銅催化芳基鹵代烴與咪唑的偶聯(lián)反應(yīng)

PAGE11目錄摘要: 1關(guān)鍵詞： 2引言 21實驗部分 41.1實驗原理 41.2實驗儀器及試劑 41.3實驗步驟 41.4產(chǎn)物及產(chǎn)率 52結(jié)果與分析 53討論 63.1本實驗的優(yōu)點 63.2實驗中的注意事項 6相關(guān)產(chǎn)物譜圖： 6參考文獻 10致謝 10銅催化芳基鹵代烴與咪唑的偶聯(lián)反應(yīng) 田小李 化學(xué)化工學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)2008級指導(dǎo)老師：秦大斌摘要:某些過度金屬可催化親電性不飽和碳與含活潑氫的氮、氧、硫、碳原子直接成鍵，這種交叉偶聯(lián)反應(yīng)是現(xiàn)代有機合成中重要的手段之一，與鈀、鎳等過度金屬相比，銅是一種廉價且毒性低的金屬。近年來，亞銅催化的碳雜偶聯(lián)反應(yīng)以其高效、低成本和易制備等優(yōu)點被廣泛研究并應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)、有機合成及生物活性分子的制備中。用銅來催化這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)不僅可以節(jié)省貴金屬的消耗，降低成本，而且可以減少對環(huán)境的污染，促進綠色化學(xué)的發(fā)展。偶聯(lián)反應(yīng)，是由兩個有機化學(xué)單位進行某種化學(xué)反應(yīng)而得到一個有機分子的過程.偶聯(lián)反應(yīng)又可分為交叉偶聯(lián)和自身偶聯(lián)反應(yīng)。進行偶聯(lián)反應(yīng)時，介質(zhì)的酸堿性是很重要的。在這里，我們研究了以亞銅為催化劑，在弱堿性條件下芳基鹵代烴與咪唑的偶聯(lián)反應(yīng)，其產(chǎn)物為咪唑衍生物。咪唑衍生物種類繁多，如烷基咪唑、硝基咪唑、苯并咪唑、吡啶并咪唑，其在農(nóng)業(yè)，醫(yī)藥等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。關(guān)鍵詞：銅催化；偶聯(lián)反應(yīng)；咪唑衍生物CoppercatalyzedarylradicalcouplingreactionofalkylhalideswithimidazoleLiTianxiaoSchoolofChemistryandChemicalEngineeringGrade2008Instructor:DabinAbstract:Sometransitionmetalcatalyzedelectrophonicunsaturatedcarboncontainingactivehydrogen,nitrogen,oxygen,sulfur,carbonatomsdirectlybonded,thiscross-couplingreactionisoneoftheimportanttoolinmodernorganicsynthesis,Comparedwithpalladium,nickelandothertransitionmetals,copperisacheapandlowtoxicmetal.Inrecentyears,thecuprous-catalyzedChybridcouplingreactionhasbeenextensivelystudiedandusedinthepreparationofindustrialproduction,organicsynthesisandbiologicalactivityofmoleculesbecauseitshighefficiency,lowcostandeaseofpreparationandotheradvantages.Usingcoppertocatalyzecross-couplingreactioncannotonlysavepreciousmetalconsumption,reducecosts,butalsocanreduceenvironmentalpollution,andpromotethedevelopmentofgreenchemistry.Couplingreactionisachemicalreactionprocessofanorganicmoleculecomposedoftwoorganicchemistryunits.Thecouplingreactioncanbedividedintothecross-couplingandcouplingreaction.ThemediumpHisveryimportantwhenthecouplingreaction.Here,westudiedthecopperascatalyst,intheconditionofweakalkalinearylhalogenatedhydrocarbonsandimidazolecouplingreaction,theirproductistheimidazolederivatives.Therearewidevarietyofimidazolederivatives,suchasalkylimidazole,nitroimidazole,benzimidazole,pyridineandimidazole,whicharewidelyusedinagriculture,medicineandotherfields.Keywords:Coppercatalysis,couplingreaction,sulfonatedderivatives引言有機含氮化合物(即分子中含有C—N鍵的有機化合物)是一類非常重要的化合物,它不僅廣泛存在于各類具有生理活性的天然產(chǎn)物、藥物中,也是諸多化工材料的重要組分,有些更是生命活動不可缺少的物質(zhì).