GLP1受體激動劑對2型糖尿病患者的綜合獲益課件

GLP-1受體激動劑對2型糖尿病患者的綜合獲益

——T2DM合并CVD患者的治療新策略黃岡市中醫(yī)院內(nèi)分泌科GLP-1受體激動劑對2型糖尿病患者的綜合獲益

1主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)胡大一.糖尿病患者多重心血管危險因素綜合管理中國專家共識.心腦血管病防治.2012;12(4):261-267中國2型糖尿病指南（2010版）ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.Eur

HeartJ.2013;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病最重要的心血管系統(tǒng)危險因素之一1直接影響心血管疾病的發(fā)病率和病死率32型糖尿病患者的主要健康威脅22型糖尿病患者的主要并發(fā)癥、致死亡原因3糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)胡大一.糖尿病患者多重心血管危險因3T2DM患者確診時，60%患者已經(jīng)存在CVDDM的診斷是根據(jù)視網(wǎng)膜病變發(fā)生的血糖水平，按目前血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM時，60%以上的患者已經(jīng)存在CVDEur

HeartJSupplements2003;5(Suppl

B):B5–B13糖尿病前期糖尿病胰島素抵抗內(nèi)生胰島素水平空腹血糖確診為糖尿病微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥幾年到數(shù)十年時間

T2DM患者確診時，60%患者已經(jīng)存在CVDDM的診斷是根據(jù)4Bartnik

M,etal.Europ

HeartJ2004;25;1880-90Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.54%中國心臟調(diào)查：77%的冠心病患者合并糖代謝異常歐洲心臟調(diào)查：75%的冠心病患者合并糖代謝異常21%25%53%24%23%冠心病患者多合并有糖代謝異常診斷糖尿病糖代謝異常正常糖代謝BartnikM,etal.EuropHeart5冠心病患者的生存率隨高血糖持續(xù)時間而降低分析歐洲心臟調(diào)查中3,940例患者1年生存率與血糖狀況的關(guān)系血糖正常(N=947)

IGR(N=1,116)新診糖尿病(N=452)

已知糖尿病(N=1,425)隨訪時間(天)累積生存率(%)Logranktest<0.001MattieLenzen,etal.EuropeanHeartJ2006;27(24):2969-2974.冠心病患者的生存率隨高血糖持續(xù)時間而降低分析歐洲心臟調(diào)查中36T2DM合并冠心病患者血糖控制往往較差N=818名門診冠脈造影患者糖尿病人群無CAD合并CADP值年齡(歲)3病程(年)46NSFPG(mg/dL)143.4162.30.004HbA1c(%)7.598.030.03ReisAF,et

al.

Diabetol

Metab

Syndr.2014Mar29;6(1):46CAD：冠狀動脈疾病T2DM合并冠心病患者血糖控制往往較差N=818名門診冠脈7傳統(tǒng)降糖藥物在強化降糖同時會增加低血糖的風(fēng)險發(fā)生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.傳統(tǒng)降糖藥物在強化降糖同時會增加低血糖的風(fēng)險發(fā)生1次或1次以8低血糖會增加心血管事件死亡風(fēng)險*12537例糖代謝異常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD：心血管疾病TheORIGINTrialInvestigators.EuropeanHeartJournal.2013;Eur

HeartJ.2013Oct;34(40)3137-44.結(jié)果校正相對危險(95%CI)P值非嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115總體死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001總體死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001嚴(yán)重夜間低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008總體死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312低血糖會增加心血管事件死亡風(fēng)險*12537例糖代謝異常和心9傳統(tǒng)降糖藥物導(dǎo)致T2DM患者體重增加UKPDS:12年增加高達8kg 常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍格列本脲(n=277)隨機后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–430123459692880100羅格列酮二甲雙胍格列本脲ADOPT:5年增加高達4.8kg年數(shù)n=41173439306826462263851傳統(tǒng)降糖藥物導(dǎo)致T2DM患者體重增加UKPDS:12年增加10體重和腰圍的增加導(dǎo)致心血管死亡/心血管事件的風(fēng)險增加8486例新診斷的2型糖尿病患者CVD死亡風(fēng)險（%）J.Bodegard,et

al.

Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313

體重增加體重未改變CVD：心血管疾病63%時間（年）男性(n=69409)腰圍

CVD發(fā)生率(%)151050<8484-9292-9999-107≥107

女性(n=98750)

CVD發(fā)生率(%)腰圍151050<7676-8484-9292-101≥101

BeverleyBalkau,etal.Circulation.2007;116:1942-1951.體重和腰圍的增加導(dǎo)致心血管死亡/心血管事件的風(fēng)險增加848611如何應(yīng)對T2DM合并CVD患者的治療挑戰(zhàn)？傳統(tǒng)降糖藥物在有效降糖的同時，往往會誘發(fā)或加重現(xiàn)有的心血管疾病危險因素：如低血糖、體重增加…….我們需要一種藥物，不僅能夠持久、有效的控制血糖，還要最大程度地保障患者的心血管安全！低血糖/體重增加/其他危險因素HbA1C如何應(yīng)對T2DM合并CVD患者的治療挑戰(zhàn)？傳統(tǒng)降糖藥物在有效小結(jié)（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相關(guān)高血糖影響CVD患者的預(yù)后傳統(tǒng)糖尿病治療藥物引起的低血糖和體重增加，會增加心血管事件/心血管死亡的風(fēng)險T2DM合并CVD患者的降糖治療應(yīng)綜合考慮降糖療效、低血糖風(fēng)險、體重以及其他多重心血管危險因素小結(jié)（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相關(guān)主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T14胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)，不僅能促進胰島素分泌，同時也對胰高糖素有抑制作用Drucker

etal.Proc

Natl

Acad

Sci

U.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker

&Nauck.Lancet2006;368:1696–17053.NauckMA,etal.JClin

Endocrinol

Metab.1986;63:492-497;4.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨腎臟尿鈉排泄心臟心肌收縮力心率心肌對葡萄糖的攝取缺血誘導(dǎo)的心肌損害脂肪細胞葡萄糖攝取脂肪分解骨骼肌葡萄糖攝取血管內(nèi)皮依賴性血管擴張胰腺新的

β細胞形成β細胞凋亡胰島素生物合成肝臟糖原儲存GLP-1HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLysDPP-4胃腸道

動力GLP-1具有多重生理作用MeierJJ.NatRevEndocrinol.

2012;8(12):728–42.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素樣肽-1腦神經(jīng)保護神經(jīng)新生記憶力腎臟心臟脂肪細胞骨骼肌血管胰腺肝臟GLP-1HisAlaThGLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖Rachman

etal.Diabetologia

1997;40:205–11.未輸注GLP-1輸注生理鹽水的健康對照者輸注GLP-1時間血糖(mmol/L)022.0002.0006.0010.0014.001051520早餐午餐加餐18.00900180270360血糖(mg/dL)GLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖RachmanetaGLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點，低血糖發(fā)生少Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時間(分鐘)時間(分鐘)時間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點，低血糖發(fā)生少NauGLP-1葡萄糖濃度依賴性降糖的機制Henquin

J,etal.Diabetes,2000;49:1751-60GLP-1葡萄糖濃度依賴性降糖的機制HenquinJ,eGLP-1的減重機制GLP-1增加飽食感減少熱量攝入Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9增加下丘腦的飽食信號減少下丘腦的饑餓信號抑制胃排空減少胃酸分泌GLP-1的減重機制GLP-1增加飽食感減少熱量Kieffe20KimM,etal.NatMed.2013May;19(5):567-75.心房鈉尿肽（ANP）依賴性途徑GLP-1通過作用于心房心肌細胞上的GLP-1受體，增加cAMP水平而促進Epac2膜轉(zhuǎn)位，從而介導(dǎo)ANP從大致密中心囊泡的釋放ANP通過cGMP介導(dǎo)使平滑肌細胞松弛，且ANP促進腎臟排出尿鈉增多，最終導(dǎo)致血壓下降GLP-1通過ANP依賴性途徑降低收縮壓GLP-1RAcAMPEpac2LDCVANPcGMP平滑肌舒張尿鈉排泄腎Na+血壓降低心肌細胞(心房)平滑肌cAMP：cyclicadenosinemonophosphate，環(huán)腺苷一磷酸；Epac2:exchangeproteindirectlyactivatedbycAMP2，被cAMP2直接激活的交換蛋白，又稱為Rapguaninenucleotideexchangefactor4(Rap鳥嘌呤核苷酸交換因子4)；cGMP：cyclicguanosinemonophosphate，環(huán)鳥苷一磷酸；LDCV：largedensecorevesicle，大致密核心囊泡KimM,etal.NatMed.2013MaFarrS,etal.CardiovascHematolDisordDrugTargets.2014;14(2):126-36.作用于肝臟細胞：增加肝臟β氧化、減少脂肪形成及脂肪酸的攝取，從而降低肝臟脂肪變性增加巨噬作用、增加膽固醇的清除而最終降低VLDL的形成GLP-1對血脂的影響－直接機制作用于腸道細胞：在腸道細胞水平上通過調(diào)節(jié)膽固醇及脂肪酸攝取及轉(zhuǎn)運的相關(guān)基因而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收及乳糜微粒的合成β氧化

