第六章環(huán)境污染物的特殊毒性及其評價致癌作用課件

第六章環(huán)境污染物的特殊毒性及其評價致癌作用第六章環(huán)境污染物的特殊毒性及其評價致癌作用1

物理因素

化學因素

化學致癌物是一類可以使正常細胞轉化為腫瘤細胞，發(fā)展為癌的化學物。電離輻射。經常接觸X射線的醫(yī)務人員中，白血病、皮膚癌、甲狀腺癌的發(fā)病率均高于不接觸X射線的醫(yī)務人員。國外388名15歲以下兒童患中樞神經系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率與其父親從事電離輻射有關。第2節(jié)環(huán)境污染物的致癌作用及其評價物理因素化學因素化學致癌物是一類可以使正常細胞轉化為腫

生物因素乙型肝炎病毒——肝癌乳頭狀瘤病毒——食管癌、人類宮頸癌

EB病毒——鼻咽癌和惡性淋巴瘤

T系淋巴系病毒I型——T細胞白血病淋巴瘤

HIV——多發(fā)性人類腫瘤環(huán)境污染物的致癌作用。生物因素乙型肝炎病毒——肝癌環(huán)境污染物的致癌作用。

1981年DollandPeto報告的歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比：煙草30%

污染2%

酒精 3%

工業(yè)產品<1%

飲食 35%

藥品和醫(yī)學處置1%

食品添加劑<1%

地球物理因素3%

職業(yè)4%

生殖和性行為7%

感染10%

人類癌癥相關的環(huán)境因素

其中化學因素約占77％1981年DollandPeto報告的歸因于環(huán)境因素終致癌物

近致癌物前致癌物代謝Ⅰ代謝Ⅱ不經過代謝活化，就具有致癌活性的化合物。

致癌物的體內代謝活化1.直接致癌物2.間接致癌物化學物質能引起機體損害的性質和能力。終致癌物近致癌物前致癌物代謝Ⅰ代謝Ⅱ不經過代謝活化，就具有2.化學致癌物的機制

體細胞突變學說（遺傳損傷機制學說）

癌基因學說

親電子劑學說

癌變多階段學說

非遺傳機制學說化學致癌是多因素、多基因參與的多階段過程2.化學致癌物的機制體細胞突變學說（遺傳損傷機制學說）惡性腫瘤的形成，起源于一個體細胞的惡變、增殖形成

腫瘤組織。

理論依據：

致癌物質的致突變性腫瘤細胞的單克隆性染色體畸變原癌基因突變和抑癌基因突變2.1體細胞突變假說惡性腫瘤的形成，起源于一個體細胞的惡變、增殖形成2.2親電子劑假說DNA加合物基因突變DNA結構損傷腫瘤細胞，血液尿等可檢出共價結合親電性化合物DNA,RNA,

蛋白質的親核基團2.2親電子劑假說DNA加合物基因突變DNA結構損傷腫瘤細

DNA加合物（DNAadduct)致癌物多數具有遺傳毒性，具有遺傳毒性的致癌物盡管化學結構和性質不盡相同，但有一共同的特點，即一般都是親電子劑親電劑+DNA親核物→加合物→

DNA損傷→部分細胞惡性轉化→腫瘤DNA加合物在化學致癌作用過程中起到關鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一。2.2親電子劑假說DNA加合物（DNAadduct癌基因（oncogene)：

指一類在自然或實驗條件下具有誘發(fā)惡性轉化的潛在基因。原癌基因（proto-oncogene)：

機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。抑癌基因（anti-oncogene，腫瘤抑制基因）：

正常細胞分裂生長的負性調節(jié)因子。2.3癌基因假說癌基因（oncogene)：2.3癌基因假說致癌物原癌基因癌基因突變癌變原癌基因與癌基因關系2.3癌基因假說

原癌基因點突變原癌基因擴增染色體易位與基因重排原癌基因抑制解除抑癌基因缺失致癌物原癌基因癌基因突變癌變原癌基因與癌基因關系2.3癌2.4多階段學說引發(fā)進展促長引發(fā)進展促長致癌物暴露暴露2.4多階段學說引發(fā)進展促長引發(fā)進展促長致癌物暴露暴露

引發(fā)階段促長階段進展階段（initiation）（promotion）（progression）

引發(fā)階段是化學物或其活化代謝物（親電子劑）與DNA作用，導致體細胞突變成引發(fā)細胞的階段。歷時很短，引發(fā)過程是一個突變過程，引發(fā)細胞不具有生長自主性，因此不是腫瘤細胞。

