組蛋白的乙?；n件

第十五章細胞分化CellDifferentiation第十五章細胞分化CellDifferentiation一、基因組的活動模式二、細胞質(zhì)中的細胞分化決定因子與傳遞方式三、基因選擇性表達的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控

CellDifferentiation第二節(jié)細胞分化的分子基礎(chǔ)一、基因組的活動模式CellDifferentiation一、基因組的活動模式基因的選擇性表達是細胞分化的本質(zhì)細胞分化過程中一般并不伴有基因組的改變。細胞分化的本質(zhì)：基因的選擇性表達，一些基因處于活化狀態(tài)，同時另一些基因被抑制而不活化。CellDifferentiation多細胞生物個體發(fā)育與細胞分化過程中，其基因組DNA并不全部表達，而呈現(xiàn)選擇性表達，它們按照一定的時-空順序，在不同細胞和同一細胞的不同發(fā)育階段發(fā)生差異表達（differentialexpression）。一、基因組的活動模式基因的選擇性表達是細胞分化的本質(zhì)分子雜交技術(shù)檢測基因及其表達細胞總DNA細胞總RNA輸卵管細胞成紅細胞胰島細胞輸卵管細胞

成紅細胞胰島細胞卵清蛋白基因++++--β-珠蛋白基因+++-+-胰島素基因+++--+實驗方法

Southern雜交

Northern雜交分子雜交技術(shù)檢測基因及其表達細胞總DNA持家基因/housekeepinggene：

維持細胞生命活動所必需的，各類細胞普遍共有的，與細胞分化關(guān)系不大，對細胞分化只起協(xié)助作用。奢侈基因/luxurygene：

編碼決定細胞性狀的特異蛋白，決定細胞分化的物質(zhì)基礎(chǔ)。運輸O2和CO2肌肉收縮肌動蛋白和肌球蛋白血紅蛋白Hb分化細胞中表達的兩類基因持家基因/housekeepinggene：運輸O2不對稱分裂的概念：在胚胎早期發(fā)育過程中，細胞質(zhì)成分是不均質(zhì)的，胞質(zhì)中某些成分的分布有區(qū)域性。當細胞分裂時，細胞質(zhì)成分被不均等地分配到子細胞中，這種不均一性胞質(zhì)成分可以調(diào)控細胞核基因的表達，在一定程度上決定細胞的早期分化。CellDifferentiation二、胞質(zhì)中的細胞分化決定因子與傳遞方式胚胎細胞分裂時胞質(zhì)的不均等分配影響細胞的分化命運不對稱分裂的概念：在胚胎早期發(fā)育過程中，細CellDiff感覺性神經(jīng)母細胞Numb蛋白支持細胞感覺性神經(jīng)元鞘層細胞

細胞質(zhì)中numb蛋白的不對稱分布能夠影響果蠅神經(jīng)細胞的發(fā)育感覺性神經(jīng)母細胞Numb支持細胞感覺性鞘層細胞質(zhì)中numb三、基因選擇性表達的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控1.基因的時序性表達某一特定基因表達嚴格按照一定的時間順序發(fā)生，這稱為基因表達的時間特異性（temporalspecificity）。從受精卵到組織、器官形成的各個不同發(fā)育階段，都會有不同的基因嚴格按照自己特定的時間順序開啟或關(guān)閉，表現(xiàn)為分化、發(fā)育階段一致的時間性，也稱為階段特異性（stagespecificity）。CellDifferentiation三、基因選擇性表達的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控1.基因的時序性表達Cel個體發(fā)育過程中血紅蛋白的表達特點：脊椎動物的血紅蛋白由2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈組成，其在個體發(fā)育不同時期表達不一樣。CellDifferentiation人珠蛋白基因結(jié)構(gòu)個體發(fā)育過程中血紅蛋白的表達特點：脊椎動物的血紅蛋白由2條α2.基因的組織細胞特異性表達個體發(fā)育過程中，同一基因產(chǎn)物在不同組織器官中表達多少是不一樣的。一種基因產(chǎn)物在個體的不同組織或器官中表達，即在個體的不同空間出現(xiàn)，這就是基因表達的空間特異性（spatialspecificity）。不同組織細胞中不僅表達的基因數(shù)量不相同，而且基因表達的強度和種類也各不相同，這就是基因表達的組織特異性。CellDifferentiation2.基因的組織細胞特異性表達CellDifferenti同源異形框基因：廣泛存在于從酵母到人類的各種真核生物中的基因，其特點是基因中存在共同的180bp的DNA片段，編碼高度同源的60個氨基酸。這個共同的180bpDNA片段被稱為同源異形框（homeobox），含有同源異形框的基因謂之同源異形框基因（homeoboxgene），如果蠅的HOM基因，動物和人類的Hox基因。同源異形域蛋白：由同源異形框基因編碼的蛋白稱為同源異形域蛋白（homeodomainprotein）。3.同源異形框基因同源異形框基因：廣泛存在于從酵母到人類的各種真核生物中的基因高度保守的60個氨基酸片段，為一種螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)，其中的9個氨基酸（第42～50位）與DNA的大溝相結(jié)合，能識別其所控制的基因啟動子中的特異序列，引起特定基因表達的激活或阻抑。不同生物同源異形框編碼的氨基酸序列比較CellDifferentiation高度保守的60個氨基酸片段，為一種螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)

HOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不同時空表達模式相對應(yīng)：這些基因激活的時間順序表現(xiàn)為越靠近前部的基因表達越早，而靠近后部的基因表達較遲；這些基因表達的空間順序表現(xiàn)為頭區(qū)的最前葉只表達該基因簇的第一個基因，而身體最后部則表達基因簇的最后一個基因。CellDifferentiationHOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不果蠅和小鼠同源異形框基因及其表達模式CellDifferentiation果蠅和小鼠同源異形框基因及其表達模式CellDiffereAntenna—legNormalHOXmutantAntenna—legNormalHBithoraxmutantNormalBithoraxmutantNormal4.染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細胞的特化染色質(zhì)成分的共價修飾包括：DNA的甲基化；組蛋白的乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。CellDifferentiationDNA和組蛋白的修飾都會引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄活性的變化。染色質(zhì)成分的共價修飾在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控上的作用是可遺傳的。4.染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細胞的特化染色質(zhì)成在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變成5-甲基胞嘧啶，這稱為DNA甲基化。分布：常見于富含CG二核苷酸的CpG島，主要集中于異染色質(zhì)區(qū)，其余則散在于基因組中。含量：哺乳動物基因組中約70%～80%的CpG位點是甲基化的。作用：DNA的甲基化位點阻礙轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，甲基化程度越高，DNA轉(zhuǎn)錄活性越低。⑴DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細胞分化的基因表達

①DNA甲基化概念在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變成⑴D人類胚胎紅細胞中珠蛋白基因的甲基化CellDifferentiation人類胚胎紅細胞中珠蛋白基因的甲基化CellDifferen②DNA甲基化導(dǎo)致基因失活/沉默的可能機制甲基化直接干擾轉(zhuǎn)錄因子與啟動子中特定的結(jié)合位點的結(jié)合；特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合；染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。CellDifferentiation②DNA甲基化導(dǎo)致基因失活/沉默的可能機制CellDi⑵組蛋白的化學(xué)修飾將引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或沉默組蛋白密碼（histonecode）：組蛋白中被修飾氨基酸的種類、位置和修飾類型。它決定了染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活躍或沉默的狀態(tài)。例如，組蛋白的乙?；腿ヒ阴；绊戅D(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合。CellDifferentiation近年研究表明，組蛋白的化學(xué)修飾所引起的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化能夠影響細胞的分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。組蛋白乙?；涸诮M蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶作用下，于組蛋白N-端尾部的賴氨酸加上乙?；Ｒ阴；淖饔茫涸诖蠖鄶?shù)情況下，組蛋白乙?；欣诨蜣D(zhuǎn)錄。低乙?；慕M蛋白通常位于非轉(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。⑵組蛋白的化學(xué)修飾將引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或沉第十五章細胞分化CellDifferentiation第十五章細胞分化CellDifferentiation一、基因組的活動模式二、細胞質(zhì)中的細胞分化決定因子與傳遞方式三、基因選擇性表達的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控

CellDifferentiation第二節(jié)細胞分化的分子基礎(chǔ)一、基因組的活動模式CellDifferentiation一、基因組的活動模式基因的選擇性表達是細胞分化的本質(zhì)細胞分化過程中一般并不伴有基因組的改變。細胞分化的本質(zhì)：基因的選擇性表達，一些基因處于活化狀態(tài)，同時另一些基因被抑制而不活化。CellDifferentiation多細胞生物個體發(fā)育與細胞分化過程中，其基因組DNA并不全部表達，而呈現(xiàn)選擇性表達，它們按照一定的時-空順序，在不同細胞和同一細胞的不同發(fā)育階段發(fā)生差異表達（differentialexpression）。一、基因組的活動模式基因的選擇性表達是細胞分化的本質(zhì)分子雜交技術(shù)檢測基因及其表達細胞總DNA細胞總RNA輸卵管細胞成紅細胞胰島細胞輸卵管細胞