(AMPK;PPARα)膽固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬(beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸攝取(FABP,FATP)VLDLLDL乳糜微粒殘留GLP-1GLP-1R?GLP-1R?TG胰脂肪酶？MAG+FA吸收?L-cellFFAA)Diabeticdyslipidemiaistheresultofbothintestinalandhepaticlipoproteinoverproduction.Intestinalchylomicronoverproductionresultsintheformationofatherogenicchylomicronremnants.Thehepaticuptakeofchylomicronremnants,alongsideenhancedDNLandincreasedFFAfluxtotheliver,resultsinhepaticsteatosisandinflammation.EnhancedhepaticlipidaccumulationresultsinVLDLoverproduction,whichleadstotheformationofatherogenicsdLDL.ImpairedintestinalGLP-1secretionisobservedalongsidethedevelopmentofinsulinresistanceand,thus,diabeticdyslipidemia.白點表示肝臟脂肪堆積FarrS,etal.CardiovascHemaFarrSandAdeliK.CurrOpinLipidol.2012Feb;23(1):56-61.通過胰島素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰島素，后者可抑制脂肪細胞脂解，導(dǎo)致游離脂肪酸水平下降，從而降低腸道乳糜微粒產(chǎn)生GLP-1對血脂的影響－間接機制抑制胃排空：GLP-1通過抑制胃排空，減少腸道甘油三酯吸收，從而減少乳糜微粒產(chǎn)生作用于腸道交感神經(jīng)信號：GLP-1通過作用腸道交感神經(jīng)信號而抑制甘油三酯吸收，干擾涉及脂肪生成及甘油三酯儲存的相關(guān)基因表達，減少乳糜微粒形成FarrSandAdeliK.CurrOpinGLP-1對心血管系統(tǒng)可能發(fā)揮的作用心臟

(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運活化抑凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中減少由TNF-介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過載以及容量擴張時增加排鈉和利尿GLP-11.Gutzwiller

etal.Endocrinol

Metab

2004;89:3055–61;2.Gutzwiller

etal.Digestion2006;73:142–50

3.Golpon

etal.Regul

Pept

2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol

2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol

2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacol

Exp

Ther

2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51GLP-1對心血管系統(tǒng)可能發(fā)揮的作用心臟(心肌)血管系統(tǒng)腎GLP-1是由腸道L細胞分泌的重要激素，具有多重生理作用作用于胰島：葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率低作用于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)：降低體重作用于肝臟：改善脂代謝作用于心血管系統(tǒng)：降低收縮壓，改善血管內(nèi)皮功能，心肌功能等小結(jié)（二）GLP-1是由腸道L細胞分泌的重要激素，具有多重生理作用小主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T262型糖尿病患者相較正常人的GLP-1分泌明顯減少Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<0.05。*******20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量n=33糖耐量受損n=152型糖尿病n=54Toft-NielsenMB,et

al.J

Clin

Endocrinol

Metab.2001;86(8):3717-23.2型糖尿病患者相較正常人的GLP-1分泌明顯減少Mean±藥理濃度的GLP-1可恢復(fù)2型糖尿病患者的胰島素反應(yīng)生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者1.Vilsb?ll

etal.Diabetologia

2002;45:1111–9.

2.H?jberg

etal.Diabetologia.2008Apr;51(4):632-40藥理濃度的GLP-1可恢復(fù)2型糖尿病患者的胰島素反應(yīng)生理水平天然人GLP-1半衰期短，需24小時持續(xù)輸注Day0血糖水平:Day7血糖(mmol/L)間斷(16h/day)靜脈輸注GLP-1

(8ng/kg/min)

VehicleVehicle時間(小時)51020251504120004081620GLP-1輸注持續(xù)(24h/day)靜脈輸注

GLP-1(8ng/kg/min)