引發(fā)階段（initiation，啟動階段）2.4多階段學說引發(fā)階段促長階段進展階段引發(fā)階第六章環(huán)境污染物的特殊毒性及其評價致癌作用課件促長階段是引發(fā)細胞增殖成為癌前細胞或良性腫瘤的過程。歷時較長，早期可逆性的，晚期為不可逆的。

促長階段（promotion）2.4多階段學說促長階段是引發(fā)細胞增殖成為癌前細胞或良性腫瘤的過程。歷時較足量引發(fā)劑可誘發(fā)腫瘤一次單用引發(fā)劑不誘發(fā)腫瘤促長劑本身不誘發(fā)腫瘤一次用引發(fā)劑后給以促長劑可誘發(fā)腫瘤促長劑必須多次重復促長劑僅在引發(fā)劑后才發(fā)揮作用2.4多階段學說足量引發(fā)劑可誘發(fā)腫瘤2.4多階段學說

進展階段（progression）

突變細胞在形態(tài)、功能、代謝和行為方面表現出腫瘤的特征，如生長加速、侵襲性、轉移能力及生化、免疫性能改變。不可逆

核型不穩(wěn)定性導致細胞基因組結構的形態(tài)學改變

進展的早期階段對環(huán)境因素敏感觀察到良性或惡性腫瘤進展劑使已促長細胞進入該階段2.4多階段學說進展階段（progression）突變細胞在前致癌物終致癌物細胞含錯配堿基細胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致癌物-DNA加合物引發(fā)的細胞正常細胞活化轉移DNA結合修復DNA復制錯配修復失敗DNA修復促長進展2.4多階段學說前致癌物終致癌物細胞含錯配堿基細胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致1.與化學致癌物分子結構有關2.與化學致癌物暴露方式有關3.化學致癌物之間致癌性具有聯合作用4.致癌性可垂直傳播

化學致癌特點1.與化學致癌物分子結構有關化學致癌特點致突變試驗陽性或流行病學資料提示具有親電性刺激機體產生活性氧的能力強

優(yōu)先進行致癌性評價化合物的篩選原則。3.化學物質的致癌性評價

根據致癌性可疑程度：致突變試驗陽性或流行病學資料提示優(yōu)先進行致癌性評價化合物的1.產量大

2.接觸機會多（開放式，職業(yè)性，日常生活）

3.蓄積性強，生物富集性強

4.存在形式（食品成分，污染物）

5.理化特性（易蒸發(fā)，LogP等）

6.職業(yè)人群和一般消費者的接觸水平高

根據人類暴露機會和暴露特征1.產量大根據人類暴露機會和暴露特征1.確定有無動物致癌性

2.確定致癌強度

致癌劑量-反應關系

3.確定誘發(fā)腫瘤的靶器官

4.判斷受試物的腫瘤引發(fā)性和促發(fā)性

致癌試驗目的1.確定有無動物致癌性致癌試驗目的環(huán)境污染物致癌性評價方法

Ames實驗:假陽性和假陰性問題細胞惡性轉化試驗哺乳動物短期致癌試驗

短期試驗

哺乳動物長期致癌試驗

流行病學觀察環(huán)境污染物致癌性評價方法Ames實驗:假陽性和假陰性問題通過細胞表型的改變，反映各種理化因素的致癌性.可模擬化學致癌物在體內致癌的過程，并可對發(fā)生轉化的細胞做直接觀察和做各種分析。細胞轉化試驗是致癌物檢測及癌變機理研究的重要方法

細胞惡性轉化試驗通過細胞表型的改變，反映各種理化因素的致癌性.可模擬化1）習性和體內代謝與人接近，對致癌物敏感

2）壽命較短，經濟，易于操作3）生理病理特征了解透徹4）自發(fā)腫瘤發(fā)生率資料全面等純系：生物性狀均一，試驗重現性好，抗病能力弱。雜交系：抗病能力強，遺傳特性與人接近，試驗的重現性差4.

一般采用兩種以上不同種屬的動物，同時進行對受試物敏感，自發(fā)腫瘤發(fā)生率低，生命力強的品系。3.

