Safty-易倍申(美金-剛)-安全耐受、值得信賴課件

易倍申（美金剛）

安全耐受、值得信賴易倍申（美金剛）

安全耐受、值得信賴藥物使用的安全性越來越受到重視

如何應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)？人口老齡化與慢性疾?。?/p>

長(zhǎng)期用藥，多藥合用－－長(zhǎng)期安全性、耐藥性正確認(rèn)識(shí)預(yù)防為主的意義患者更關(guān)注生命質(zhì)量：

自我保護(hù)意識(shí)提高，藥物安全性標(biāo)準(zhǔn)提高：

長(zhǎng)期有效性長(zhǎng)期安全性長(zhǎng)期依從性藥物使用的安全性越來越受到重視

如何應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)？人口老齡化與慢藥物的生命周期---評(píng)價(jià)過程藥學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究上市前臨床試驗(yàn)

I-III期臨床試驗(yàn)上市后研究

IV期及IV期后研究藥品撤市生命周期藥物的生命周期---評(píng)價(jià)過程藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)上市前臨床試看到:

大部分藥理作用

不良反應(yīng)

個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)

單純適應(yīng)癥的療效藥品評(píng)價(jià)上市后大樣本上市前說明書安全性療效看不到:

人群使用

人群療效

生命質(zhì)量

合并癥、并發(fā)癥

新的不良反應(yīng)

新適應(yīng)癥

合并用藥

長(zhǎng)期使用效果及不良反應(yīng)看到:

大部分藥理作用

不良反應(yīng)

個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)

單純適應(yīng)癥美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代美金剛通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性臨床數(shù)據(jù)療效：薈萃研究PMS?預(yù)防臨床惡化?合并癥患者?長(zhǎng)期用藥?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代PMS?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代美金剛通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性臨床數(shù)據(jù)療效：薈萃研究（RCT）PMS?預(yù)防臨床惡化?合并癥患者?長(zhǎng)期用藥?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代PMS?化學(xué)和制藥學(xué)資料化學(xué)名(INN)

鹽酸美金剛商品名

易倍申?

化學(xué)名(IUPAC)

1-氨基-3,5-二甲基-金剛烷鹽酸

性狀

白色至類白色、雙面凸起、橢圓形薄膜衣片，兩面各有一條刻痕包裝規(guī)格

10MG*28片/盒，水泡眼包裝MemantineSmPC;Jain2000;H.LundbeckA/S,Dataonfile;Parsonsetal1999化學(xué)和制藥學(xué)資料化學(xué)名(INN)

鹽酸美金剛Memant臨床藥代動(dòng)力學(xué)11天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間0.52腦脊液與血漿濃度的比值70–150ng/ml(0.5–1.0mM)20mg/天的穩(wěn)態(tài)血漿濃度22–46ng/mlCmax(單劑20mg)3–8hTmax100%生物利用度易倍申的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)H.LundbeckA/S,Dataonfile;MemantineTabletsSmPC;EMEA易倍申?EPAR;Kornhuber&Quack199560–100ht1/2170ml/min/1.73m2總清除率10l/kg分布容積45%血漿蛋白結(jié)合率臨床藥代動(dòng)力學(xué)11天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間0.52腦脊液與血漿吸收和分布在口服給藥后完全吸收生物利用度約為100%，且不受食物影響線性藥代動(dòng)力學(xué)(劑量范圍在10–40mg/天之間)快速分布入腦在肝臟和腎臟中的濃度較低在給藥30分鐘內(nèi)快速透過血腦屏障CSF和血漿的藥物濃度比適當(dāng)MemantineSmPC;Wesemannetal1980;EMEAEbixa?EPAR;Kornhuber&Quack1995吸收和分布在口服給藥后完全吸收MemantineSmPC;代謝和清除在體內(nèi)代謝甚少,80%以原形存在（不經(jīng)P450酶代謝）在人類有兩種主要的代謝產(chǎn)物：(氧化,羥基化,葡萄醛酸化)N-3,5-二甲基-gludantan4-羥基-易倍申和6-羥基-易倍申的異構(gòu)體混合物兩種代謝產(chǎn)物都不具備NMDA-受體拮抗劑的活性主要經(jīng)腎臟清除(75–90%)總清除率=170ml/min/1.73m2MemantineSmPC;EMEA易倍申?EPAR代謝和清除在體內(nèi)代謝甚少,80%以原形存在（不經(jīng)P450酶CSF與血清的美金剛