GLP-1輸注時間(小時)12000408162004510201525血糖(mmol/L)Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21天然人GLP-1的半衰期為1.5–2.1分鐘，需要持續(xù)輸注天然人GLP-1半衰期短，需24小時持續(xù)輸注Day0血糖水利拉魯肽——與天然GLP-1同源性高達97%Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時26利拉魯肽——與天然GLP-1同源性高達97%Knudsen利拉魯肽每日注射一次，24小時有效控制患者的血糖Degn

etal.Diabetes

2004;53:1187–94安慰劑血糖水平(mmol/L)注射(08:00)注射后的時間(h)13例2型糖尿病患者，56.4±9.2歲利拉魯肽(按體重每日注射6μg/kg)利拉魯肽每日注射一次，24小時有效控制患者的血糖Degne利拉魯肽為2型糖尿病的治療帶來更多安全保障低血糖時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L(mg/dL)胰島素分泌率(pmol/kg/min)時間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數(shù)據(jù)為平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)胰高糖素(pq/ml)時間(分)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)低血糖時不抑制胰高糖素分泌利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答利拉魯肽為2型糖尿病的治療帶來更多安全保障低血糖時不誘導(dǎo)胰島利拉魯肽的臨床研究貫穿2型糖尿病治療的各個階段飲食/運動開始一種口服藥加用另一種口服藥加用第三種口服藥或起始胰島素治療利拉魯肽vs.

SULEAD-3利拉魯肽+metvs.

SU+metLEAD-2利拉魯肽+met+TZDvs.安慰劑+met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精胰島素+met+SULEAD-5利拉魯肽+SUvs.

TZD+SULEAD-1利拉魯肽+metvs.

利拉魯肽+met+IDetLIRA-DETEMIR利拉魯肽vs.西格列汀LIRA-DPP-4i利拉魯肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6IDet,insulindetemir;met,metformin;SU,sulphonylurea;

T2DM,type2diabetesmellitus;TZD,thiazolidinedioneMarre

Metal.Diabet

Med

2009;26:268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare

2009;32:84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet

2009;373:473–481

(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare

2009;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet

2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Int

JClin

Pract

2011;65:397–407(LIRA-DPP-4);DeVries

JHetal.DiabetesCare2012;35:1446–1454(LIRA-DETEMIR)利拉魯肽的臨床研究貫穿2型糖尿病治療的各個階段飲食/運動開始利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達1.6%Marre

Metal.Diabet

Med2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare2009;32:1224–1230

(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Lancet

2010:375;1447–1456(liravs

sita)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀基線HbA1c

(%)8.5**********聯(lián)合SU

LEAD-1

聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met±SULEAD-6

聯(lián)合MetLira-DPP-4i*HbA1C自基線的變化與對照藥相比，有統(tǒng)計學(xué)HbA1c,糖化血紅蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制劑;MET,二甲雙胍;SU,磺脲類;TZD,噻唑烷二酮類HbA1c較基線的變化(%)利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達1.6%MarreMet薈萃分析結(jié)果顯示利拉魯肽具有良好的低血糖安全性低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時的低血糖發(fā)生率低薈萃分析結(jié)果顯示利拉魯肽具有良好的低血糖安全性低血糖事件/患利拉魯肽可有效降低體重達3.4Kg*p<0.01,***p≤0.0001vs活性藥對比;?p≤0.01,???p≤0.0001vs安慰劑.HbA1c,糖化血紅蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制劑;MET,二甲雙胍;SU,磺脲類;TZD,噻唑烷二酮類體重較基線的變化(kg)?*********************************????Marre

Metal.Diabet

Med2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare2009;32:1224–1230

(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Lancet

2010:375;1447–1456(liravs

sita)聯(lián)合SU

LEAD-1

聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met±SULEAD-6

聯(lián)合MetLira-DPP-4i利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀利拉魯肽可有效降低體重達3.4Kg*p<0.01,***p利拉魯肽減輕的體重中2/3來自內(nèi)臟脂肪的減少LEAD2substudy,originallypresentedasJendle

etal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.利拉魯肽減輕的體重中2/3來自內(nèi)臟脂肪的減少LEAD2s利拉魯肽可降低2型糖尿病患者的血壓并改善血脂譜數(shù)據(jù)來自LEAD1–6研究羅格列酮格列美脲甘精胰島素艾塞那肽安慰劑利拉魯肽1.2mg*p<0.05;**p<0.01;***p<0.0001

vs.基線利拉魯肽1.8mgMarre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)Plutzky

etal.Diabetologia

2009;52(Suppl.1):S299.利拉魯肽可降低2型糖尿病患者的血壓并改善血脂譜數(shù)據(jù)來自LEA低密度膽固醇(mg/dl)意大利真實世界研究：對意大利LaColletta醫(yī)院的255名使用利拉魯肽長達3年的2型糖尿病患者的電子病歷進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽長期治療有效控制患者血糖、體重、血壓和血脂利拉魯肽長期治療實現(xiàn)對T2DM患者的綜合管理Ponzani

