藥品西藥質(zhì)量與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求二

藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準制定的技術(shù)要求江蘇省藥品檢驗所周幗雄原料藥物原料藥物在化學結(jié)構(gòu)或組份確證后，應(yīng)對其理化性質(zhì)、純度、含量（效價）測定進行研究，在此基礎(chǔ)上制定能保證藥品安全有效、科學合理的質(zhì)量標準。一、名稱包括中文名、漢語拼音名和英文名。中、英文名稱參見國家藥典委員會編篡的《中國藥品通用名稱》。二、有機藥物的結(jié)構(gòu)式按照世界衛(wèi)生組織（WHO）擬訂的“藥品化學結(jié)構(gòu)式書寫指南”繪制。三、分子式與分子量凡組成明確的單一化合物，以及主成分已明確的多組分抗生素，均應(yīng)列出分子式。分子式中的元素符號按國際上的慣例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應(yīng)按元素符號的英文字母順序依次排在其后，原子數(shù)寫在該元素符號的右下側(cè)。分子量按最新國際原子量表計算，最終數(shù)值書寫至小數(shù)點后第二位。混合物或組分不定者，一般不列分子式與分子量。四、含量限度化學合成藥，或檢測辦法完善可以保證其質(zhì)量的單一提取物應(yīng)寫出其化學名。含量限度是指按規(guī)定的測定方法測得本品應(yīng)含“有效物質(zhì)”的限度。為了能正確反映藥品的含量，一般換算成干燥品的含量，并按檢查項下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”分別寫成“按干燥品計算”或“按無水物計算”。含量限度，除用“效價測定”的抗生素或生化藥品采用效價單位表示外，其他用“含量測定”的藥品均以含有效物質(zhì)的百分數(shù)表示。含量限度一般應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應(yīng)準確至0.1%，當含量的高限不得超過101.0%時，可不寫出上限。含量限度的百分數(shù)均系指重量百分數(shù)，不必寫上“（g／g）”，但對液體或氣體藥品，其含量百分數(shù)之后應(yīng)加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更為明確。五、性狀應(yīng)分別描述藥品的外觀色澤、臭味、結(jié)晶形狀，和一般的穩(wěn)定情況及物理常數(shù)。1、、對對于于外外觀觀的的描描述述，，氣氣或或液液體體一一般般用用““無無色色””，，固固體體藥藥物物用用““白白色色””或或““類類白白色色””，，盡盡量量避避免免用用特特殊殊的的形形容容詞詞如如琥琥珀珀色色等等，，有有色色藥藥物物應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)應(yīng)應(yīng)有有的的色色澤澤加加以以描描述述。。臭，，是是指指藥藥品品本本身身所所固固有有的的，，不不包包括括因因混混有有不不應(yīng)應(yīng)有有的的殘殘留留有有機機溶溶劑劑而而帶帶入入異異臭臭，，具具有有特特有有味味覺覺的的藥藥品品，，必必須須加加以以記記述述，，如如酸酸、、辣辣、、等等，，但但毒毒藥藥、、劇劇藥藥、、麻麻醉醉藥藥可可不不作作““味味””的的記記述述。。凡有引濕濕、風化化、遇光光變質(zhì)等等與貯藏藏條件有有關(guān)的性性質(zhì)均應(yīng)應(yīng)擇要記記述。