濃度比在輕到中度癡呆患者口服美金剛之后，CSF中的美金剛濃度與血清的美金剛濃度呈比例Kornhuber&Quack199500.050血清中的美金剛(μM)CSF中的美金剛(μM)00.0505101520253035[Memantinedose](mg/day)[MemantineinCSF](mM)CSF與血清的美金剛

濃度比在輕到中度癡呆患者口服美金剛之后劑量和給藥方式推薦的維持劑量是20mg/天：10mg，bid美金剛可以和或不和食物一起服用加藥方法：第1周:5mg/天(早服半片)

第2周:10mg/天(半片，bid)第3周:15mg/天(早一片，下午半片)第4周及以后:20mg/天(一片，bid)MemantineSmPC劑量和給藥方式推薦的維持劑量是20mg/天：10mg一日一次服用與一日兩次服用研究15510/510/102020105/05/510Week-1Week0Week12Week3固定劑量加量期CGICGICGIMMSEMMSEWeek6CGICGIWeek2美金剛10mgb.i.d.美金剛20mgo.d.美金剛20mg每日兩次每日一次每日一次Jonesetal.IntJGeriatrPsychiatry,2007;22(3):258–262研究顯示：一日一次給藥法同樣安全、有效一日一次服用與一日兩次服用研究15510/510/10202美金剛固定劑量治療期基線第2周前1周Screen美金剛10mgb.i.d.安慰劑雙盲換藥第8周多奈哌齊10mgo.d.多奈哌齊10mgo.d.美金剛10mgb.i.d.多奈哌齊5mgo.d.Waldemaretal.PosteratAD/PD,20058周后74％的患者癥狀改善，或保持持續(xù)穩(wěn)定且安全耐受只有5個(gè)患者出現(xiàn)輕到中度不良事件膽堿酯酶抑制劑轉(zhuǎn)換美金剛美金剛固定劑量治療期基線第2周前1周美金剛10mg美金剛安全性、耐受性臨床數(shù)據(jù)6個(gè)為期6個(gè)月安慰劑對(duì)照的AD研究包括美金剛單藥治療和已經(jīng)使用穩(wěn)定劑量的AChEI加用美金剛的臨床研究2個(gè)為期6個(gè)月的安慰劑對(duì)照的VaD研究MRZ-9202,OrgogozoMMM-300MRZ-9408,WilcockMMM-500MRZ-9403,theWinbladstudy(ADandVaD)共有1,784名患者使用美金剛，1,595名安慰劑組的患者針對(duì)所有輕到重度AD患者的安全性研究:美金剛安全性、耐受性臨床數(shù)據(jù)針對(duì)所有輕到重度AD患者的安全性最常見不良事件的比較

EMEAEbixa?EPAR2007美金剛

n(%)安慰劑n(%)入組病人數(shù)1,7841,595不良反應(yīng)事件發(fā)生率1,246(69.8)1,122(70.3)激越114(6.4)158(9.9)頭暈113(6.3)89(5.6)意外傷害101(5.7)111(7.0)跌倒99(5.5)99(6.2)頭痛92(5.2)62(3.9)混亂84(4.7)65(4.1)便秘82(4.6)41(2.6)腹瀉78(4.4)74(4.6)流感樣癥狀74(4.1)63(3.9)高血壓71(4.0)42(2.6)尿路感染63(3.5)66(4.1)失眠54(3.0)71(4.5)最常見不良事件的比較EMEAEbixa?EPAR20由于不良事件脫落比率(所有>0.3%的情況)H.LundbeckA/S,Dataonfile;EMEAEbixa?EPAR2007美金剛

n(%)安慰劑n(%)入組病人數(shù)1,7841,595因不良事件而退出試驗(yàn)的病人175(9.8%)160(10%)激越17(1.0)31(1.9)混亂15(0.8)9(0.6)腦血管疾病10(0.6)12(0.8)頭暈9(0.5)6(0.4)肺炎9(0.5)5(0.3)跌倒8(0.4)8(0.5)異常步態(tài)7(0.4)3(0.2)攻擊性行為3(0.2)10(0.6)心梗3(0.2)6(0.4)由于不良事件脫落比率(所有>0.3%的情況)H.Lund美金剛、多奈哌齊因不良反應(yīng)事件患者退出比率的比較（中到重度AD）Cummingsetal.PosterpresentedatACNP2006Study退出因不良反應(yīng)事件退出所有不良反應(yīng)事件治療組安慰劑組治療組安慰劑組治療組安慰劑組美金剛Reisbergetal,200329/12642/12613/12622/126106/126109/126Tariotetal,200430/20251/20115/20225/201158/202145/201ForestCTR(MD-01)44/17846/17222/17823/172131/178125/172匯總分析103/506