P,et

al.MinervaEndocrinol.2016Mar;41(1):35-42.-1.0%P<0.0001HbA1c(%)-3.9kgP<0.0001體重(Kg)收縮壓(mmHg)低密度膽固醇(mg/dl)意大利真實世界研究：對意大利LaLEADER:全球大型心血管安全性研究IIIb期多中心、國際、隨機、雙盲、安慰劑對照的長期隨訪的臨床研究9340例隨機化的受試者分布在32個國家的410個LEADER研究中心利拉魯肽在糖尿病患者中的效應(yīng)和作用，心血管終點的評估(LEADER

)Marso

SPetal.NEngl

JMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827LEADER:全球大型心血管安全性研究IIIb期多中心、國LEADER證實利拉魯肽心血管安全性美國當(dāng)?shù)貢r間2016年6月13日，76屆美國糖尿病協(xié)會(ADA)科學(xué)年會正式公布LEADER結(jié)果，同時在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)上在線發(fā)表LEADER證實利拉魯肽心血管安全性美國當(dāng)?shù)貢r間2016年641T2DM合并CVD患者的治療，應(yīng)綜合考慮降糖療效和低血糖風(fēng)險，同時兼顧體重、腰圍等其他心血管危險因素；傳統(tǒng)藥物難以滿足治療的需求。GLP-1具有多重有益生理作用，在安全有效降低患者血糖的同時，能夠發(fā)揮潛在的心血管保護作用一天一次人GLP-1類似物利拉魯肽可以為T2DM合并CVD患者提供多重獲益：高效“控”糖：降糖同時低血糖風(fēng)險低降低體重、縮減腰圍其他心血管危險因素改善：血壓、血脂、頸動脈中層厚度等LEADER研究證實利拉魯肽對患者心血管系統(tǒng)的作用總結(jié)T2DM合并CVD患者的治療，應(yīng)綜合考慮降糖療效和低血糖風(fēng)險謝謝！謝謝！GLP-1受體激動劑對2型糖尿病患者的綜合獲益

——T2DM合并CVD患者的治療新策略黃岡市中醫(yī)院內(nèi)分泌科GLP-1受體激動劑對2型糖尿病患者的綜合獲益

44主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T45糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)胡大一.糖尿病患者多重心血管危險因素綜合管理中國專家共識.心腦血管病防治.2012;12(4):261-267中國2型糖尿病指南（2010版）ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.Eur

HeartJ.2013;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病最重要的心血管系統(tǒng)危險因素之一1直接影響心血管疾病的發(fā)病率和病死率32型糖尿病患者的主要健康威脅22型糖尿病患者的主要并發(fā)癥、致死亡原因3糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)胡大一.糖尿病患者多重心血管危險因46T2DM患者確診時，60%患者已經(jīng)存在CVDDM的診斷是根據(jù)視網(wǎng)膜病變發(fā)生的血糖水平，按目前血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM時，60%以上的患者已經(jīng)存在CVDEur

HeartJSupplements2003;5(Suppl

B):B5–B13糖尿病前期糖尿病胰島素抵抗內(nèi)生胰島素水平空腹血糖確診為糖尿病微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥幾年到數(shù)十年時間

T2DM患者確診時，60%患者已經(jīng)存在CVDDM的診斷是根據(jù)47Bartnik

M,etal.Europ

HeartJ2004;25;1880-90Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.54%中國心臟調(diào)查：77%的冠心病患者合并糖代謝異常歐洲心臟調(diào)查：75%的冠心病患者合并糖代謝異常21%25%53%24%23%冠心病患者多合并有糖代謝異常診斷糖尿病糖代謝異常正常糖代謝BartnikM,etal.EuropHeart48冠心病患者的生存率隨高血糖持續(xù)時間而降低分析歐洲心臟調(diào)查中3,940例患者1年生存率與血糖狀況的關(guān)系血糖正常(N=947)

IGR(N=1,116)新診糖尿病(N=452)

已知糖尿病(N=1,425)隨訪時間(天)累積生存率(%)Logranktest<0.001MattieLenzen,etal.EuropeanHeartJ2006;27(24):2969-2974.冠心病患者的生存率隨高血糖持續(xù)時間而降低分析歐洲心臟調(diào)查中349T2DM合并冠心病患者血糖控制往往較差N=818名門診冠脈造影患者糖尿病人群無CAD合并CADP值年齡(歲)3病程(年)46NSFPG(mg/dL)143.4162.30.004HbA1c(%)7.598.030.03ReisAF,et

al.

