藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

pharmacokinetics制作：宋曉紅第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)制作：宋曉紅1目的要求：了解藥物代謝動(dòng)力學(xué)的規(guī)律。掌握脂溶擴(kuò)散的規(guī)律與意義、首關(guān)消除、與血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶特點(diǎn)、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑；腎排泄藥物特點(diǎn)、藥物肝腸循環(huán)；藥物消除規(guī)律、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、曲線下面積、半衰期的概念及意義。目的要求：2一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：3藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件4(一)．類型：

1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：(1)．簡單擴(kuò)散(2)．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(過濾)(3)．易化擴(kuò)散

2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：膜泵(一)．類型：5(二)．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：

1．解離型的藥物極性高，不易通過細(xì)胞膜．分子狀態(tài)的藥物易通過細(xì)胞膜(二)．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：62.受環(huán)境pH影響：2.受環(huán)境pH影響：7弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài),易通過膜。弱酸性藥物在堿性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過膜。弱堿性藥物在堿性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài)，易通過膜。弱堿性藥物在酸性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過膜。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài),易通過膜。83.轉(zhuǎn)運(yùn)平衡時(shí)弱酸性藥物主要堆集在堿側(cè)，弱堿性藥物主要堆集在酸側(cè)．例如：藥物吸收；巴比妥中毒；藥物的細(xì)胞內(nèi)外分布；（嗎啡中毒）3.轉(zhuǎn)運(yùn)平衡時(shí)9藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件10（二）影響因素1.解離度,環(huán)境pH2.膜內(nèi)外濃度差,膜面積,分子脂溶性,膜厚度

通透速率=（C1－C2）×(面積*通透系數(shù))/厚度3.血流量（二）影響因素11二．吸收(absorption)入血液循環(huán)全身作用、局部作用(一)．途徑：靜脈.吸入．肌肉.皮下．口服.舌下．直腸．皮膚(局部)。口服：部位．量．首關(guān)消除(效應(yīng))（firstpasselimination）二．吸收(absorption)入血液循環(huán)12藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件13(二)．理化性質(zhì)(三)．制劑(四)．吸收環(huán)境(五)．生物利用度(bioavilability)

Ｆ=體內(nèi)藥量／給藥量×100%(二)．理化性質(zhì)14三、分布(distribution)

因素：(一)藥物與血漿蛋白結(jié)合

藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件15藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件16藥物與血漿蛋白結(jié)合：疏松、按比例結(jié)合、可逆的、影響分布和療效、無藥理活性、是一種暫時(shí)的貯存形式、飽合性；藥物過量，游離增加，肝硬化，營養(yǎng)不良病人，競爭性。藥物與血漿蛋白結(jié)合：17（二）．組織器官器官血流量、器官親和力均可影響再分布(三)．屏障(barrier)血腦屏障(blood-brainbarrier)

血眼屏障(blood-eyebarrier)病灶纖維組織胎盤屏障(blood-eyebarrier)(四).組織pH（二）．組織器官18四．生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)機(jī)體對(duì)藥物的化學(xué)處理(一)．方式：(1)．第一階斷氧化還原分解．結(jié)構(gòu)改變．作用改變作用消失無→有可的松——→氫化可的松有毒性物質(zhì)氟烷——→三氟乙酰化物(2).第二階段結(jié)合與乙?；咸烟侨┧岣拾彼峤Y(jié)合，水溶性增大，易于排出。四．生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)19藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件20(二)．代謝酶：1．肝微粒體酶：存在于肝細(xì)胞微粒體上組成：(1)．輔酶II(2).傳遞系統(tǒng)(3)．細(xì)胞色素p-450特點(diǎn)：特異性很低、竟?fàn)幮?、飽和性、個(gè)體差異性大、可受藥物影響（誘導(dǎo)劑、抑制劑）。(二)．代謝酶：21藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件22藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件232.非微粒體酶：分布于全身組織代謝專一內(nèi)源物2.非微粒體酶：24五.排泄(excretion)

藥物及其代謝物由機(jī)體排出體外的過程1．腎臟排泄：(1)．腎小球?yàn)V過(2)．腎小管重吸收(3)．腎小管分泌五.排泄(excretion)25藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件262.膽汁排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)

3．乳腺排泄4．其他2.膽汁排泄27六.體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化：要求掌握：時(shí)量(效)關(guān)系曲線的組成及意義。藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)與零級(jí)動(dòng)力學(xué)、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、半衰期的概念及意義、曲線下面積。六.體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化：28(一)．藥時(shí)曲線(一)．藥時(shí)曲線29(二)．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：用具體數(shù)字說明藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)1.條件．(1)．藥物清除的規(guī)律：

a．一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除恒比

b.零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除恒量(二)．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：30a、一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除，恒比排出藥量體內(nèi)藥量10%/h100mg1h10mg90mg2h9mg81mg3h8.1mg72.9mga、一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除，恒比31b、零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除．恒量