(20.3%)139/499(27.9%)50/506

(9.9%)70/499

(14.0%)395/506(78.1%)379/499(76.0%)多奈哌齊Feldmanetal,20057/7210/735/724/7359/7257/73Winbladetal,200633/12821/12020/1288/120105/12891/120Blacketal,200659/17640/16734/17618/167140/176117/167Hommaetal,2006*33/19721/10521/19711/105159/19777/105匯總分析132/573

23.0%92/465

19.8%80/573

14.0%41/465

8.8%463/573

80.8%342/465

73.5%*Valuesfrom5mg/dayand10mg/daytrialarmsarecombined

CRT=Clinicaltrialregistry美金剛、多奈哌齊因不良反應(yīng)事件患者退出比率的比較（中到重度A膽堿酯酶抑制劑不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)5個(gè)多奈哌齊治療中、重度AD臨床研究安全性的匯總分析研究結(jié)果：匯總了11種原因引起的AEs使患者退出臨床研究的數(shù)據(jù)分析膽堿酯酶抑制劑不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)5個(gè)多奈哌齊美金剛不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)美金剛不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)安全性和耐受性總結(jié)美金剛對(duì)輕到重度癡呆患者的治療具有很好的耐受性

對(duì)已有研究的3,379名患者,不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)美金剛治療患者由于不良事件脫落率很低，與安慰劑組相當(dāng)，且優(yōu)于AchEI多奈哌齊較少藥物相互作用安全性和耐受性總結(jié)美金剛對(duì)輕到重度癡呆患者的治療具有很好的耐循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)證據(jù)水平研究種類A1aMeta-Analysis分析多個(gè)RCT的系統(tǒng)綜述1b高質(zhì)量的單一RCTB2a隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述2b單一的隊(duì)列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）2c結(jié)局研究3a病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述3b單一的病例對(duì)照研究C4系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究D5專家意見根據(jù)研究的性質(zhì)分4個(gè)等級(jí)，根據(jù)資料的證據(jù)強(qiáng)度分5個(gè)水平證據(jù)力度最強(qiáng)最弱循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)證據(jù)水平美金剛治療中度至重度AD(MMSE<20)

薈萃分析

Evidence-based美金剛治療中度至重度AD(MMSE<20)

薈萃分析

6個(gè)安慰劑對(duì)照、持續(xù)6個(gè)月、門診AD患者的美金剛III期臨床試驗(yàn)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI403

PBO:201

MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot

(MD-02)

SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI350

PBO:172

MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01

(Forest,

Clinicaltrialregistry)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI252

PBO:126

MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg

(MRZ-9605)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI433

PBO:216

MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12

(Forest,

Clinicaltrialregistry)ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI470

PBO:152

MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine

(99679)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI403

PBO:202

MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind

(MD-10)

主要療效指標(biāo)治療患者數(shù)

持續(xù)時(shí)間/設(shè)計(jì)MMSE評(píng)分范圍(均值)作者/

研究號(hào)6個(gè)安慰劑對(duì)照、持續(xù)6個(gè)月、門診AD患者的美金剛III期臨美金剛治療中度至重度AD

(MMSE<20)

薈萃分析顯示

在認(rèn)知、總體病情、日常功能、精神行為方面均有顯著改善0.03

0.01-0.12[-0.22,-0.01]

-0.13[-0.22,-0.03]790:670

909:811NPIOC

LOCF行為0.0007

0.002-0.18[-0.08,-0.28]

-0.15[-0.06,-0.25]791:670

933:842ADCS-ADL23/19OC

LOCF功能<0.0001

<0.0001-0.22[-0.11,-0.32]

-0.20[-0.11,-0.30]789:669

930:838CIBIC-PlusOC

LOCF總體<0.00001

<0.00001-0.26[-0.16,-0.37]