Diabetol

Metab

Syndr.2014Mar29;6(1):46CAD：冠狀動脈疾病T2DM合并冠心病患者血糖控制往往較差N=818名門診冠脈50傳統(tǒng)降糖藥物在強化降糖同時會增加低血糖的風(fēng)險發(fā)生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.傳統(tǒng)降糖藥物在強化降糖同時會增加低血糖的風(fēng)險發(fā)生1次或1次以51低血糖會增加心血管事件死亡風(fēng)險*12537例糖代謝異常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD：心血管疾病TheORIGINTrialInvestigators.EuropeanHeartJournal.2013;Eur

HeartJ.2013Oct;34(40)3137-44.結(jié)果校正相對危險(95%CI)P值非嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115總體死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001總體死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001嚴(yán)重夜間低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008總體死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312低血糖會增加心血管事件死亡風(fēng)險*12537例糖代謝異常和心52傳統(tǒng)降糖藥物導(dǎo)致T2DM患者體重增加UKPDS:12年增加高達8kg 常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍格列本脲(n=277)隨機后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–430123459692880100羅格列酮二甲雙胍格列本脲ADOPT:5年增加高達4.8kg年數(shù)n=41173439306826462263851傳統(tǒng)降糖藥物導(dǎo)致T2DM患者體重增加UKPDS:12年增加53體重和腰圍的增加導(dǎo)致心血管死亡/心血管事件的風(fēng)險增加8486例新診斷的2型糖尿病患者CVD死亡風(fēng)險（%）J.Bodegard,et

al.

Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313

體重增加體重未改變CVD：心血管疾病63%時間（年）男性(n=69409)腰圍

CVD發(fā)生率(%)151050<8484-9292-9999-107≥107

女性(n=98750)

CVD發(fā)生率(%)腰圍151050<7676-8484-9292-101≥101

BeverleyBalkau,etal.Circulation.2007;116:1942-1951.體重和腰圍的增加導(dǎo)致心血管死亡/心血管事件的風(fēng)險增加848654如何應(yīng)對T2DM合并CVD患者的治療挑戰(zhàn)？傳統(tǒng)降糖藥物在有效降糖的同時，往往會誘發(fā)或加重現(xiàn)有的心血管疾病危險因素：如低血糖、體重增加…….我們需要一種藥物，不僅能夠持久、有效的控制血糖，還要最大程度地保障患者的心血管安全！低血糖/體重增加/其他危險因素HbA1C如何應(yīng)對T2DM合并CVD患者的治療挑戰(zhàn)？傳統(tǒng)降糖藥物在有效小結(jié)（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相關(guān)高血糖影響CVD患者的預(yù)后傳統(tǒng)糖尿病治療藥物引起的低血糖和體重增加，會增加心血管事件/心血管死亡的風(fēng)險T2DM合并CVD患者的降糖治療應(yīng)綜合考慮降糖療效、低血糖風(fēng)險、體重以及其他多重心血管危險因素小結(jié)（一）2型糖尿病和心血管疾病密切相關(guān)主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T57胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)，不僅能促進胰島素分泌，同時也對胰高糖素有抑制作用Drucker

etal.Proc

Natl

Acad

Sci

U.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker

&Nauck.Lancet2006;368:1696–17053.NauckMA,etal.JClin

Endocrinol

Metab.1986;63:492-497;4.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨腎臟尿鈉排泄心臟心肌收縮力心率心肌對葡萄糖的攝取缺血誘導(dǎo)的心肌損害脂肪細胞葡萄糖攝取脂肪分解骨骼肌葡萄糖攝取血管內(nèi)皮依賴性血管擴張胰腺新的

β細胞形成β細胞凋亡胰島素生物合成肝臟糖原儲存GLP-1HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLysDPP-4胃腸道

動力GLP-1具有多重生理作用MeierJJ.NatRevEndocrinol.