2、溶解解度是藥品的的一種物物理性質(zhì)質(zhì)，在一一定程度度上反映映藥品的的純度，，在其溶溶劑選擇擇上，應(yīng)應(yīng)盡量采采用與藥藥品溶解解特性密密切相關(guān)關(guān)、與精精制、質(zhì)質(zhì)量測定定、制劑劑處方與與工藝有有關(guān)的溶溶劑，一一般采用用藥典凡凡例中分分等級的的方式（（極易溶溶解、易易溶、溶溶解、略略溶、微微溶、極極微溶解解、幾乎乎不溶或或不溶）），品種種應(yīng)簡化化，并避避免使用用昂貴或或不常用用的溶劑劑，在酸酸或堿性性溶液中中的溶解解度放在在最后，，所用酸酸或堿性性溶液要要明確注注明名稱稱和濃度度（不要要用稀酸酸或稀堿堿）可列列表：表1溶解度測定結(jié)果溶劑稱量溶劑體積溶質(zhì)與溶劑比溶解情況結(jié)論水0.96g0.8ml1:0.9完全溶解極易溶解乙醇0.98g5ml1:5完全溶解易溶丙酮0.95g160ml1:160完全溶解微溶異丙酮1mg10ml1:10000不完全溶解幾乎不溶性狀項下記述述的外觀、臭臭、味,是一一種感觀規(guī)定定,正文品種種中僅作一般般性描述,沒沒有確切的法法定檢驗方法法;USP和和在“GeneialNotices”中中雖均列有““氣味的檢查查方法”，但但明確指出氣氣味僅是說明明性的，不構(gòu)構(gòu)成法定標準準的組成部分分。USP自自20版起，，已將“性狀狀”和“溶解解度”自正文文品種中刪去去，而匯總列列于全書后部部的參考表中中，并說明它它們不是純度度的標準和檢檢查方法，不不作為法定標標準。我國考慮到藥藥品的外觀性性狀與其質(zhì)量量間有一定關(guān)關(guān)聯(lián)，可對藥藥品的質(zhì)量作作出初步評價價，故在中國國藥典的正文文中仍予以保保留，但在凡凡例中明確““遇有對藥品品的晶型、細細度或溶液的的顏色需作嚴嚴格控制時，，應(yīng)在檢查項項下另作具體體規(guī)定。對于藥品的溶溶解度，尤其其是在出現(xiàn)明明顯異常的情情況時，應(yīng)進進一步研究以以發(fā)現(xiàn)問題（（如有機堿的的鹽，因在成成鹽工藝中加加入酸量不足足，而影響在在水中的溶解解度）；溶解解度在一定程程度上反映藥藥品的純度，，這與BP和和USP的““不作法定要要求”有所不不同，并明確確“遇有對在在特定溶劑中中的溶解性能能需作嚴格控控制時，應(yīng)在在檢查項下另另作具體規(guī)定定，如甲醇溶溶液的澄清度度（奮乃靜））。3、物理常數(shù)數(shù)（相對密度、、餾程、熔點點、凝點、比比旋度、折光光率、粘度、、酸值、皂化化值、羥值、、碘值、吸收收系數(shù)）是檢定藥品質(zhì)質(zhì)量的重要指指標，應(yīng)根據(jù)據(jù)該藥品特性性或檢定的需需要，選載有有關(guān)的物理常常數(shù)，一般固固體藥品需測測定熔點、吸吸收系數(shù)、晶晶型等。液體體藥品要測定定沸程、相對對密度、粘度度、折光率等等。具有手性性中心的藥品品如系天然物物提取的單體體或合成拆分分得單一旋光光物，應(yīng)測定定比旋度并證證明其光學純純度，如屬油油脂類藥品，，除相對密度度、折光、熔熔點等外，還還要測定其酸酸值、碘值、、羥值、皂化化值等。物理常數(shù)的的測定結(jié)果果，不僅對對藥品具有有鑒別意義義，也反映映藥品的純純雜程度，，因而數(shù)值值范圍規(guī)定定必須明確確并切合實實際，不要要用“約””字。制訂訂理化常數(shù)數(shù)范圍則是是以臨床用用藥品（3--5批）測測得的數(shù)據(jù)據(jù)為依據(jù)而而制訂，研研究時盡量量查閱國內(nèi)內(nèi)外的現(xiàn)行行版藥典及及文獻資料料或國外對對照藥品的的實測值進進行比較。。物理常數(shù)測測定必須用用精制品，，測定方法法應(yīng)按中國國藥典附錄錄進行測定定，在操作作中另有特特殊要求應(yīng)應(yīng)注明經(jīng)過過按規(guī)定方方法的檢定定，并注明明儀器型號號，各常數(shù)數(shù)至少應(yīng)測測定三次。。