-0.28[-0.18,-0.37]778:664

932:845ADAS-Cog/SIBOC

LOCF認(rèn)知P-valueStandardisedeffectsize[95%CI]N

MEM:PBO

評(píng)分主要指標(biāo)DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--27美金剛治療中度至重度AD(MMSE<20)薈萃分析顯示6項(xiàng)研究的薈萃分析總結(jié)(MMSE<20)對(duì)中度至重度的AD患者(MMSE<20)來說,統(tǒng)計(jì)顯示美金剛對(duì)總體、認(rèn)知、功能和行為指標(biāo)具有顯著改善作用6項(xiàng)研究的薈萃分析總結(jié)(MMSE<20)美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代美金剛通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性臨床數(shù)據(jù)療效：薈萃研究PMS?預(yù)防臨床惡化?合并癥患者?長(zhǎng)期用藥?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代PMS?美金剛在自然狀態(tài)下治療AD的臨床研究

(PMS:德國(guó))N=1199美金剛在自然狀態(tài)下治療AD的臨床研究

(PMS:德國(guó))NMMSE評(píng)分變化趨勢(shì)n=1,199n=1,496n=1,348*p<0.0001,基線vs.3、6個(gè)月**MMSE評(píng)分Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedMMSE評(píng)分變化趨勢(shì)n=1,199n=1,496n=1,34NOSGER評(píng)分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-0.7-1.1-0.9-0.6-1.5-1.3-1.2-1.5-1-0.50記憶工具性日常生活能力日常生活能力情緒社交行為行為NOSGER評(píng)分3個(gè)月6個(gè)月改善Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedNOSGER評(píng)分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-安全性：發(fā)生不良反應(yīng)事件的患者比率(%)

AEs(發(fā)生率≥0.2%)不良反應(yīng)事件患者(%)煩躁0.5頭暈0.4肺炎0.4AD惡化0.4混亂0.3腦血管事件0.3心衰0.3攻擊性0.3脫水0.3惡心0.2妄想0.2激越0.2泌尿系感染0.2Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006Submitted安全性：發(fā)生不良反應(yīng)事件的患者比率(%)

AEs(發(fā)生小結(jié)在自然環(huán)境下用美金剛治療3/6個(gè)月時(shí)，所有評(píng)價(jià)指標(biāo)全部得到改善非常好的安全性和耐受性(>93%)

大多數(shù)的不良反應(yīng)事件與藥物無關(guān)小結(jié)在自然環(huán)境下用美金剛治療3/6個(gè)月時(shí)，所有評(píng)價(jià)指標(biāo)全部得易倍申防止臨床惡化的分析一臨床惡化的患者百分比顯著臨床惡化的患者百分比Analysisontargetpopulation(MMSE<20)fromthesix6-month,

placebo-controlledstudies(OC)****P<0.0001**P=0.0001***DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：138--145易倍申防止臨床惡化的分析一臨床惡化的患者百分比顯著臨床惡化的特殊患者群老年患者:65歲以上患者推薦的維持劑量是20mg/天

(10mg，每天2次)兒童:尚無兒童和青少年的療效和安全性資料MemantineSmPC特殊患者群老年患者:MemantineSmPC心血管疾病患者：不良反應(yīng)：無記載注意事項(xiàng)：資料有限，服用密切觀察肝功能損害：沒有關(guān)于美金剛用于肝功能損害患者的資料－中國(guó)歐盟新審批的說明書已改為：輕到中度損害：無須調(diào)整劑量20mg/d重度損害：尚無資料腎功能受損：腎功能輕度受損：無需減少劑量腎功能中度受損：建議將劑量減至10mg/天腎功能嚴(yán)重受損：尚無應(yīng)用資料－中國(guó)（歐洲醫(yī)藥聯(lián)盟新批準(zhǔn)的說明書已改為嚴(yán)重腎功能患者10mg/d*)MemantineSmPC;H.LundbeckA/S,Dataonfile*byPericlouetalofapharmacokineticstudyofMemantineinrenallyimpairedsubjects2006心血管疾病、肝腎功能損害患者M(jìn)emantineSmPC;H.LundbeckA/藥物相互作用易倍申不會(huì)損傷或誘導(dǎo)肝CYP450酶系統(tǒng)血漿蛋白結(jié)合率適中45％易倍申與抗膽堿能作用的藥物之間沒有相互作用應(yīng)該避免同時(shí)應(yīng)用數(shù)種NMDA拮抗劑總的來說，藥物相互作用的可能性不大MemantineSmPC藥物相互作用易倍申不會(huì)損傷或誘導(dǎo)肝CYP450酶系統(tǒng)Mem美金剛對(duì)總體病情方面的長(zhǎng)期療效