品系用于長期致癌試驗的實驗動物1.嚙齒類動物：大鼠或小鼠2.性別：雌雄等數量1）習性和體內代謝與人接近，對致癌物敏感純系：生物性狀對照組：溶劑對照和陽性對照高劑量組：最大耐受劑量

在此基礎上，可以再設最高劑量組的1/2，1/4或1/3，1/9長期致癌試驗染毒劑量。對照組：溶劑對照和陽性對照高劑量組：最大耐受劑量在此基礎

實驗組雌、雄數量分別應大于50只

實驗動物斷奶后的幼齡期開始，終生染毒。

大鼠至少染毒兩年，小鼠為一年半。動物數量和實驗期限

動物數量

實驗期限實驗組雌、雄數量分別應大于50只實驗動物斷奶后的幼1.保證無其他致癌物和協(xié)同致癌物的暴露。

2.觀察：一般指標，腫瘤出現時間，部位，數目，性質，大小，死亡時間等做好紀錄。

3.試驗期間死亡的動物，要進行解剖，避免遺漏癌前病變。動物管理和觀察1.保證無其他致癌物和協(xié)同致癌物的暴露。動物管理和觀察2.潛伏期:

染毒開始到出現第一個腫瘤的天數1.

腫瘤發(fā)生率（%）=

×100

發(fā)生腫瘤動物數該組有效動物數腫瘤總發(fā)生率：器官和組織別腫瘤發(fā)生率不同類型腫瘤發(fā)生率3.致癌指數

=×100腫瘤發(fā)生率平均潛伏期（天數）致癌實驗結果分析指標2.潛伏期:染毒開始到出現第一個腫瘤的天數1.腫瘤發(fā)生率

陽性：兩種以上動物的致癌試驗中，只要有一種動物的試驗結果為陽性，并存在劑量反應關系就可以判定該受試物有致癌性。陰性：經過不同染毒途徑，兩種以上動物試驗結果均為陰性，方能判定為陰性。致癌試驗結果評價1.確定致癌性2.確定致癌靶器官陽性：兩種以上動物的致癌試驗中，只要有一種動物的試驗結果Ⅰ確定人類致癌物 動物致癌試驗和人類流行病學觀察資料充分Ⅱa可能人類致癌物 動物誘癌作用確切，但人類流行病學資料有限Ⅱb可疑人類致癌物 動物誘癌作用資料有限，人類流行病學資料缺乏Ⅲ致癌性不能分類目前資料還不能劃歸致癌物，也不能否定致癌性Ⅳ非人類致癌物目前資料未見致癌性也可以根據動物試驗結果或只根據人類致癌性資料進行分類

級別分類依據化學物質的人類致癌性分級(IARC)也可以根據動物試驗結果或只根據人類致癌性資料進行分類級別多環(huán)芳烴即PAH是兩個以上苯環(huán)連在一起的化合物。兩個以上的苯環(huán)連在一起可以有兩種方式：非稠環(huán)型：苯環(huán)與苯環(huán)之間各由一個碳原子相連如：聯苯、聯三苯稠環(huán)型：兩個碳原子為兩個苯環(huán)共有如：萘、蒽聯苯聯三苯蒽萘多環(huán)芳烴

定義3.常見化學致癌物多環(huán)芳烴即PAH是兩個以上苯環(huán)連在一起的化合物。兩個以上的苯多環(huán)芳烴的來源PAH的天然本底

天然來源

人為來源家庭、生活爐灶、工業(yè)鍋爐等產生的煙氣，占51%各種礦物燃料（如煤、石油、天然氣等），占20%陸地和水生植物、微生物的生物合成森林、草原的天然火災火山活動多環(huán)芳烴的來源PAH的天然本底天然來源人為來源家庭、生活多環(huán)芳烴的致癌結構——結構與致癌活性1.PAH分子中存在兩類活性區(qū)域，一類是相當于菲環(huán)9,10位的區(qū)域，稱之為K區(qū)；另一類是相當于蒽環(huán)的9,10位的區(qū)域，稱之為L區(qū)。2.K區(qū)是發(fā)生致癌反應的關鍵區(qū)域，L區(qū)對致癌反應起拮抗作用K區(qū)L區(qū)K區(qū)K區(qū)L區(qū)K區(qū)多環(huán)芳烴的致癌結構——結構與致癌活性1.PAH分子中存在兩類多環(huán)芳烴的致癌作用——結構與致癌活性1.PAH分子結構中的不同位置劃分為灣區(qū)、A區(qū)、B區(qū)和K區(qū)2.灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中，對致癌反應起關鍵作用，其最終致癌形式為灣區(qū)環(huán)氧化合物3.灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強多環(huán)芳烴的致癌作用——結構與致癌活性1.PAH分子結構中的不1.PAH分子具有致癌性的必要和充分條件是在其分子中存在著兩個親電活性區(qū)域，并把PAH分子分為M區(qū)、L區(qū)、K區(qū)和角環(huán)、次角環(huán)，如圖：K區(qū)M區(qū)E區(qū)L區(qū)次角環(huán)角環(huán)M區(qū)為代謝活化區(qū)，E區(qū)為親電活化區(qū)），L區(qū)為脫毒區(qū)，K區(qū)為雙重性區(qū)域。M區(qū)和E區(qū)所在的環(huán)稱為角環(huán)，次角環(huán)。多環(huán)芳烴的致癌作用——結構與致癌活性1.PAH分子具有致癌性的必要和充分條件是在其分子中存在著兩2.PAH致癌活性的定量計算公式為lgK=4.751ΔE1ΔE23-0.0512nΔE2