2012;8(12):728–42.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素樣肽-1腦神經(jīng)保護神經(jīng)新生記憶力腎臟心臟脂肪細胞骨骼肌血管胰腺肝臟GLP-1HisAlaThGLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖Rachman

etal.Diabetologia

1997;40:205–11.未輸注GLP-1輸注生理鹽水的健康對照者輸注GLP-1時間血糖(mmol/L)022.0002.0006.0010.0014.001051520早餐午餐加餐18.00900180270360血糖(mg/dL)GLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖RachmanetaGLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點，低血糖發(fā)生少Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時間(分鐘)時間(分鐘)時間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點，低血糖發(fā)生少NauGLP-1葡萄糖濃度依賴性降糖的機制Henquin

J,etal.Diabetes,2000;49:1751-60GLP-1葡萄糖濃度依賴性降糖的機制HenquinJ,eGLP-1的減重機制GLP-1增加飽食感減少熱量攝入Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9增加下丘腦的飽食信號減少下丘腦的饑餓信號抑制胃排空減少胃酸分泌GLP-1的減重機制GLP-1增加飽食感減少熱量Kieffe63KimM,etal.NatMed.2013May;19(5):567-75.心房鈉尿肽（ANP）依賴性途徑GLP-1通過作用于心房心肌細胞上的GLP-1受體，增加cAMP水平而促進Epac2膜轉(zhuǎn)位，從而介導(dǎo)ANP從大致密中心囊泡的釋放ANP通過cGMP介導(dǎo)使平滑肌細胞松弛，且ANP促進腎臟排出尿鈉增多，最終導(dǎo)致血壓下降GLP-1通過ANP依賴性途徑降低收縮壓GLP-1RAcAMPEpac2LDCVANPcGMP平滑肌舒張尿鈉排泄腎Na+血壓降低心肌細胞(心房)平滑肌cAMP：cyclicadenosinemonophosphate，環(huán)腺苷一磷酸；Epac2:exchangeproteindirectlyactivatedbycAMP2，被cAMP2直接激活的交換蛋白，又稱為Rapguaninenucleotideexchangefactor4(Rap鳥嘌呤核苷酸交換因子4)；cGMP：cyclicguanosinemonophosphate，環(huán)鳥苷一磷酸；LDCV：largedensecorevesicle，大致密核心囊泡KimM,etal.NatMed.2013MaFarrS,etal.CardiovascHematolDisordDrugTargets.2014;14(2):126-36.作用于肝臟細胞：增加肝臟β氧化、減少脂肪形成及脂肪酸的攝取，從而降低肝臟脂肪變性增加巨噬作用、增加膽固醇的清除而最終降低VLDL的形成GLP-1對血脂的影響－直接機制作用于腸道細胞：在腸道細胞水平上通過調(diào)節(jié)膽固醇及脂肪酸攝取及轉(zhuǎn)運的相關(guān)基因而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收及乳糜微粒的合成β氧化

(AMPK;PPARα)膽固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬(beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸攝取(FABP,FATP)VLDLLDL乳糜微粒殘留GLP-1GLP-1R?GLP-1R?TG胰脂肪酶？MAG+FA吸收?L-cellFFAA)Diabeticdyslipidemiaistheresultofbothintestinalandhepaticlipoproteinoverproduction.Intestinalchylomicronoverproductionresultsintheformationofatherogenicchylomicronremnants.Thehepaticuptakeofchylomicronremnants,alongsideenhancedDNLandincreasedFFAfluxtotheliver,resultsinhepaticsteatosisandinflammation.EnhancedhepaticlipidaccumulationresultsinVLDLoverproduction,whichleadstotheformationofatherogenicsdLDL.ImpairedintestinalGLP-1secretionisobservedalongsidethedevelopmentofinsulinresistanceand,thus,diabeticdyslipidemia.白點表示肝臟脂肪堆積FarrS,etal.CardiovascHemaFarrSandAdeliK.CurrOpinLipidol.2012Feb;23(1):56-61.通過胰島素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰島素，后者可抑制脂肪細胞脂解，導(dǎo)致游離脂肪酸水平下降，從而降低腸道乳糜微粒產(chǎn)生GLP-1對血脂的影響－間接機制抑制胃排空：GLP-1通過抑制胃排空，減少腸道甘油三酯吸收，從而減少乳糜微粒產(chǎn)生作用于腸道交感神經(jīng)信號：GLP-1通過作用腸道交感神經(jīng)信號而抑制甘油三酯吸收，干擾涉及脂肪生成及甘油三酯儲存的相關(guān)基因表達，減少乳糜微粒形成FarrSandAdeliK.CurrOpinGLP-1對心血管系統(tǒng)可能發(fā)揮的作用心臟