–3年研究，CIBIC-Plus評(píng)分與預(yù)計(jì)安慰劑組的衰退比較(OC)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金剛

(20mg/day)安慰劑

(預(yù)計(jì))***p<0.0001*********研究周數(shù)美金剛對(duì)總體病情方面的長(zhǎng)期療效

–3年研究，CIBIC-P美金剛長(zhǎng)期療效總結(jié)在1年和3年期的臨床研究中美金剛組在總體病情、認(rèn)知功能方面的衰退明顯低于預(yù)計(jì)安慰機(jī)組。在對(duì)中到重度AD的長(zhǎng)期治療研究中美金剛不僅有很好的療效，還顯示出良好的安全性和耐受性Reisbergetal.ArchNeurol2006;63:49–54;Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006美金剛長(zhǎng)期療效總結(jié)在1年和3年期的臨床研究中美金剛組在總體病易倍申（美金剛）安全耐受，值得信賴獨(dú)特機(jī)制，良好的安全性耐受性更多證據(jù)證實(shí)，美金剛療效確切有效防止臨床惡化長(zhǎng)期治療改善患者整體病情，安全耐受易倍申擴(kuò)大了AD的治療藥譜美金剛適用于：中重度患者一線治療

對(duì)膽堿酯酶抑制劑無效的患者(可改用美金剛)對(duì)膽堿酯酶抑制劑不能耐受的患者(可改用美金剛)不適用膽堿酯酶抑制劑的患者(可改用美金剛)已用膽堿酯酶抑制劑的患者(可加用美金剛)尤其適用于體弱患者易倍申（美金剛）安全耐受，值得信賴獨(dú)特機(jī)制，良好的安全性耐受易倍申（美金剛）安全耐受，值得信賴獨(dú)特機(jī)制，良好的安全性耐受性更多證據(jù)證實(shí)，美金剛療效確切有效防止臨床惡化長(zhǎng)期治療改善患者整體病情，安全耐受

美金剛適用于：中重度患者一線治療

對(duì)膽堿酯酶抑制劑無效的患者(可改用美金剛)對(duì)膽堿酯酶抑制劑不能耐受的患者(可改用美金剛)不適用膽堿酯酶抑制劑的患者(可改用美金剛)已用膽堿酯酶抑制劑的患者(可加用美金剛)尤其適用于體弱患者易倍申擴(kuò)大了AD的治療藥譜易倍申（美金剛）安全耐受，值得信賴獨(dú)特機(jī)制，良好的安全性耐易倍申（美金剛）

安全耐受、值得信賴易倍申（美金剛）

安全耐受、值得信賴藥物使用的安全性越來越受到重視

如何應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)？人口老齡化與慢性疾?。?/p>

長(zhǎng)期用藥，多藥合用－－長(zhǎng)期安全性、耐藥性正確認(rèn)識(shí)預(yù)防為主的意義患者更關(guān)注生命質(zhì)量：

自我保護(hù)意識(shí)提高，藥物安全性標(biāo)準(zhǔn)提高：

長(zhǎng)期有效性長(zhǎng)期安全性長(zhǎng)期依從性藥物使用的安全性越來越受到重視

如何應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)？人口老齡化與慢藥物的生命周期---評(píng)價(jià)過程藥學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究上市前臨床試驗(yàn)

I-III期臨床試驗(yàn)上市后研究

IV期及IV期后研究藥品撤市生命周期藥物的生命周期---評(píng)價(jià)過程藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)上市前臨床試看到:

大部分藥理作用

不良反應(yīng)

個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)

單純適應(yīng)癥的療效藥品評(píng)價(jià)上市后大樣本上市前說明書安全性療效看不到:

人群使用

人群療效

生命質(zhì)量

合并癥、并發(fā)癥

新的不良反應(yīng)

新適應(yīng)癥

合并用藥

長(zhǎng)期使用效果及不良反應(yīng)看到:

大部分藥理作用

不良反應(yīng)

個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)

單純適應(yīng)癥美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代美金剛通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性臨床數(shù)據(jù)療效：薈萃研究PMS?預(yù)防臨床惡化?合并癥患者?長(zhǎng)期用藥?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代PMS?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代美金剛通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性臨床數(shù)據(jù)療效：薈萃研究（RCT）PMS?預(yù)防臨床惡化?合并癥患者?長(zhǎng)期用藥?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代PMS?化學(xué)和制藥學(xué)資料化學(xué)名(INN)

鹽酸美金剛商品名

易倍申?