因此在一些結(jié)構(gòu)簡單的含氮化合物基礎(chǔ)上構(gòu)建新的C—N鍵對這類化合物的合成顯得尤為重要,而對這一領(lǐng)域的研究也一直是有機化學(xué)的熱點之一.Ullmann[1]在1903年首次提出了銅鹽催化的芳香鹵代物與胺反應(yīng)合成二芳基胺衍生物的方法。1906年，Goldberg[2]報道了銅鹽催化的芳香鹵代物與酞胺類化合物的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。但是這兩個反應(yīng)通常都要求劇烈的反應(yīng)條件，如較高的反應(yīng)溫度（150到300OC）和較大量的催化劑用量等，反應(yīng)需要使用高沸點溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、硝基苯、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）等，存在后處理困難，反應(yīng)復(fù)雜、產(chǎn)率低、底物適用范圍窄等因素，限制了該反應(yīng)的使用[3]。進過不斷的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)Pd和Ni催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)較傳統(tǒng)的Ullmann反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡單等優(yōu)點,在Pd和Ni催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后,人們從二十世紀七十年代起逐漸放棄了對Ullmann反應(yīng)的研究。然而,經(jīng)過多年對Pd和Ni催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究,人們也逐漸認識到Pd和Ni催化劑的一些缺點,這主要包括:毒性較大,價格較高,以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機膦配體的依賴性等。為了尋找廉價而且低毒的催化劑,在最近的幾年里,人們又對Cu催化的Ullmann反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。在1998年,馬大為等報道了鹵代芳烴與α2氨基酸之間進行偶聯(lián)得到N2芳基2α2氨基酸的反應(yīng)。這一反應(yīng)使用CuI作催化劑,溶劑為DMA,反應(yīng)條件較為溫和。利用該反應(yīng),他們合成了重要的醫(yī)藥試劑Benzolactam2V8。近幾十年來，亞銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)逐漸成為熱門的話題，并且被廣泛地應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)、有機合成及生物活性分子的制備中［4—8］。相對于目前廣泛研究的鈀催化劑，亞銅催化劑的主要優(yōu)點在于銅的價格低廉，且不需要使用毒性較大的含磷配體，因此在較大規(guī)模的合成應(yīng)用中更有優(yōu)勢。亞銅催化的碳-雜偶聯(lián)反應(yīng)往往比鈀的催化更加有效，反應(yīng)條件也更加溫和，具體表現(xiàn)為反應(yīng)溫度較低、外加堿的堿性較弱。過渡金屬催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)有上百年的發(fā)展歷史，并且在近幾十年來一直是一個非常熱門的課題。目前過渡金屬催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)和學(xué)術(shù)研究中［9，10］。這里，我們就以亞銅催化芳基鹵代烴與咪唑的偶聯(lián)反應(yīng)為例來說明。咪唑是一種含有兩個氮原子的五元雜環(huán)化合物,它不僅是生物體內(nèi)組氨酸的組分,也是核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)嚷吟的組分。咪唑分子本身具有良好的電子轉(zhuǎn)移性和易功能化的特點,含有咪唑環(huán)的許多化合物因其具有良好的生物活性而在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。咪唑易于生成衍生物,生成的途徑有氰乙化反應(yīng)、烷基取代反應(yīng)、季胺化反應(yīng)、鹵代反應(yīng)、經(jīng)甲基化反應(yīng)和鹽化作用等。常用的咪唑衍生物是烷基取代作用后的生成物。另外,還有氰乙化系列、氰乙化產(chǎn)物鹽系列、氮雜苯系列、三聚異氰酸系列、經(jīng)甲基咪唑系列、咪唑琳系列等。近年來,咪唑類化合物成為了國內(nèi)外含氮新型雜環(huán)化合物合成與應(yīng)用的研究熱點。1實驗部分1.1實驗原理咪唑分子中N上的H具有酸性，在這個實驗中，用弱堿脫去咪唑上的酸性H,再用被脫去酸性H的咪唑去取代芳烴中的鹵素，得到咪唑衍生物。整個反應(yīng)是一個親核取代反應(yīng)。1.2實驗儀器及試劑電子天平（萬分之一）、反應(yīng)釜、微量注射器、磁力攪拌子、磁力加熱攪拌器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、膠頭滴管、試管、防爆瓶。