-3

式中：K——結構與致癌性關系指數；

ΔE1和ΔE2——分別為兩個活性中心相應的碳正離子的離域能n——脫毒區(qū)總數4.751和0.0512——關系式的系數活化項脫毒項多環(huán)芳烴的致癌作用——結構與致癌活性2.PAH致癌活性的定量計算公式為活化項脫毒項多環(huán)芳烴的致癌

K值與致癌性的關系K值致癌性說明K＜6—不致癌6＜K＜15+微弱致癌15＜K＜45++致癌45＜K＜75+++顯著致癌K＞75++++強力致癌多環(huán)芳烴的致癌作用——結構域致癌活性K值與致癌性的關系K值致癌性說明K＜6—不致癌6＜K＜15多環(huán)芳烴類物質的致癌機理多環(huán)芳烴類物質的致癌機理1.多環(huán)芳烴在環(huán)境中的遷移轉化多環(huán)芳烴大氣工業(yè)廢水水體人體土壤植物動物多環(huán)芳烴在環(huán)境中的遷移轉化行為及降解作用多環(huán)芳烴在環(huán)境中的遷移轉化行為及降解作用多環(huán)芳烴在環(huán)境中的遷移轉化行為及降解作用2.

多環(huán)芳烴在環(huán)境中的降解

大氣：

光氧化作用水體、土壤：

生物、微生物分解

多環(huán)芳烴在環(huán)境中的遷移轉化行為及降解作用2.多環(huán)芳烴在環(huán)境——苯及其同系物芳香烴環(huán)上的氫原子被氨基

（NH2）取代一.芳香胺類化合物的污染來源

原料、化工合成的中間體有機物燃燒

中等毒到低毒：作用于血液

高鐵血紅蛋白溶血作用其它急、慢性中毒

有致癌作用：2-萘胺（煤焦油）、聯苯胺、2-乙酰氨基芴、4-氨基聯苯等芳香胺類化合物——苯及其同系物芳香烴環(huán)上的氫原子被二.芳香胺的致癌作用

1.芳香胺的化學結構與致癌活性（1）氨基位于萘的2位或聯苯的對位，致癌性較強（2）氨基位于萘的1位或聯苯的間位，致癌性較弱（3）氨基的對位或鄰位被甲基、甲氧基、氟或氯取代，致癌性增強

2.芳香胺的代謝和致癌機理

間接致癌物羥化酶

代謝活化芳香胺類化合物二.芳香胺的致癌作用芳香胺類化合物第六章環(huán)境污染物的特殊毒性及其評價致癌作用第六章環(huán)境污染物的特殊毒性及其評價致癌作用44

物理因素

化學因素

化學致癌物是一類可以使正常細胞轉化為腫瘤細胞，發(fā)展為癌的化學物。電離輻射。經常接觸X射線的醫(yī)務人員中，白血病、皮膚癌、甲狀腺癌的發(fā)病率均高于不接觸X射線的醫(yī)務人員。國外388名15歲以下兒童患中樞神經系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率與其父親從事電離輻射有關。第2節(jié)環(huán)境污染物的致癌作用及其評價物理因素化學因素化學致癌物是一類可以使正常細胞轉化為腫