化學(xué)名(IUPAC)

1-氨基-3,5-二甲基-金剛烷鹽酸

性狀

白色至類白色、雙面凸起、橢圓形薄膜衣片，兩面各有一條刻痕包裝規(guī)格

10MG*28片/盒，水泡眼包裝MemantineSmPC;Jain2000;H.LundbeckA/S,Dataonfile;Parsonsetal1999化學(xué)和制藥學(xué)資料化學(xué)名(INN)

鹽酸美金剛Memant臨床藥代動(dòng)力學(xué)11天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間0.52腦脊液與血漿濃度的比值70–150ng/ml(0.5–1.0mM)20mg/天的穩(wěn)態(tài)血漿濃度22–46ng/mlCmax(單劑20mg)3–8hTmax100%生物利用度易倍申的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)H.LundbeckA/S,Dataonfile;MemantineTabletsSmPC;EMEA易倍申?EPAR;Kornhuber&Quack199560–100ht1/2170ml/min/1.73m2總清除率10l/kg分布容積45%血漿蛋白結(jié)合率臨床藥代動(dòng)力學(xué)11天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間0.52腦脊液與血漿吸收和分布在口服給藥后完全吸收生物利用度約為100%，且不受食物影響線性藥代動(dòng)力學(xué)(劑量范圍在10–40mg/天之間)快速分布入腦在肝臟和腎臟中的濃度較低在給藥30分鐘內(nèi)快速透過血腦屏障CSF和血漿的藥物濃度比適當(dāng)MemantineSmPC;Wesemannetal1980;EMEAEbixa?EPAR;Kornhuber&Quack1995吸收和分布在口服給藥后完全吸收MemantineSmPC;代謝和清除在體內(nèi)代謝甚少,80%以原形存在（不經(jīng)P450酶代謝）在人類有兩種主要的代謝產(chǎn)物：(氧化,羥基化,葡萄醛酸化)N-3,5-二甲基-gludantan4-羥基-易倍申和6-羥基-易倍申的異構(gòu)體混合物兩種代謝產(chǎn)物都不具備NMDA-受體拮抗劑的活性主要經(jīng)腎臟清除(75–90%)總清除率=170ml/min/1.73m2MemantineSmPC;EMEA易倍申?EPAR代謝和清除在體內(nèi)代謝甚少,80%以原形存在（不經(jīng)P450酶CSF與血清的美金剛

濃度比在輕到中度癡呆患者口服美金剛之后，CSF中的美金剛濃度與血清的美金剛濃度呈比例Kornhuber&Quack199500.050血清中的美金剛(μM)CSF中的美金剛(μM)00.0505101520253035[Memantinedose](mg/day)[MemantineinCSF](mM)CSF與血清的美金剛

濃度比在輕到中度癡呆患者口服美金剛之后劑量和給藥方式推薦的維持劑量是20mg/天：10mg，bid美金剛可以和或不和食物一起服用加藥方法：第1周:5mg/天(早服半片)

第2周:10mg/天(半片，bid)第3周:15mg/天(早一片，下午半片)第4周及以后:20mg/天(一片，bid)MemantineSmPC劑量和給藥方式推薦的維持劑量是20mg/天：10mg一日一次服用與一日兩次服用研究15510/510/102020105/05/510Week-1Week0Week12Week3固定劑量加量期CGICGICGIMMSEMMSEWeek6CGICGIWeek2美金剛10mgb.i.d.美金剛20mgo.d.美金剛20mg每日兩次每日一次每日一次Jonesetal.IntJGeriatrPsychiatry,2007;22(3):258–262研究顯示：一日一次給藥法同樣安全、有效一日一次服用與一日兩次服用研究15510/510/10202美金剛固定劑量治療期基線第2周前1周Screen美金剛10mgb.i.d.安慰劑雙盲換藥第8周多奈哌齊10mgo.d.多奈哌齊10mgo.d.美金剛10mgb.i.d.多奈哌齊5mgo.d.Waldemaretal.PosteratAD/PD,20058周后74％的患者癥狀改善，或保持持續(xù)穩(wěn)定且安全耐受只有5個(gè)患者出現(xiàn)輕到中度不良事件膽堿酯酶抑制劑轉(zhuǎn)換美金剛美金剛固定劑量治療期基線第2周前1周美金剛10mg美金剛安全性、耐受性臨床數(shù)據(jù)6個(gè)為期6個(gè)月安慰劑對(duì)照的AD研究包括美金剛單藥治療和已經(jīng)使用穩(wěn)定劑量的AChEI加用美金剛的臨床研究2個(gè)為期6個(gè)月的安慰劑對(duì)照的VaD研究MRZ-9202,OrgogozoMMM-300MRZ-9408,WilcockMMM-500MRZ-9403,theWinbladstudy(ADandVaD)共有1,784名患者使用美金剛，1,595名安慰劑組的患者針對(duì)所有輕到重度AD患者的安全性研究:美金剛安全性、耐受性臨床數(shù)據(jù)針對(duì)所有輕到重度AD患者的安全性最常見不良事件的比較

