礙和預后不良膿毒血癥加重肝硬化循環(huán)障礙，在ACLF的病理生理過程中起著重要作用結(jié)論ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜述評述評極具文學色彩的ACLF定義大法官PotterStewart：“Icannotdefineit,butIknowitwhenIseeit.”“我無法定義它，但看到它時我能認識它”美國Kamath：“pornography”definition“情色”定義極具文學色彩的ACLF定義大法官PotterStewart圖慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、

發(fā)病機制及癥狀圖解

脂肪肝非酒精性肝病慢性肝炎無癥狀肝硬化(未診斷)肝硬化(已診斷)失代償肝硬化肝炎病毒非肝炎病毒細菌感染(膿毒血癥)酒精及其他毒物靜脈曲張出血HBV突破黃疸？(是否必須?)膽紅素水平?首發(fā)癥狀?失代償癥狀?2、4、6、12周?腹水?肝性腦病?肝腎綜合征?靜脈曲張出血?慢性肝病的組成急性致傷因素ACLF“肝衰竭”發(fā)病機制和癥狀圖慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、

發(fā)病機制及癥狀圖解脂ACLF共識討論稿的不足或問題（1）ACLF不應與肝衰竭割裂開來研究將ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)按草案ACLF與CLF差別只在前者多了一個“急”字，但發(fā)?。?周者如何分類未見說明對CLF如何分型，草案未予明確ACLF共識討論稿的不足或問題（1）ACLF不應與肝衰竭割裂ACLF共識討論稿的不足或問題（2）2型ACLF易與失代償性肝硬化的后期相重疊將血清T.Bil定為≥85μmol/L是否恰當？失代償性肝硬化或終末期肝病黃疸不一定突出，但在終末期達到本標準者比比皆是迄今為止發(fā)現(xiàn)ACLF的T.Bil升高十分突出，故眾多學者提出其界定值應≥342μmol/L（20mg/dl）ACLF共識討論稿的不足或問題（2）2型ACLF易與失代償性表肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭（SALF）

起病較急，15日～26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性肝功能失代償慢性肝衰竭（CLF）

在終末期肝病基礎上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償肝衰竭診治指南,2006,8PTA＜

40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L表肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭急性起病，2周慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Wasmuth等有肝硬化的組織學改變有肝硬化室驗室或超聲證據(jù)最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和／或肝性腦?、颉蠹墸细问Т鷥敹x，且須住ICU病房不存在可影響肝功能的肝細胞癌（HCC）或代謝性肝腫瘤等在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療WasmuthHE,etal.JHepatol,2005,42(2):195-201.慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Wasmuth等Wasmuth慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Jalan等有代償性慢性肝病最近因膿毒癥或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化述評：臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn)JalanR,etal.BloodPurification,2002,20:252慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Jalan等JalanR,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Schmidt等：8例MARS酒精性肝硬化：6例酒精性脂肪肝：1例Alpha1-AT缺乏癥合并感染：1例評述：8例病人幾乎都是肝硬化Schmidt,etal.LiverTranspl,2001,7:1034慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Schmidt等：8例MARS慢性肝衰竭定義慢性肝病基礎上發(fā)生多種肝功能的進行性降低伴有間歇性肝性腦病發(fā)作，是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標志DiehlAM.Ceciltextbookofmedicine.2000.813-816.慢性肝衰竭定義慢性肝病基礎上發(fā)生多種肝功能的進行性降低Die肝衰竭的病理改變典型改變：肝壞死（包括大塊和亞大塊壞死）及肝功能失代償

-肝壞死：主要表現(xiàn)為急起全身癥狀如黃疸、肝性腦病以非氮質(zhì)性為主

-肝硬化：主要表現(xiàn)為肝功能失代償非典型改變：

-肝細胞功能的全面癱瘓（paralized）或頓挫（stuned）而非壞死，如水腫型（肝細胞高度腫脹）

-肝硬化基礎上發(fā)生的肝衰竭有時亦不完全是失代償：如ACLF肝衰竭的病理改變慢加急性肝衰竭ACLF共識討論----肝衰竭定義課件慢加急性肝衰竭ACLF共識討論----肝衰竭定義課件表急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別特征急性慢性起病速度急劇緩慢肝臟急性萎縮顯著不明顯腹壁側(cè)支循環(huán)多無有腹水無或有常見撲翼樣震顫可見常見躁狂常見罕見血清膽紅素顯著升高輕中度升高或正常血氨升高或不升高顯著升高血清氨基酸除支鏈氨基酸外，普遍增加芳香氨基酸增加，支鏈氨基酸降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦水腫常見，易形成腦疝神經(jīng)膠質(zhì)異常極常見（Ⅱ型星狀膠質(zhì)細胞增生）肝臟病變壞死表現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)表急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別特征急性慢性起病速度急類型定義亞型亞型分型A急性肝衰竭相關HEB門-體分流相關HE，且無內(nèi)在肝細胞疾病C與肝硬化及門脈高壓陣發(fā)性HE誘因型和/或門-體分流相關HE自發(fā)型(無明顯誘因)