生物因素乙型肝炎病毒——肝癌乳頭狀瘤病毒——食管癌、人類宮頸癌

EB病毒——鼻咽癌和惡性淋巴瘤

T系淋巴系病毒I型——T細胞白血病淋巴瘤

HIV——多發(fā)性人類腫瘤環(huán)境污染物的致癌作用。生物因素乙型肝炎病毒——肝癌環(huán)境污染物的致癌作用。

1981年DollandPeto報告的歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比：煙草30%

污染2%

酒精 3%

工業(yè)產品<1%

飲食 35%

藥品和醫(yī)學處置1%

食品添加劑<1%

地球物理因素3%

職業(yè)4%

生殖和性行為7%

感染10%

人類癌癥相關的環(huán)境因素

其中化學因素約占77％1981年DollandPeto報告的歸因于環(huán)境因素終致癌物

近致癌物前致癌物代謝Ⅰ代謝Ⅱ不經過代謝活化，就具有致癌活性的化合物。

致癌物的體內代謝活化1.直接致癌物2.間接致癌物化學物質能引起機體損害的性質和能力。終致癌物近致癌物前致癌物代謝Ⅰ代謝Ⅱ不經過代謝活化，就具有2.化學致癌物的機制

體細胞突變學說（遺傳損傷機制學說）

癌基因學說

親電子劑學說

癌變多階段學說

非遺傳機制學說化學致癌是多因素、多基因參與的多階段過程2.化學致癌物的機制體細胞突變學說（遺傳損傷機制學說）惡性腫瘤的形成，起源于一個體細胞的惡變、增殖形成

腫瘤組織。

理論依據：

致癌物質的致突變性腫瘤細胞的單克隆性染色體畸變原癌基因突變和抑癌基因突變2.1體細胞突變假說惡性腫瘤的形成，起源于一個體細胞的惡變、增殖形成2.2親電子劑假說DNA加合物基因突變DNA結構損傷腫瘤細胞，血液尿等可檢出共價結合親電性化合物DNA,RNA,

蛋白質的親核基團2.2親電子劑假說DNA加合物基因突變DNA結構損傷腫瘤細

DNA加合物（DNAadduct)致癌物多數具有遺傳毒性，具有遺傳毒性的致癌物盡管化學結構和性質不盡相同，但有一共同的特點，即一般都是親電子劑親電劑+DNA親核物→加合物→

DNA損傷→部分細胞惡性轉化→腫瘤DNA加合物在化學致癌作用過程中起到關鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一。2.2親電子劑假說DNA加合物（DNAadduct癌基因（oncogene)：

指一類在自然或實驗條件下具有誘發(fā)惡性轉化的潛在基因。原癌基因（proto-oncogene)：

機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。抑癌基因（anti-oncogene，腫瘤抑制基因）：

正常細胞分裂生長的負性調節(jié)因子。2.3癌基因假說癌基因（oncogene)：2.3癌基因假說致癌物原癌基因癌基因突變癌變原癌基因與癌基因關系2.3癌基因假說

原癌基因點突變原癌基因擴增染色體易位與基因重排原癌基因抑制解除抑癌基因缺失致癌物原癌基因癌基因突變癌變原癌基因與癌基因關系2.3癌2.4多階段學說引發(fā)進展促長引發(fā)進展促長致癌物暴露暴露2.4多階段學說引發(fā)進展促長引發(fā)進展促長致癌物暴露暴露

引發(fā)階段促長階段進展階段（initiation）（promotion）（progression）

引發(fā)階段是化學物或其活化代謝物（親電子劑）與DNA作用，導致體細胞突變成引發(fā)細胞的階段。歷時很短，引發(fā)過程是一個突變過程，引發(fā)細胞不具有生長自主性，因此不是腫瘤細胞。

引發(fā)階段（initiation，啟動階段）2.4多階段學說引發(fā)階段促長階段進展階段引發(fā)階第六章環(huán)境污染物的特殊毒性及其評價致癌作用課件促長階段是引發(fā)細胞增殖成為癌前細胞或良性腫瘤的過程。歷時較長，早期可逆性的，晚期為不可逆的。

促長階段（promotion）2.4多階段學說促長階段是引發(fā)細胞增殖成為癌前細胞或良性腫瘤的過程。歷時較足量引發(fā)劑可誘發(fā)腫瘤一次單用引發(fā)劑不誘發(fā)腫瘤促長劑本身不誘發(fā)腫瘤一次用引發(fā)劑后給以促長劑可誘發(fā)腫瘤促長劑必須多次重復促長劑僅在引發(fā)劑后才發(fā)揮作用2.4多階段學說足量引發(fā)劑可誘發(fā)腫瘤2.4多階段學說