EMEAEbixa?EPAR2007美金剛

n(%)安慰劑n(%)入組病人數(shù)1,7841,595不良反應(yīng)事件發(fā)生率1,246(69.8)1,122(70.3)激越114(6.4)158(9.9)頭暈113(6.3)89(5.6)意外傷害101(5.7)111(7.0)跌倒99(5.5)99(6.2)頭痛92(5.2)62(3.9)混亂84(4.7)65(4.1)便秘82(4.6)41(2.6)腹瀉78(4.4)74(4.6)流感樣癥狀74(4.1)63(3.9)高血壓71(4.0)42(2.6)尿路感染63(3.5)66(4.1)失眠54(3.0)71(4.5)最常見不良事件的比較EMEAEbixa?EPAR20由于不良事件脫落比率(所有>0.3%的情況)H.LundbeckA/S,Dataonfile;EMEAEbixa?EPAR2007美金剛

n(%)安慰劑n(%)入組病人數(shù)1,7841,595因不良事件而退出試驗(yàn)的病人175(9.8%)160(10%)激越17(1.0)31(1.9)混亂15(0.8)9(0.6)腦血管疾病10(0.6)12(0.8)頭暈9(0.5)6(0.4)肺炎9(0.5)5(0.3)跌倒8(0.4)8(0.5)異常步態(tài)7(0.4)3(0.2)攻擊性行為3(0.2)10(0.6)心梗3(0.2)6(0.4)由于不良事件脫落比率(所有>0.3%的情況)H.Lund美金剛、多奈哌齊因不良反應(yīng)事件患者退出比率的比較（中到重度AD）Cummingsetal.PosterpresentedatACNP2006Study退出因不良反應(yīng)事件退出所有不良反應(yīng)事件治療組安慰劑組治療組安慰劑組治療組安慰劑組美金剛Reisbergetal,200329/12642/12613/12622/126106/126109/126Tariotetal,200430/20251/20115/20225/201158/202145/201ForestCTR(MD-01)44/17846/17222/17823/172131/178125/172匯總分析103/506

(20.3%)139/499(27.9%)50/506

(9.9%)70/499

(14.0%)395/506(78.1%)379/499(76.0%)多奈哌齊Feldmanetal,20057/7210/735/724/7359/7257/73Winbladetal,200633/12821/12020/1288/120105/12891/120Blacketal,200659/17640/16734/17618/167140/176117/167Hommaetal,2006*33/19721/10521/19711/105159/19777/105匯總分析132/573

23.0%92/465

19.8%80/573

14.0%41/465

8.8%463/573

80.8%342/465

73.5%*Valuesfrom5mg/dayand10mg/daytrialarmsarecombined

CRT=Clinicaltrialregistry美金剛、多奈哌齊因不良反應(yīng)事件患者退出比率的比較（中到重度A膽堿酯酶抑制劑不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)5個(gè)多奈哌齊治療中、重度AD臨床研究安全性的匯總分析研究結(jié)果：匯總了11種原因引起的AEs使患者退出臨床研究的數(shù)據(jù)分析膽堿酯酶抑制劑不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)5個(gè)多奈哌齊美金剛不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)美金剛不良反應(yīng)匯總分析藥物優(yōu)勢(shì)安慰劑優(yōu)勢(shì)安全性和耐受性總結(jié)美金剛對(duì)輕到重度癡呆患者的治療具有很好的耐受性