⑴熔點已知結(jié)構(gòu)的的化學原料料藥，熔點點是重要的的物理常數(shù)數(shù)之一。根根據(jù)熔點、、熔距，可可鑒別、檢檢查該藥品品的純雜程程度熔點范范圍一般為為3℃—4℃，個個別品種可可放寬至6℃；熔距距不可過寬寬，一般不不超過2℃℃。測定熔點的的藥品，應(yīng)應(yīng)是在熔點點以下遇熱熱時的晶型型不轉(zhuǎn)化，，其初熔點點和終熔點點易于判斷斷的品種；；對于熔點點在200℃以上并并同時分解解的品種，，一般可不不訂入質(zhì)量量標準中；；對于熔點點難以判斷斷或熔融同同時分解的的藥品，以以及一、二二類新藥的的熔點，應(yīng)應(yīng)用DSC或TG熱熱分析予以以輔佐；對對熔融同時時分解的藥藥品，要記記錄熔融時時的現(xiàn)象，，如變色、、產(chǎn)生氣泡泡等，通常常當供試品品在毛細管管中開始局局部液化，，出現(xiàn)液滴滴或開始產(chǎn)產(chǎn)生氣泡時時的溫度作作為初熔溫溫度，至供供試品固相相消失全部部液化時作作為全熔溫溫度時的溫溫度，作為為熔融分解解溫度；對對某些藥品品無法分辨辨初熔與全全熔現(xiàn)象時時，可以記記錄其發(fā)生生突變（氣氣泡很快上上竄，色澤澤明顯變深深），有時時固相消失失不明顯，，則以供試試品分解并并開始膨脹脹時的溫度度作為全熔熔溫度。熔熔點數(shù)值的的精度一般般1℃，也也可書寫至至0.5℃℃。⑵吸收系數(shù)（E）化合物對光的選擇性吸收波長及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，將其列入性狀項下，不僅可考查藥品的質(zhì)量，并可作為其制劑含量或溶出度測定中選用E值的依據(jù)。因此，凡制劑的含量測定采用E計算的紫外分光光度法，而其原料藥的含量測定因根據(jù)精密度的要求而采用其他方法（中和法、非水法）的品種，均應(yīng)在原料藥的性狀項下增訂“吸收系數(shù)”，用于測定吸收系數(shù)的供試品應(yīng)為精制品，應(yīng)同時測定2份，應(yīng)盡可能采用其制劑的含量測定中的條件，使原料藥的含量標準能與其制劑相適應(yīng)。所用溶劑，除應(yīng)滿足該物質(zhì)光學特性的需要外，還應(yīng)考慮“易得、價廉、低毒”的原則，避免使用甲醇等低沸點、易揮發(fā)的溶劑；對于極性化合物，水是一種廉價的溶劑，也可考慮用0-1mol/me氫氧化鈉溶液或緩沖液等，供試品溶液與制備要強調(diào)定量稀釋；1％1％1％我國創(chuàng)制的或只有文獻記載，國內(nèi)外藥典未收載的藥品的吸收系數(shù)測定，應(yīng)按照《中國藥品標準操作規(guī)范》的方法，應(yīng)至少用五臺不同型號的儀器測定，測定的數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學處理，其平均值確定為該品種的吸收系數(shù)，其限度范圍一般為平均值的±3%，E較小時，也可放寬至±5%，一般采用三位有效數(shù)。測定結(jié)果可列表，見表3。1％測定定注注意意事事項項A.測測定定的的供供試試品品應(yīng)應(yīng)為為精精制制品品，，水水分分應(yīng)應(yīng)另另取取樣樣測測定定，，扣扣除除干干燥燥失失重重，，并并應(yīng)應(yīng)同同時時測測定定2份份。。B.參參照照中中國國藥藥典典附附錄錄分分光光光光度度法法項項下下的的儀儀器器校校正正的的檢檢定定方方法法，，對對所所用用的的五五臺臺不不同同型型號號的的分分光光光光度度計計進進行行全全面面檢檢定定，，所所用用的的容容量量儀儀器器及及天天平平應(yīng)應(yīng)經(jīng)經(jīng)過過檢檢定定。。C.測定所所用的溶劑，，其吸收度應(yīng)應(yīng)符合規(guī)定。。吸收池應(yīng)于于臨用時配對對。