進展階段（progression）

突變細胞在形態(tài)、功能、代謝和行為方面表現出腫瘤的特征，如生長加速、侵襲性、轉移能力及生化、免疫性能改變。不可逆

核型不穩(wěn)定性導致細胞基因組結構的形態(tài)學改變

進展的早期階段對環(huán)境因素敏感觀察到良性或惡性腫瘤進展劑使已促長細胞進入該階段2.4多階段學說進展階段（progression）突變細胞在前致癌物終致癌物細胞含錯配堿基細胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致癌物-DNA加合物引發(fā)的細胞正常細胞活化轉移DNA結合修復DNA復制錯配修復失敗DNA修復促長進展2.4多階段學說前致癌物終致癌物細胞含錯配堿基細胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致1.與化學致癌物分子結構有關2.與化學致癌物暴露方式有關3.化學致癌物之間致癌性具有聯合作用4.致癌性可垂直傳播

化學致癌特點1.與化學致癌物分子結構有關化學致癌特點致突變試驗陽性或流行病學資料提示具有親電性刺激機體產生活性氧的能力強

優(yōu)先進行致癌性評價化合物的篩選原則。3.化學物質的致癌性評價

根據致癌性可疑程度：致突變試驗陽性或流行病學資料提示優(yōu)先進行致癌性評價化合物的1.產量大

2.接觸機會多（開放式，職業(yè)性，日常生活）

3.蓄積性強，生物富集性強

4.存在形式（食品成分，污染物）

5.理化特性（易蒸發(fā)，LogP等）

6.職業(yè)人群和一般消費者的接觸水平高

根據人類暴露機會和暴露特征1.產量大根據人類暴露機會和暴露特征1.確定有無動物致癌性

2.確定致癌強度

致癌劑量-反應關系

3.確定誘發(fā)腫瘤的靶器官

4.判斷受試物的腫瘤引發(fā)性和促發(fā)性

致癌試驗目的1.確定有無動物致癌性致癌試驗目的環(huán)境污染物致癌性評價方法

Ames實驗:假陽性和假陰性問題細胞惡性轉化試驗哺乳動物短期致癌試驗

短期試驗

哺乳動物長期致癌試驗

流行病學觀察環(huán)境污染物致癌性評價方法Ames實驗:假陽性和假陰性問題通過細胞表型的改變，反映各種理化因素的致癌性.可模擬化學致癌物在體內致癌的過程，并可對發(fā)生轉化的細胞做直接觀察和做各種分析。細胞轉化試驗是致癌物檢測及癌變機理研究的重要方法

細胞惡性轉化試驗通過細胞表型的改變，反映各種理化因素的致癌性.可模擬化1）習性和體內代謝與人接近，對致癌物敏感

2）壽命較短，經濟，易于操作3）生理病理特征了解透徹4）自發(fā)腫瘤發(fā)生率資料全面等純系：生物性狀均一，試驗重現性好，抗病能力弱。雜交系：抗病能力強，遺傳特性與人接近，試驗的重現性差4.

一般采用兩種以上不同種屬的動物，同時進行對受試物敏感，自發(fā)腫瘤發(fā)生率低，生命力強的品系。3.

品系用于長期致癌試驗的實驗動物1.嚙齒類動物：大鼠或小鼠2.性別：雌雄等數量1）習性和體內代謝與人接近，對致癌物敏感純系：生物性狀對照組：溶劑對照和陽性對照高劑量組：最大耐受劑量

在此基礎上，可以再設最高劑量組的1/2，1/4或1/3，1/9長期致癌試驗染毒劑量。對照組：溶劑對照和陽性對照高劑量組：最大耐受劑量在此基礎

實驗組雌、雄數量分別應大于50只

實驗動物斷奶后的幼齡期開始，終生染毒。

大鼠至少染毒兩年，小鼠為一年半。動物數量和實驗期限

動物數量

實驗期限實驗組雌、雄數量分別應大于50只實驗動物斷奶后的幼1.保證無其他致癌物和協(xié)同致癌物的暴露。

2.觀察：一般指標，腫瘤出現時間，部位，數目，性質，大小，死亡時間等做好紀錄。

3.試驗期間死亡的動物，要進行解剖，避免遺漏癌前病變。動物管理和觀察1.保證無其他致癌物和協(xié)同致癌物的暴露。動物管理和觀察2.潛伏期:

染毒開始到出現第一個腫瘤的天數1.

