內(nèi)科學骨髓增生異常綜合征-血液內(nèi)科

6/6?骨髓增生異常綜合征2021-08-10697100骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)是一組起源于造血干細胞，以血細胞病態(tài)造血，高風險向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細胞質(zhì)、量異常的異質(zhì)性疾病。任何年齡的男、女均可發(fā)病，約80%患者大于60歲。【病因和發(fā)病機制】原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見于烷化劑、放射線、有機毒物等密切接觸者。MDS是起源于造血干細胞的克隆性疾病，異?？寺〖毎诠撬柚蟹只?、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導致無效造血。部分MDS患者可發(fā)現(xiàn)有原癌基因突變（如N-ras基因突變）或染色體異常（如+8、-7），這些基因的異?？赡芤矃⑴cMDS的發(fā)生和發(fā)展。MDS終末細胞的功能，如中性粒細胞超氧陰離子水平、堿性磷酸酶也較正常低下。【分型及臨床表現(xiàn)】FAB協(xié)作組主要依據(jù)MDS患者外周血、骨髓中的原始細胞比例、形態(tài)學改變及單核細胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血(refractoryanemia，RA)、環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RAwithringedsideroblasts，RAS)、難治性貧血伴原始細胞增多(RAwithexcessblasts，RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEBintransformation，RAEB-t)、慢性粒-單核細胞性白血病(chronicmyelomonocyticleukemia，CMML)。MDS的分型見表6-8-1。表6-8-1MDS的FAB分型WHO提出了新的MDS分型標準，認為骨髓原始細胞達20%即為急性白血病，將RAEB-t歸為AML，并將CMML歸為MDS/MPN（骨髓增生異常綜合征／骨髓增殖性腫瘤）。WHO標準保留了FAB的RA、RAS/RARS、RAEB；增加了難治性血細胞減少伴單系病態(tài)造血(refractorycytopeniawithuilineagedysplasia，RCUD)；將RA或RARS中伴有2系或3系增生異常者單獨列為難治性血細胞減少伴多系病態(tài)造血（refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia，RCMD），將僅有5號染色體長臂缺失的RA獨立5q-綜合征；還新增加了MDS未能分類(u-MDS)。目前臨床MDS分型中平行使用著FAB和WHO標準，見表6-8-2。表6-8-2MDS2021年WHO修訂分型注：1兩系血細胞減少偶見，全血細胞減少應(yīng)診斷為MDS-U2如果骨髓中原始細胞<5%，外周血中2%~4%，則診斷為RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始細胞為1%，應(yīng)診斷為MDS-U3伴有Auer小體，原始細胞在外周血中<5%，骨髓中<10%，應(yīng)診斷為RAEB-2幾乎所有的MDS患者都有貧血癥狀，如乏力、疲倦。約60%的MDS患者有中性粒細胞減少。由于同時存在中性粒細胞功能低下，使得MDS患者簡單發(fā)生感染，約有20%的MDS患者死于感染。40%~60%的MDS患者有血小板減少，隨著疾病進展可出現(xiàn)進行性血小板減少。RA和RARS患者多以貧血為主，臨床進展緩慢，中位生存期3~6年，白血病轉(zhuǎn)化率約5%~15%。RAEB和RAEB-t多以全血細胞減少為主，貧血、出血及感染易見，可伴有脾大，病情進展快，中位生存時間分別為12個月和5個月，RAEB的白血病轉(zhuǎn)化率高達40%以上。CMML以貧血為主，可有感染和（或）出血，脾大常見，中位生存期約20個月，約30%轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML?！緦嶒炇覚z查】（一）血象和骨髓象持續(xù)性（≥6月）一系或多系血細胞減少：血紅蛋白<110g/L、中性粒細胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L。