排出藥量體內(nèi)藥量100mg／h1000mg1h100mg900mg2h100mg800mg3h100mg700mg

b、零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除．恒量32

(2)．房室模型a．一室模型．體內(nèi)藥量均勻分布有吸收和消除二個(gè)因素b．二室模型．體內(nèi)藥量不呈均勻分布中央室、周邊室有吸收、消除、分布三個(gè)因素(2)．房室模型33藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件342．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(1).消除速率常數(shù)：Ke

藥物瞬時(shí)消除的百分率．表示消除快慢，與肝腎功能有關(guān)．(2)．一室模型靜注血藥濃度公式：Ｃt=C0e－Kt二室模型靜注血藥濃度公式Ｃt=A

e－αt＋Be－βt2．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：35(3)．分布容積(Vd)指體內(nèi)總藥量按血中藥物濃度溶解所需要的體液總?cè)萘浚甐d=D/CoVd大，表示藥物在組織中分布多．Vd小，表示藥物在血中濃度高

Vd=3-5L血液中10-20L細(xì)胞外液20-40L細(xì)胞內(nèi)外液>100L分布在特殊組織中(3)．分布容積(Vd)指體內(nèi)總藥量按血中藥物濃度溶解所需36（４）半衰期t1／2

血中藥物濃度下降一半所需時(shí)間．表示藥物維持時(shí)間長短、從體內(nèi)消除快慢。（４）半衰期t1／237

推導(dǎo)：Ct＝Coe-ke.t0.5C0=C0.e-ke.t1/20.5=e-ke.t1/2㏑0.5=㏑e-ke.t1/2-0.693=-ke.t1/2.㏑e-o.693=-ke.t1/2t1／2=0.693/ket1／2=0.693/ke

t1／2=0.693/ke38表明：與濃度無關(guān)，只與Ke成反比。即與肝腎功能有關(guān)。

臨床意義：

a.5個(gè)t1／2，體內(nèi)藥量消除96％以上表明：39藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件40b.每個(gè)t1／2用一次恒量藥，5個(gè)t1／2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件41半衰期的臨床意義：

a．5個(gè)tl／2,體內(nèi)藥量消除96%以上b．每個(gè)t1／2

用一次藥，5個(gè)t1／2

達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度．c.首劑加倍可立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。d．肝腎功能不好給藥量和間隔時(shí)間半衰期的臨床意義：42（5）曲線下面積（AUC）：反映進(jìn)入體循環(huán)藥量和速度單位：mg／L.hAUC=Σ(C1＋C2)（t2－t1）/2AUC=C/Ke（5）曲線下面積（AUC）：反映進(jìn)入體循環(huán)藥量和速度43（6）生物利用度F表示藥物被吸收的程度

F=體內(nèi)藥量/給藥量×100%=AUC(口服)/AUC(靜脈)×100%

（7）清除率Cl表示單位時(shí)間內(nèi)有多少血漿中的藥物被清除干凈

Cl＝Vd.Ke

AUC=C/KeC=Ke.AUCVd=A/C=A/Ke.AUCCl＝Vd.Ke=(A/Ke.AUC).Ke＝A/AUC（6）生物利用度F表示藥物被吸收的程度44（8）峰濃度Ｃmax（9）達(dá)峰時(shí)間Tmax（8）峰濃度Ｃmax45END!前一章下一章END!前一章下一章46第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

pharmacokinetics制作：宋曉紅第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)制作：宋曉紅47目的要求：了解藥物代謝動(dòng)力學(xué)的規(guī)律。掌握脂溶擴(kuò)散的規(guī)律與意義、首關(guān)消除、與血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶特點(diǎn)、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑；腎排泄藥物特點(diǎn)、藥物肝腸循環(huán)；藥物消除規(guī)律、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、曲線下面積、半衰期的概念及意義。目的要求：48一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：49藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件50(一)．類型：

1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：(1)．簡單擴(kuò)散(2)．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(過濾)(3)．易化擴(kuò)散

2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：膜泵(一)．類型：51(二)．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：

1．解離型的藥物極性高，不易通過細(xì)胞膜．分子狀態(tài)的藥物易通過細(xì)胞膜(二)．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：522.受環(huán)境pH影響：2.受環(huán)境pH影響：53弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài),易通過膜。弱酸性藥物在堿性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過膜。弱堿性藥物在堿性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài)，易通過膜。弱堿性藥物在酸性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過膜。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài),易通過膜。543.轉(zhuǎn)運(yùn)平衡時(shí)弱酸性藥物主要堆集在堿側(cè)，弱堿性藥物主要堆集在酸側(cè)．例如：藥物吸收；巴比妥中毒；藥物的細(xì)胞內(nèi)外分布；（嗎啡中毒）3.轉(zhuǎn)運(yùn)平衡時(shí)55藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件56（二）影響因素1.解離度,環(huán)境pH2.膜內(nèi)外濃度差,膜面積,分子脂溶性,膜厚度