腫瘤發(fā)生率（%）=

×100

發(fā)生腫瘤動物數該組有效動物數腫瘤總發(fā)生率：器官和組織別腫瘤發(fā)生率不同類型腫瘤發(fā)生率3.致癌指數

=×100腫瘤發(fā)生率平均潛伏期（天數）致癌實驗結果分析指標2.潛伏期:染毒開始到出現第一個腫瘤的天數1.腫瘤發(fā)生率

陽性：兩種以上動物的致癌試驗中，只要有一種動物的試驗結果為陽性，并存在劑量反應關系就可以判定該受試物有致癌性。陰性：經過不同染毒途徑，兩種以上動物試驗結果均為陰性，方能判定為陰性。致癌試驗結果評價1.確定致癌性2.確定致癌靶器官陽性：兩種以上動物的致癌試驗中，只要有一種動物的試驗結果Ⅰ確定人類致癌物 動物致癌試驗和人類流行病學觀察資料充分Ⅱa可能人類致癌物 動物誘癌作用確切，但人類流行病學資料有限Ⅱb可疑人類致癌物 動物誘癌作用資料有限，人類流行病學資料缺乏Ⅲ致癌性不能分類目前資料還不能劃歸致癌物，也不能否定致癌性Ⅳ非人類致癌物目前資料未見致癌性也可以根據動物試驗結果或只根據人類致癌性資料進行分類

級別分類依據化學物質的人類致癌性分級(IARC)也可以根據動物試驗結果或只根據人類致癌性資料進行分類級別多環(huán)芳烴即PAH是兩個以上苯環(huán)連在一起的化合物。兩個以上的苯環(huán)連在一起可以有兩種方式：非稠環(huán)型：苯環(huán)與苯環(huán)之間各由一個碳原子相連如：聯苯、聯三苯稠環(huán)型：兩個碳原子為兩個苯環(huán)共有如：萘、蒽聯苯聯三苯蒽萘多環(huán)芳烴

定義3.常見化學致癌物多環(huán)芳烴即PAH是兩個以上苯環(huán)連在一起的化合物。兩個以上的苯多環(huán)芳烴的來源PAH的天然本底

天然來源

人為來源家庭、生活爐灶、工業(yè)鍋爐等產生的煙氣，占51%各種礦物燃料（如煤、石油、天然氣等），占20%陸地和水生植物、微生物的生物合成森林、草原的天然火災火山活動多環(huán)芳烴的來源PAH的天然本底天然來源人為來源家庭、生活多環(huán)芳烴的致癌結構——結構與致癌活性1.PAH分子中存在兩類活性區(qū)域，一類是相當于菲環(huán)9,10位的區(qū)域，稱之為K區(qū)；另一類是相當于蒽環(huán)的9,10位的區(qū)域，稱之為L區(qū)。2.K區(qū)是發(fā)生致癌反應的關鍵區(qū)域，L區(qū)對致癌反應起拮抗作用K區(qū)L區(qū)K區(qū)K區(qū)L區(qū)K區(qū)多環(huán)芳烴的致癌結構——結構與致癌活性1.PAH分子中存在兩類多環(huán)芳烴的致癌作用——結構與致癌活性1.PAH分子結構中的不同位置劃分為灣區(qū)、A區(qū)、B區(qū)和K區(qū)2.灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中，對致癌反應起關鍵作用，其最終致癌形式為灣區(qū)環(huán)氧化合物3.灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強多環(huán)芳烴的致癌作用——結構與致癌活性1.PAH分子結構中的不1.PAH分子具有致癌性的必要和充分條件是在其分子中存在著兩個親電活性區(qū)域，并把PAH分子分為M區(qū)、L區(qū)、K區(qū)和角環(huán)、次角環(huán)，如圖：K區(qū)M區(qū)E區(qū)L區(qū)次角環(huán)角環(huán)M區(qū)為代謝活化區(qū)，E區(qū)為親電活化區(qū)），L區(qū)為脫毒區(qū)，K區(qū)為雙重性區(qū)域。M區(qū)和E區(qū)所在的環(huán)稱為角環(huán)，次角環(huán)。多環(huán)芳烴的致癌作用——結構與致癌活性1.PAH分子具有致癌性的必要和充分條件是在其分子中存在著兩2.PAH致癌活性的定量計算公式為