D.稱取供供試品時，其其稱量準確度度應(yīng)按中國藥藥典規(guī)定要求求，供試品溶溶液應(yīng)配制成成高低二個濃濃度，高濃度度溶液的吸收收度在0.6–0.8之間，低低濃度溶液的的吸收度在0.3–0.4之間間，同臺儀器器測定的2份份結(jié)果，對平平均值的偏差差應(yīng)不超過±±0.3%，，否則應(yīng)重新新測定，應(yīng)注注明測定時的的溫度，并考考察溶液的穩(wěn)穩(wěn)定性。吸收系數(shù)（E）測定溶液濃度濃溶液稀溶液（ug/ml）12.611.46.35.7

A吸收度測定值EAEAEAEAE儀器型號島津UV-2650.6645560.6545580.3305560.325554上分751型0.6705600.6715630.3325580.327555PEλ60.6685580.6705590.3315590.329561北京通用PU-19010.6745530.6685540.3295540.328560北分WFZ800-D2

0.6725520.6695550.3305560.329561

E

平均值=555

n=20RSD=0.89%

1％1％1％⑶旋光度或或比旋度此項是反映手手性化合物及及其純度的主主要指標，并并可用于制劑劑的含量測定定，凡具有光光學異構(gòu)體的的藥品在性狀狀項下的物理理常數(shù)中應(yīng)作作比旋度規(guī)定定，測定時應(yīng)應(yīng)注明溫度、、濃度、溶劑劑對比旋度的的影響，操作作中如有特殊殊要求應(yīng)注明明，中國藥典典一般規(guī)定20℃.589nm.限限度范圍數(shù)值值的精度要求求，應(yīng)準確至至0.01°°。⑷凝點系指一種物質(zhì)質(zhì)由液體凝結(jié)結(jié)為固體時，，在短時間內(nèi)內(nèi)停留不變的的最高溫度，，藥品的純度度變更，凝點點也隨之改變變，必要時應(yīng)應(yīng)規(guī)定其凝點點。⑸相對密度度一般用于液體體藥品，其數(shù)數(shù)值的有效數(shù)數(shù)應(yīng)不小于三三位，并按藥藥典附錄進行行測定。⑹折光率對于液體藥品品，尤其是植植物精油，可可利用折光率率數(shù)值區(qū)別不不同的油類，，測定時應(yīng)按按藥典規(guī)定溫溫度（或各該該藥品項下規(guī)規(guī)定的溫度）），限度范圍圍數(shù)值的精度度應(yīng)至小數(shù)點點第三位。⑺粘度系指流體對流流動的阻抗能能力，用平氏氏粘度計測定定，應(yīng)記錄測測定溫度，毛毛細管內(nèi)徑，，一般控制流流出時間約100秒，記記錄并計算測測得值，單位位mm2/s，用旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)粘度計測定定，應(yīng)記錄儀儀器型號、測測定溫度、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子號、轉(zhuǎn)速速，記錄并計計算測得值，，單位Pa··S所用粘度度計均應(yīng)經(jīng)計計量部門檢定定，并取得該該支（臺）粘粘度計的常數(shù)數(shù)K（或K’’），在研究究資料中寫明明。⑻碘值、酸酸值、皂值、、羥值等應(yīng)取精制品進進行測定，測測定方法和操操作中的注意意事項參照中中國藥典現(xiàn)行行版和《中國國藥品檢驗標標準操作規(guī)范范》，如實驗驗操作與藥典典方法不同之之處，要詳細細列出檢驗方方法并說明理理由，所訂限限度則根據(jù)測測定結(jié)果而定定。⑼餾程主要檢查該藥藥品純雜程度度，不同于““沸點”，因因此對相應(yīng)品品種應(yīng)規(guī)定范范圍，數(shù)值精精度一般1℃℃也可書寫至至0.5℃。。