2017EASL慢乙肝指南更新解讀

2017EASL指南更新解讀第七部分第一部分其次部分第三部分第四部分自然史慢性HBV感染患者的初始評估治療目標(biāo)治療終點(diǎn)第五部分未接受治療患者的監(jiān)測第六部分治療指征致謝第八部分治療策略HBV感染特殊人群的治療書目HBV感染威逼全球健康據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約2.4億人為慢性HBV感染者1。中國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%2。慢乙肝進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率為8%–20%3。發(fā)生肝硬化后，HBV相關(guān)性肝癌的年發(fā)生率為2%–5%3。全球每年約有68萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和HCC2。專業(yè)材料，僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人員參考乙肝表面抗原攜帶全球分布圖4P-PGS-2015.11-018ValidUntil2017.111.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:a2015update2.

《慢性乙型肝炎防治指南》20153.EASL.JHepatol2012;57:167–85.4.WorldHealthOrganization.HepatitisB.Factsheetnumber204.July2012.2015年中國指南自然史及慢性狀態(tài)的命名并非全部HBV感染者都經(jīng)過以上4個(gè)期。青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無免疫耐受期，干脆進(jìn)入免疫清除期。2015年中國慢性乙型肝炎防治指南2017年EASL自然史及慢性狀態(tài)的命名EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1)167-85.

2017版HBeAg陰性CHBHBeAg陰性慢性HBV感染HBeAg陽性CHBHBeAg陽性慢性HBV感染HBsAg陰性期新命名主要基于慢性化的2個(gè)主要特點(diǎn)：感染vs肝炎第七部分第一部分其次部分第三部分第四部分自然史慢性HBV感染患者的初始評估治療目標(biāo)治療終點(diǎn)第五部分未接受治療患者的監(jiān)測第六部分治療指征致謝第八部分治療策略HBV感染特殊人群的治療書目慢性HBV感染患者的初始評估EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.第七部分第一部分其次部分第三部分第四部分自然史慢性HBV感染患者的初始評估治療目標(biāo)治療終點(diǎn)第五部分未接受治療患者的監(jiān)測第六部分治療指征致謝第八部分治療策略HBV感染特殊人群的治療書目治療目標(biāo)VS最大限度的長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。2015年中國慢乙肝指南2017年EASL通過預(yù)防疾病進(jìn)展及后續(xù)HCC的發(fā)生，提高生存率及生活質(zhì)量?？共《局委煹钠渌繕?biāo)是：預(yù)防母嬰垂直傳播，乙肝再激活，預(yù)防及治療HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)2015年中國慢性乙型肝炎防治指南EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.對于急性HBV患者，防止出現(xiàn)急性或者亞急性肝衰竭是主要的治療目標(biāo)。第七部分第一部分其次部分第三部分第四部分自然史慢性HBV感染患者的初始評估治療目標(biāo)治療終點(diǎn)第五部分未接受治療患者的監(jiān)測第六部分治療指征致謝第八部分治療策略HBV感染特殊人群的治療書目.OccupationalMedicine2011;61:531–540.Liaw,etal.Lancet20092015年中國慢乙肝指南治療終點(diǎn)治療期間HBVDNA抑制停藥后許久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后許久HBsAg清除臨床治愈CHB完全緩解，長期結(jié)局改善?疾病長期緩解HBsAg清除率高需長期治療志向的治療終點(diǎn)可接受的治療終點(diǎn)滿足的治療終點(diǎn)*HCC發(fā)生率許久免疫限制0.02%/年<0.1/年%0.1%/年2017年EASL治療終點(diǎn)主要治療終點(diǎn)有價(jià)值的治療終點(diǎn)志向的治療終點(diǎn)附加治療終點(diǎn)*定義為血清ALT水平復(fù)原正常HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換代表對慢性HBV感染的部分免疫限制長期抑制HBVDNA適用于目前全部的治療策略HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換表明對HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)的完全抑制生化學(xué)應(yīng)答*大多數(shù)HBV復(fù)制長期