成紅細胞胰島細胞卵清蛋白基因++++--β-珠蛋白基因+++-+-胰島素基因+++--+實驗方法

Southern雜交

Northern雜交分子雜交技術(shù)檢測基因及其表達細胞總DNA持家基因/housekeepinggene：

維持細胞生命活動所必需的，各類細胞普遍共有的，與細胞分化關(guān)系不大，對細胞分化只起協(xié)助作用。奢侈基因/luxurygene：

編碼決定細胞性狀的特異蛋白，決定細胞分化的物質(zhì)基礎(chǔ)。運輸O2和CO2肌肉收縮肌動蛋白和肌球蛋白血紅蛋白Hb分化細胞中表達的兩類基因持家基因/housekeepinggene：運輸O2不對稱分裂的概念：在胚胎早期發(fā)育過程中，細胞質(zhì)成分是不均質(zhì)的，胞質(zhì)中某些成分的分布有區(qū)域性。當細胞分裂時，細胞質(zhì)成分被不均等地分配到子細胞中，這種不均一性胞質(zhì)成分可以調(diào)控細胞核基因的表達，在一定程度上決定細胞的早期分化。CellDifferentiation二、胞質(zhì)中的細胞分化決定因子與傳遞方式胚胎細胞分裂時胞質(zhì)的不均等分配影響細胞的分化命運不對稱分裂的概念：在胚胎早期發(fā)育過程中，細CellDiff感覺性神經(jīng)母細胞Numb蛋白支持細胞感覺性神經(jīng)元鞘層細胞

細胞質(zhì)中numb蛋白的不對稱分布能夠影響果蠅神經(jīng)細胞的發(fā)育感覺性神經(jīng)母細胞Numb支持細胞感覺性鞘層細胞質(zhì)中numb三、基因選擇性表達的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控1.基因的時序性表達某一特定基因表達嚴格按照一定的時間順序發(fā)生，這稱為基因表達的時間特異性（temporalspecificity）。從受精卵到組織、器官形成的各個不同發(fā)育階段，都會有不同的基因嚴格按照自己特定的時間順序開啟或關(guān)閉，表現(xiàn)為分化、發(fā)育階段一致的時間性，也稱為階段特異性（stagespecificity）。CellDifferentiation三、基因選擇性表達的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控1.基因的時序性表達Cel個體發(fā)育過程中血紅蛋白的表達特點：脊椎動物的血紅蛋白由2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈組成，其在個體發(fā)育不同時期表達不一樣。CellDifferentiation人珠蛋白基因結(jié)構(gòu)個體發(fā)育過程中血紅蛋白的表達特點：脊椎動物的血紅蛋白由2條α2.基因的組織細胞特異性表達個體發(fā)育過程中，同一基因產(chǎn)物在不同組織器官中表達多少是不一樣的。一種基因產(chǎn)物在個體的不同組織或器官中表達，即在個體的不同空間出現(xiàn)，這就是基因表達的空間特異性（spatialspecificity）。不同組織細胞中不僅表達的基因數(shù)量不相同，而且基因表達的強度和種類也各不相同，這就是基因表達的組織特異性。CellDifferentiation2.基因的組織細胞特異性表達CellDifferenti同源異形框基因：廣泛存在于從酵母到人類的各種真核生物中的基因，其特點是基因中存在共同的180bp的DNA片段，編碼高度同源的60個氨基酸。這個共同的180bpDNA片段被稱為同源異形框（homeobox），含有同源異形框的基因謂之同源異形框基因（homeoboxgene），如果蠅的HOM基因，動物和人類的Hox基因。同源異形域蛋白：由同源異形框基因編碼的蛋白稱為同源異形域蛋白（homeodomainprotein）。3.同源異形框基因同源異形框基因：廣泛存在于從酵母到人類的各種真核生物中的基因高度保守的60個氨基酸片段，為一種螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)，其中的9個氨基酸（第42～50位）與DNA的大溝相結(jié)合，能識別其所控制的基因啟動子中的特異序列，引起特定基因表達的激活或阻抑。不同生物同源異形框編碼的氨基酸序列比較CellDifferentiation高度保守的60個氨基酸片段，為一種螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)

HOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不同時空表達模式相對應(yīng)：這些基因激活的時間順序表現(xiàn)為越靠近前部的基因表達越早，而靠近后部的基因表達較遲；這些基因表達的空間順序表現(xiàn)為頭區(qū)的最前葉只表達該基因簇的第一個基因，而身體最后部則表達基因簇的最后一個基因。CellDifferentiationHOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不果蠅和小鼠同源異形框基因及其表達模式CellDifferentiation果蠅和小鼠同源異形框基因及其表達模式CellDiffereAntenna—legNormalHOXmutantAntenna—legNormalHBithoraxmutantNormalBithoraxmutantNormal4.染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細胞的特化染色質(zhì)成分的共價修飾包括：DNA的甲基化；組蛋白的乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。CellDifferentiationDNA和組蛋白的修飾都會引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄活性的變化。染色質(zhì)成分的共價修飾在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控上的作用是可遺傳的。4.染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細胞的特化染色質(zhì)成在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變成5-甲基胞嘧啶，這稱為DNA甲基化。分布：常見