通透速率=（C1－C2）×(面積*通透系數(shù))/厚度3.血流量（二）影響因素57二．吸收(absorption)入血液循環(huán)全身作用、局部作用(一)．途徑：靜脈.吸入．肌肉.皮下．口服.舌下．直腸．皮膚(局部)?？诜翰课唬浚钻P(guān)消除(效應(yīng))（firstpasselimination）二．吸收(absorption)入血液循環(huán)58藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件59(二)．理化性質(zhì)(三)．制劑(四)．吸收環(huán)境(五)．生物利用度(bioavilability)

Ｆ=體內(nèi)藥量／給藥量×100%(二)．理化性質(zhì)60三、分布(distribution)

因素：(一)藥物與血漿蛋白結(jié)合

藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件61藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件62藥物與血漿蛋白結(jié)合：疏松、按比例結(jié)合、可逆的、影響分布和療效、無藥理活性、是一種暫時(shí)的貯存形式、飽合性；藥物過量，游離增加，肝硬化，營養(yǎng)不良病人，競爭性。藥物與血漿蛋白結(jié)合：63（二）．組織器官器官血流量、器官親和力均可影響再分布(三)．屏障(barrier)血腦屏障(blood-brainbarrier)

血眼屏障(blood-eyebarrier)病灶纖維組織胎盤屏障(blood-eyebarrier)(四).組織pH（二）．組織器官64四．生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)機(jī)體對(duì)藥物的化學(xué)處理(一)．方式：(1)．第一階斷氧化還原分解．結(jié)構(gòu)改變．作用改變作用消失無→有可的松——→氫化可的松有毒性物質(zhì)氟烷——→三氟乙?；?2).第二階段結(jié)合與乙?；咸烟侨┧岣拾彼峤Y(jié)合，水溶性增大，易于排出。四．生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)65藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件66(二)．代謝酶：1．肝微粒體酶：存在于肝細(xì)胞微粒體上組成：(1)．輔酶II(2).傳遞系統(tǒng)(3)．細(xì)胞色素p-450特點(diǎn)：特異性很低、竟?fàn)幮浴柡托?、個(gè)體差異性大、可受藥物影響（誘導(dǎo)劑、抑制劑）。(二)．代謝酶：67藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件68藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件692.非微粒體酶：分布于全身組織代謝專一內(nèi)源物2.非微粒體酶：70五.排泄(excretion)

藥物及其代謝物由機(jī)體排出體外的過程1．腎臟排泄：(1)．腎小球?yàn)V過(2)．腎小管重吸收(3)．腎小管分泌五.排泄(excretion)71藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件722.膽汁排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)

3．乳腺排泄4．其他2.膽汁排泄73六.體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化：要求掌握：時(shí)量(效)關(guān)系曲線的組成及意義。藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)與零級(jí)動(dòng)力學(xué)、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、半衰期的概念及意義、曲線下面積。六.體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化：74(一)．藥時(shí)曲線(一)．藥時(shí)曲線75(二)．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：用具體數(shù)字說明藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)1.條件．(1)．藥物清除的規(guī)律：

a．一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除恒比

b.零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除恒量(二)．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：76a、一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除，恒比排出藥量體內(nèi)藥量10%/h100mg1h10mg90mg2h9mg81mg3h8.1mg72.9mga、一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除，恒比77b、零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除．恒量

排出藥量體內(nèi)藥量100mg／h1000mg1h100mg900mg2h100mg800mg3h100mg700mg

b、零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除．恒量78

(2)．房室模型a．一室模型．體內(nèi)藥量均勻分布有吸收和消除二個(gè)因素b．二室模型．體內(nèi)藥量不呈均勻分布中央室、周邊室有吸收、消除、分布三個(gè)因素(2)．房室模型79藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)課件802．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(1).消除速率常數(shù)：Ke

藥物瞬時(shí)消除的百分率．表示消除快慢，與肝腎功能有關(guān)．(2)．一室模型靜注血藥濃度公式：Ｃt=C0e－Kt二室模型靜注血藥濃度公式Ｃt=A

e－αt＋Be－βt2．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：81(3)．分布容積(Vd)指體內(nèi)總藥量按血中藥物濃度溶解所需要的體液總?cè)萘浚甐d=D/CoVd大，表示藥物在組織中分布多．Vd小，表示藥物在血中濃度高

Vd=3-5L血液中10-20L細(xì)胞外液20-40L細(xì)胞內(nèi)外液>100L分布在特殊組織中(3)．分布容積(Vd)指體內(nèi)總藥量按血中藥物濃度溶解所需82（４）半衰期t1／2

血中藥物濃度下降一半所需時(shí)間．表示藥物維持時(shí)間長短、從體內(nèi)消除快慢。（４）半衰期t1／283

推導(dǎo)：Ct＝Coe-ke.t0.5C0=C0.e-ke.t1/20.5=e-ke.t1/2㏑0.5=㏑e