骨髓增生度多在活躍以上，少部分呈增生減低。MDS患者的病態(tài)造血見表6-8-3。（二）細胞遺傳學改變40%~70%的MDS有克隆性染色體核型異常，多為缺失性改變，以+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-最為常見。（三）病理檢查正常人原粒和早幼粒細胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)3~5個或更多的呈簇狀分布的原粒和早幼粒細胞，稱為不成熟前體細胞異常定位(abnormallocalizationofimmatureprecursor,ALIP)。表6-8-3MDS的常見病態(tài)造血（四）造血祖細胞體外集落培育MDS患者的體外集落培育常出現(xiàn)集落“流產(chǎn)”，形成的集落少或不能形成集落。粒-單核祖細胞培育常出現(xiàn)集落減少而集簇增多，集簇／集落比值增高。【診斷】依據(jù)患者血細胞減少和相應(yīng)的癥狀及病態(tài)造血、細胞遺傳學異常、病理學改變，MDS的診斷不難確立。雖然病態(tài)造血是MDS的特征，但有病態(tài)造血不等于就是MDS。MDS的診斷尚無“金標準”，是一個除外性診斷，常應(yīng)與以下疾病鑒別。（一）慢性再生障礙性貧血(CAA)常須與RCMD鑒別。RCMD的網(wǎng)織紅細胞可正?；蛏撸庵苎梢姷接泻思t細胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細胞比例不低或增加，染色體異常，而CAA無上述異常。（二）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)CD55+、CD59+細胞減少，Ham試驗陽性及血管內(nèi)溶血的改變。（三）巨幼細胞性貧血MDS患者細胞病態(tài)造血可見巨幼樣變，易與巨幼細胞性貧血混淆，但后者是由于葉酸、維生素B12缺乏所致，補充后可糾正貧血；而MDS的葉酸、維生素B12不低，用葉酸、維生素B12治療無效。（四）慢性粒細胞性白血病(CML)CML的Ph染色體、BCR-ABL融合基因檢測為陽性，而CMML則無。【治療】MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)是依據(jù)患者血細胞減少的數(shù)量、骨髓中原始細胞比例及染色體核型評價預(yù)后，指導治療。預(yù)后非常良好組(verygood，VG)：0～2分；良好組(good，G)：>2~3.5分；中危組(inter，Int)：>3.5~5分；不良組(Poor，P)：>5~6分；極度不良組(verypoor，VP)：>6分（表6-8-4）。對于低危MDS治療主要是改善生活質(zhì)量，采用支持治療、促造血、去甲基化藥物和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等治療，而中高危MDS主要是改善自然病程，采用去甲基化藥物、化療和造血干細胞移植。表6-8-4MDS的IPSS修訂版(IPSS-R)注：染色體核型VG:del(11q)，-Y;G：正常，del(20q)del(5q)，del(12p)；Int:+8，7q-，i(17q)，+19，+21，及其他單獨或雙染色體改變，獨立克隆；P:der(3)q21/q26，-7，包含7q-的雙染色體改變，復(fù)雜染色體改變（3個）；VP:復(fù)雜染色體改變（3個以上）（一）支持治療嚴重貧血和有出血癥狀者可輸注紅細胞和血小板。粒細胞減少和缺乏者應(yīng)注意防治感染。長期輸血致鐵超負荷者應(yīng)行除鐵治療。（二）促造血治療可使用雄激素，如司坦唑醇、十一酸睪酮等；造血生長因子，如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、促紅細胞生成素(EPO)等，能改善部分患者的造血功能。（三）誘導分化治療可使用全反式維A酸和1，25-(OH)2D3，少部分患者會出現(xiàn)血象的改善。也有以造血生長因子（如G-CSF聯(lián)合EPO）作為誘導分化劑使用。（四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑沙利度胺及來那度胺對5q-綜合征有較好療效。免疫抑制劑可用于部分低危組MDS。（五）去甲基化藥物5-氮雜-2’-脫氧胞苷能逆轉(zhuǎn)MDS抑癌基因啟動子DNA甲基化，改變基因表達，從而減少輸血量，提高生活質(zhì)量，延遲向AML轉(zhuǎn)化。（六）聯(lián)合化療對于臟器功能良好的MDS患者可考慮使用聯(lián)合化療