咪唑、碘化亞銅、配體TBAF(氯化四丁基銨)、K3PO43H2O、對甲氧基溴苯、2-溴吡啶、對氟碘苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、蒸餾水1.3實驗步驟如表1所示，在反應(yīng)釜中加入上述各物質(zhì)，再分別加入表2中各原料，120OC下反應(yīng)24小時，點板待其反應(yīng)結(jié)束，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，過柱子。過柱子時，先用二氯甲烷將其溶解，再均勻加入到硅膠柱子中，過柱子采用的溶劑為石油醚與乙酸乙酯的混合溶液，極性逐漸增加，其比例依次為7:1、4:1、3:1、2:1、3:2、1:1。最后根據(jù)點板產(chǎn)物分布情況，當石油醚:乙酸乙酯=3:1時收集產(chǎn)物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，得黃色油狀物。烘干，稱量，計算產(chǎn)率。（反應(yīng)原料，反應(yīng)條件及產(chǎn)物如表2）表1物質(zhì)Mneqm(g)吡啶碘化亞銅L氯化四丁基銨三水磷酸鉀68.1191186.3261.52661.2mol0.1mol0.2mol2mmol1mmol1.20.10.20.220.08160.01910.03720.05230.5322表2編號原料堿溫度(oC)時間（h）催化劑產(chǎn)物123對氧甲基溴苯3-溴吡啶對氟碘苯K3PO43H2OK3PO43H2OK3PO43H2O120120120242424CuICuICuI對甲氧基咪唑苯2-咪唑吡啶對氟咪唑苯1.4產(chǎn)物及產(chǎn)率根據(jù)實驗原理及相關(guān)數(shù)據(jù)計算各產(chǎn)物的產(chǎn)量及產(chǎn)率列于表3.表3編號原料體積（ul）密度(g/ml)質(zhì)量(g)產(chǎn)物產(chǎn)量(g)產(chǎn)率(%)123對氧甲基溴苯3-溴吡啶對氟碘苯128.194.7115.31.461.661.9250.1870.1570.222對甲氧基咪唑苯2-咪唑吡啶對氟咪唑苯0.1370.1070.17778.874.384.82結(jié)果與分析快速過柱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得黃色油狀物。1HNMR（400MHzCDCl3）δ3.85（s，3H，-OCH3）δ6.97（d,1H,J=2.0,-CHiminazole）δ7.20(d,2H,J=8.0–CHAr)δ7.31(d,2H,J=8.0–CHAr)δ7.77(s,1H,–CHiminazole)13CNMR（100MHzCDCl3）δ55.63,118.82,127.55,130.73,135.94,158.92快速過柱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得黃色油狀物。1HNMR（400MHzCDCl3）δ7.10-7.25（m,4H,-CHAr）δ7.31-7.41（m,2H,-CHiminazole）δ7.78(s,1H,–CHiminazole);13CNMR（100MHzCDCl3）δ116.63,116.85,123.42,130.47,133.41,135.45,162.85快速過柱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得黃色油狀物。1HNMR（400MHzCDCl3）δ7.12-7.22（m,2H,-CHAr）δ7.29-7.35（m,1H,-CHAr）δ7.60（s,1H,-CHAr）δ7.73-7.83（m,1H,-CHAr）δ8.31（s,1H,-CHiminazole）δ8.42-8.43（m,1H,-CHAr）13CNMR（100MHzCDCl3）δ112.30,122.00,130.62,134.92,139.02,149.083討論3.1本實驗的優(yōu)點在實驗過程中，采用蒸餾水作為反應(yīng)溶劑，既環(huán)保，又節(jié)約。3.2實驗中的注意事項首先，整個反應(yīng)在反應(yīng)釜中進行，由于反應(yīng)溫度較高（120OC油?。?，必須要保證反應(yīng)釜的氣密性，以免反應(yīng)物揮發(fā)以及外界環(huán)境對反應(yīng)造成影響；其次，反應(yīng)溫度應(yīng)嚴格控制在120OC，所以在反應(yīng)中采用油浴并在恒溫下進行；再次，在過柱子時，溶劑的比例即溶劑的極性控制也至關(guān)重要，溶劑的極性應(yīng)逐漸增加（石油醚與乙酸乙酯的比例依次為7:1、4:1、3:1、3:2、2:1、1:1），若剛開始時溶劑的極性過高，則無法收集到高純度的產(chǎn)物。相關(guān)產(chǎn)物譜圖：參考文獻[1]Ullmann,F.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1903,36,2382[2]Goldberg.I.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1906.39.1961[3]HuajianX.YichengL.YuanyuanL.YizhiF.ChineseJournalofOrganicChemistry.Vol.2010.30[4]EicherT，HauptmannS.TheChemistryofHeterocycles-Structure，Reactions，SynthesisandApplication，Weinheim:Wiley-VCH，2003[5]