(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運活化抑凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中減少由TNF-介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過載以及容量擴張時增加排鈉和利尿GLP-11.Gutzwiller

etal.Endocrinol

Metab

2004;89:3055–61;2.Gutzwiller

etal.Digestion2006;73:142–50

3.Golpon

etal.Regul

Pept

2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol

2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol

2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacol

Exp

Ther

2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51GLP-1對心血管系統(tǒng)可能發(fā)揮的作用心臟(心肌)血管系統(tǒng)腎GLP-1是由腸道L細胞分泌的重要激素，具有多重生理作用作用于胰島：葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率低作用于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)：降低體重作用于肝臟：改善脂代謝作用于心血管系統(tǒng)：降低收縮壓，改善血管內(nèi)皮功能，心肌功能等小結(jié)（二）GLP-1是由腸道L細胞分泌的重要激素，具有多重生理作用小主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T2DM治療的歷史新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)分享主要內(nèi)容T2DM合并CVD患者的治療面臨挑戰(zhàn)GLP-1揭開T692型糖尿病患者相較正常人的GLP-1分泌明顯減少Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<0.05。*******20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量n=33糖耐量受損n=152型糖尿病n=54Toft-NielsenMB,et

al.J

Clin

Endocrinol

Metab.2001;86(8):3717-23.2型糖尿病患者相較正常人的GLP-1分泌明顯減少Mean±藥理濃度的GLP-1可恢復(fù)2型糖尿病患者的胰島素反應(yīng)生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者1.Vilsb?ll

etal.Diabetologia

2002;45:1111–9.

2.H?jberg

etal.Diabetologia.2008Apr;51(4):632-40藥理濃度的GLP-1可恢復(fù)2型糖尿病患者的胰島素反應(yīng)生理水平天然人GLP-1半衰期短，需24小時持續(xù)輸注Day0血糖水平:Day7血糖(mmol/L)間斷(16h/day)靜脈輸注GLP-1

(8ng/kg/min)

VehicleVehicle時間(小時)51020251504120004081620GLP-1輸注持續(xù)(24h/day)靜脈輸注

GLP-1(8ng/kg/min)

GLP-1輸注時間(小時)12000408162004510201525血糖(mmol/L)Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21天然人GLP-1的半衰期為1.5–2.1分鐘，需要持續(xù)輸注天然人GLP-1半衰期短，需24小時持續(xù)輸注Day0血糖水利拉魯肽——與天然GLP-1同源性高達97%Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時26利拉魯肽——與天然GLP-1同源性高達97%Knudsen利拉魯肽每日注射一次，24小時有效控制患者的血糖Degn

etal.Diabetes

2004;53:1187–94安慰劑血糖水平(mmol/L)注射(08:00)注射后的時間(h)13例2型糖尿病患者，56.4±9.2歲利拉魯肽(按體重每日注射6μg/kg)利拉魯肽每日注射一次，24小時有效控制患者的血糖Degne利拉魯肽為2型糖尿病的治療帶來更多安全保障低血糖時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L(mg/dL)胰島素分泌率(pmol/kg/min)時間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數(shù)據(jù)為平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)胰高糖素(pq/ml)時間(分)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)低血糖時不抑制胰高糖素分泌利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答利拉魯肽為2型糖尿病的治療帶來更多安全保障低血糖時不誘導(dǎo)胰島利拉魯肽的臨床研究貫穿2型糖尿病治療的各個階段飲食/運動開始一種口服藥加用另一種口服藥加用第三種口服藥或起始胰島素治療利拉魯肽vs.

SULEAD-3利拉魯肽+metvs.

SU+metLEAD-2利拉魯肽+met+TZDvs.安慰劑+met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精胰島素+met+SULEAD-5利拉魯肽+SUvs.

TZD+SULEAD-1利拉魯肽+metvs.

利拉魯肽+met+IDetLIRA-DETEMIR利拉魯肽vs.西格列汀LIRA-DPP-4i利拉魯肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6IDet,insulindetemir;met,metformin;SU,sulphonylurea;

T2DM,type2diabetesmellitus;TZD,thiazolidinedioneMarre

Metal.Diabet

Med

2009;26:268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare

2009;32:84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet

2009;373:473–481

(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare

2009;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet

2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Int

JClin

Pract

2011;65:397–407(LIRA-DPP-4);DeVries

JHetal.DiabetesCare2012;35:1446–1454(LIRA-DETEMIR)利拉魯肽的臨床研究貫穿2型糖尿病治療的各個階段飲食/運動開始利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達1.6%Marre

Metal.Diabet

Med2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

Metal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberAetal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

Betal.DiabetesCare2009;32:1224–1230

(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabetologia

2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

JBetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);PratleyRetal.Lancet

2010:375;1447