抑制的患者可實(shí)現(xiàn)EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.第七部分第一部分其次部分第三部分第四部分自然史慢性HBV感染患者的初始評估治療目標(biāo)治療終點(diǎn)第五部分未接受治療患者的監(jiān)測第六部分治療指征致謝第八部分治療策略HBV感染特殊人群的治療書目抗病毒治療的適應(yīng)癥1、全部HBeAg陽性或陰性CBH患者，假如HBVDNA>2000UI/ml，ALT>正常上限和/或肝臟中度炎癥壞死或纖維化2、代償或失代償期肝硬化患者只要血清中檢出HBVDNA，無論ALT水平凹凸3、HBVDNA>20000UI/ml、ALT>2xULN患者，無論肝纖維化程度抗病毒治療指征4、HBeAg陽性的慢性HBV感染患者，假如ALT水平持續(xù)正常，HBVDNA水平較高，年齡>30歲，無論肝組織學(xué)病變嚴(yán)峻程度5、HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的患者。2015我國抗病毒治療指征《慢性乙型肝炎防治指南》2015HBeAg陽性患者，HBVDNA≥20000IU/mL（相當(dāng)于105copies/mL）HBeAg陰性患者，HBVDNA≥2000IU/mL（相當(dāng)于104copies/mL）一般要求ALT持續(xù)上升≥2×ULN如用干擾素治療，一般狀況下ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULNHBVDNA水平ALT水平第七部分第一部分其次部分第三部分第四部分自然史慢性HBV感染患者的初始評估治療目標(biāo)治療終點(diǎn)第五部分未接受治療患者的監(jiān)測第六部分治療指征致謝第八部分治療策略HBV感染特殊人群的治療書目未治療患者的監(jiān)測至少每3個(gè)月檢查ALT，每6~12個(gè)月檢查HBVDNA，每12個(gè)月評估肝纖維化程度。若年齡<30歲，則至少每3~6個(gè)月隨訪一次。血清HBVDNA<2,000IU/ml，應(yīng)每6~12個(gè)月隨訪一次。HBeAg-陽性慢性HBV感染患者，不符合上述任何一種治療指征HBeAg-陰性慢性HBV感染患者，不符合上述任何一種治療指征血清HBVDNA≥2,000IU/ml，應(yīng)在第一年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月。EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.假如HBsAg<100IU/ml，每12個(gè)月檢查ALT，每3年檢查HBVDNA及肝纖維化；假如HBsAg≥1000IU/ml，每6個(gè)月檢查ALT，每2年檢查HBVDNA及肝纖維化評估）第七部分第一部分其次部分第三部分第四部分自然史慢性HBV感染患者的初始評估治療目標(biāo)治療終點(diǎn)第五部分未接受治療患者的監(jiān)測第六部分治療指征致謝第八部分治療策略HBV感染特殊人群的治療書目治療策略——目前治療藥物干擾素a核苷類似物聚乙二醇干擾素a一般干擾素拉米夫定(LAM)阿德福韋酯(ADV)低耐藥屏障替比夫定(TBV)恩替卡韋(ETV)富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)高耐藥艾拉酚胺替諾福韋酯(TAF)屏障EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.（新增藥物TAF）治療策略——核苷類似物治療的累積耐藥率EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.LAM、ADV、ETV、TBV、TDF、TAF，數(shù)據(jù)來自核苷類似物治療慢性乙肝初治患者的重要臨床試驗(yàn)(數(shù)據(jù)的比較：非頭對頭探討)。注：TDF治療8年后，沒有發(fā)覺耐藥的證據(jù)。治療策略——核苷類似物治療未經(jīng)治療的慢性乙肝患者長期給予強(qiáng)力、高耐藥屏障核苷類似物，是治療的選擇，不管肝病的嚴(yán)重程度AEASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.（新增首選藥物TAF）