對(duì)已有研究的3,379名患者,不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)美金剛治療患者由于不良事件脫落率很低，與安慰劑組相當(dāng)，且優(yōu)于AchEI多奈哌齊較少藥物相互作用安全性和耐受性總結(jié)美金剛對(duì)輕到重度癡呆患者的治療具有很好的耐循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)證據(jù)水平研究種類A1aMeta-Analysis分析多個(gè)RCT的系統(tǒng)綜述1b高質(zhì)量的單一RCTB2a隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述2b單一的隊(duì)列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）2c結(jié)局研究3a病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述3b單一的病例對(duì)照研究C4系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究D5專家意見根據(jù)研究的性質(zhì)分4個(gè)等級(jí)，根據(jù)資料的證據(jù)強(qiáng)度分5個(gè)水平證據(jù)力度最強(qiáng)最弱循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)證據(jù)水平美金剛治療中度至重度AD(MMSE<20)

薈萃分析

Evidence-based美金剛治療中度至重度AD(MMSE<20)

薈萃分析

6個(gè)安慰劑對(duì)照、持續(xù)6個(gè)月、門診AD患者的美金剛III期臨床試驗(yàn)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI403

PBO:201

MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot

(MD-02)

SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI350

PBO:172

MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01

(Forest,

Clinicaltrialregistry)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI252

PBO:126

MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg

(MRZ-9605)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI433

PBO:216

MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12

(Forest,

Clinicaltrialregistry)ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI470

PBO:152

MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine

(99679)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI403

PBO:202

MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind

(MD-10)

主要療效指標(biāo)治療患者數(shù)

持續(xù)時(shí)間/設(shè)計(jì)MMSE評(píng)分范圍(均值)作者/

研究號(hào)6個(gè)安慰劑對(duì)照、持續(xù)6個(gè)月、門診AD患者的美金剛III期臨美金剛治療中度至重度AD

(MMSE<20)

薈萃分析顯示

在認(rèn)知、總體病情、日常功能、精神行為方面均有顯著改善0.03

0.01-0.12[-0.22,-0.01]

-0.13[-0.22,-0.03]790:670

909:811NPIOC

LOCF行為0.0007

0.002-0.18[-0.08,-0.28]

-0.15[-0.06,-0.25]791:670

933:842ADCS-ADL23/19OC

LOCF功能<0.0001

<0.0001-0.22[-0.11,-0.32]

-0.20[-0.11,-0.30]789:669

930:838CIBIC-PlusOC

LOCF總體<0.00001

<0.00001-0.26[-0.16,-0.37]

-0.28[-0.18,-0.37]778:664

932:845ADAS-Cog/SIBOC

LOCF認(rèn)知P-valueStandardisedeffectsize[95%CI]N

MEM:PBO

評(píng)分主要指標(biāo)DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--27美金剛治療中度至重度AD(MMSE<20)薈萃分析顯示6項(xiàng)研究的薈萃分析總結(jié)(MMSE<20)對(duì)中度至重度的AD患者(MMSE<20)來說,統(tǒng)計(jì)顯示美金剛對(duì)總體、認(rèn)知、功能和行為指標(biāo)具有顯著改善作用6項(xiàng)研究的薈萃分析總結(jié)(MMSE<20)美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代美金剛通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性臨床數(shù)據(jù)療效：薈萃研究PMS?預(yù)防臨床惡化?合并癥患者?長(zhǎng)期用藥?美金剛安全性資料美金剛的藥理藥代PMS?美金剛在自然狀態(tài)下治療AD的臨床研究

(PMS:德國(guó))N=1199美金剛在自然狀態(tài)下治療AD的臨床研究

(PMS:德國(guó))NMMSE評(píng)分變化趨勢(shì)n=1,199n=1,496n=1,348*p<0.0001,基線vs.3、6個(gè)月**MMSE評(píng)分Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedMMSE評(píng)分變化趨勢(shì)n=1,199n=1,496n=1,34NOSGER評(píng)分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-0.7-1.1-0.9-0.6-1.5-1.3-1.2-1.5-1-0.50記憶工具性日常生活能力日常生活能力情緒社交行為行為NOSGER評(píng)分3個(gè)月6個(gè)月改善Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedNOSGER評(píng)分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-安全性：發(fā)生不良反應(yīng)事件的患者比率(%)

AEs(發(fā)生率≥0.2%)不良反應(yīng)事件患者(%)煩躁0.5頭暈0.4肺炎0.4AD惡化0.4混亂0.3腦血管事件0.3心衰0.3攻擊性0.3脫水0.3惡心0.2妄想0.2激越0.2泌尿系感染0.2Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006Submitted安全性：發(fā)生不良反應(yīng)