單藥治療的首選藥物為：ETV,，TDF，TAFB

不推薦LAM，ADV，TBV治療慢性乙肝C治療策略——ETV、TDF、TAF治療患者的監(jiān)測2015年中國慢性乙型肝炎防治指南EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X治療策略——NA藥物長期治療期間HCC的監(jiān)測長期接受NA治療的患者，應(yīng)始終監(jiān)測HCC(循證級別II-2，舉薦級別1)起先NA治療時(shí)，對于肝硬化及中/高HCC風(fēng)險(xiǎn)評分的全部患者，應(yīng)強(qiáng)制篩查HCC(循證級別II-2，舉薦級別1)治療策略——2017年EASL核苷類似物停藥舉薦看法EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X指南明確指出，NA不能根除HBV，罕見HBsAg消逝。因此，對于絕大多數(shù)接受NA治療的慢性乙肝患者須要長期治療。對于HBeAg陰性慢性乙肝患者，應(yīng)賜予長期，或許是無限期核苷類似物治療，僅在出現(xiàn)HBsAg消逝時(shí)，才考慮平安停藥當(dāng)確認(rèn)HBsAg消失，伴或者不伴anti-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可終止NA治療(循證級別II-2，推薦級別1)無肝硬化的HBeAg陽性患者，如果獲得穩(wěn)定的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBVDNA不可測，并且至少完成12個(gè)月的鞏固治療，可以終止NA治療，但須保證停藥后密切監(jiān)測(循證級別II-2，推薦級別2)部分無肝硬化HBeAg陰性患者獲得長期(≥3年)病毒抑制如果能保證NA停藥后密切監(jiān)測可考慮停用NA藥物(循證級別II-2，推薦級別2)治療策略——核苷類似物治療失敗患者的處理高富帥言聽計(jì)從選好備胎預(yù)防耐藥依靠于選用一線治療藥物，高耐藥屏障的核苷類似物。對于全部治療失敗的患者，應(yīng)評估患者對治療的依從性。治療失敗的處置應(yīng)基于核苷類似物耐藥的數(shù)據(jù)。假如一旦出現(xiàn)病毒學(xué)失敗，應(yīng)更改治療方案。EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X治療策略——核苷類似物耐藥患者的處置EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X*這些藥物聯(lián)合治療的長期有效性不清晰。**截止目前，臨床未見；主要來自專家試驗(yàn)室確定的交叉耐藥的譜集（基因型及表型）。***尤其用于ADV耐藥突變株(rA181T/V和/或rN236T)，且高病毒載量，可能會(huì)延遲對TDF（TAF）應(yīng)答。治療策略——PegIFNa應(yīng)答基線預(yù)料因素HBeAg+CHB患者HBeAg-CHB患者低病毒載量高血清ALT水平(超過2~5×ULN)HBV基因型肝活檢顯示活動(dòng)性為高評分基線較高ALT水平較低HBVDNA水平年齡較輕女性HBV基因型EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-XBGT2017年專家共識基線時(shí)ALT高水平或波動(dòng)HBVDNA<2×106-8IU/mL或波動(dòng)HBsAg定量相對較低(低于25000IU/mL)HBeAg+CHB患者2017年EASL2017年聚乙二醇干擾素專家共識

HBeAg陽性患者陽性CHB停用Peg-IFN，換用NA繼續(xù)Peg-IFN治療至48周HBVDNA低于檢測下限，且發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換？否延長Peg-IFN治療至72-96周,追求臨床治愈HBsAg未明顯下降(HBsAg<1500IU/mL療效更佳，強(qiáng)烈建議繼續(xù)Peg-IFN治療)停藥隨訪停用Peg-IFN，換用/繼續(xù)使用NA24周HBsAg≤20000IU/mL但HBVDNA下降<2lgIU/mLPeg-IFN聯(lián)合NA治療至48周是24周HBsAg>20000IU/mL且HBVDNA下降<2lgIU/mL24周HBsAg≤20000IU/mL且HBVDNA下降≥2lgIU/mLHBsAg降至低水平(200IU/mL)或相對基線明顯下降2017年聚乙二醇干擾素專家共識治療策略——《專家共識》HBeAg陽性初治患者停藥規(guī)則

2017年聚乙二醇干擾素專家共識HBeAg陰性CHB停用Peg-IFN，換用NA繼續(xù)Peg-IFN治療至48周否停用Peg-IFN，換用/繼續(xù)使用NA24周HBsAg下降≥10%但HBVDNA下降<2lgIU/mLPeg-IFN聯(lián)合NA治療至48周是24周HBsAg下降<10%且HBVDNA下降<2lgIU/mL24周HBsAg下降≥10%且HBVDNA下降≥2lgIU/mLHBVDNA低于檢測下限HBsAg降至低水平或相對基線明顯下降停藥隨訪HBsAg未明顯下降繼續(xù)治療至72-96周，追求臨床治愈治療策略——《專家共識》HBeAg陰性初治患者停藥規(guī)則

治療策略——慢性乙肝患者的聯(lián)合治療EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X1324NA+NANA+PEGIFNPEGIFN治療之前NA抑制的CHB患者并不舉薦初始應(yīng)用兩種高耐藥屏障的NA(ETV、TDF、TA