在藥品性狀（（包括以上各各項物理常數(shù)數(shù)）研究中，，應(yīng)查閱國外外現(xiàn)行版藥典典及其他參考考文獻的數(shù)值值作比較。測測定結(jié)果可列列表。表2藥品性狀項下測定數(shù)據(jù)批號項目010212010213010214010215外觀白色結(jié)晶白色結(jié)晶類白色結(jié)白色結(jié)晶性粉末性粉末性粉末性粉末熔點128℃-128.5℃-127.5℃-128℃-129.5℃130℃129℃129℃吸收556555558554系數(shù)比旋度＋56.3°＋56.7°＋56.4°＋56.8°1％E六、鑒別鑒別試驗，要要求專屬性強強，靈敏度高高，重現(xiàn)性好好，操作簡便便、快速的方方法。常用的有以下下三類：1、化學反應(yīng)應(yīng)選擇功能團專專屬化學反應(yīng)應(yīng)，包括顯色色反應(yīng)、沉淀淀反應(yīng)、鹽類類離子反應(yīng)。。2、色色譜法法采用與與對照照品（（或經(jīng)經(jīng)確證證的已已知藥藥品））在相相同條條件下下進行行色譜譜分離離并進進行比比較，，要求求其保保留行行為和和檢驗驗結(jié)果果都相相互一一致作作為鑒鑒別藥藥品真真?zhèn)蔚牡尿炗浻?。如如氣相相色譜譜法、、高效效液相相法的的保留留時間間及薄薄層色色譜法法RF值及及顏色色等。。選用色譜譜法進行行鑒別時時，必須須要求該該色譜條條件能保保證其與與同類藥藥品有良良好的分分離，也也就是要要有適應(yīng)應(yīng)性試驗驗內(nèi)容（（如鹽酸酸土霉素素）。由由于色譜譜法操作作繁瑣費費時，不不宜廣泛泛采用，，除非是是在檢查查或含量量測定項項下已采采用色譜譜法而附附帶引用用，則有有其特點點。3、光譜譜法常用有紫紫外吸收收光譜法法和紅外外吸收光光譜法。。在多數(shù)數(shù)有機藥藥物分子子中，因因含有某某些能吸吸收紫外外可見光光的基團團而顯示示的吸收收光譜可可作為鑒鑒別依據(jù)據(jù)，由于于波長范范圍較寬寬，吸收收光譜較較為簡單單、平坦坦，曲線線形狀變變化不大大，其專專屬性遠遠不如紅紅外光譜譜，因此此除了規(guī)規(guī)定在溶溶劑（如如水、乙乙醇或0.1mol/LHCl、、0.1mol/LNaOH)中的最最大吸收收波長、、最小波波長外，，可測定定數(shù)個（（2～3個）特特定波長長的吸收收度比值值或特定定波長處處的吸收收度，其其限度可可控制在在±5%，如VB2在267，325，444nm處處有最大大吸收，，A375nm/A267nm=0.31-0.33,A444nm/A267=0.36-0.39,以提高高鑒別的的專屬性性。紅外光譜是是分子的振振動--轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)動光譜譜，特征性性強，用于于鑒別組分分單一、結(jié)結(jié)構(gòu)明確的的原料藥，，尤其適用用于其他方方法不易區(qū)區(qū)分的同類類藥物，如如磺胺藥甾甾體激素等等。可與國國家藥典委委員會編篡篡的《藥品品紅外光譜譜集》標準準圖譜進行行對照，也也可用對照照品同時測測定，并附附該藥品的的標準紅外外圖譜復印印件及實測測圖譜；對對于具有同同質(zhì)異晶的的藥品，應(yīng)應(yīng)選用有效效晶型的圖圖譜，或分分別比較；；晶型不一一致，需要要轉(zhuǎn)晶的應(yīng)應(yīng)規(guī)定轉(zhuǎn)晶晶條件給出出處理方法法和重結(jié)晶晶所用溶劑劑。測定時時應(yīng)記錄儀儀器型號、、濕度和測測定方法。。紅外光譜法法對于多組組分藥物或或存在多晶晶而又無可可重復轉(zhuǎn)晶晶方法的藥藥品，不宜宜采用本法法作鑒別。。鑒別試驗應(yīng)應(yīng)說明反應(yīng)應(yīng)原理，特特別是在研研究結(jié)構(gòu)相相似系列的的藥品時，，應(yīng)注意可可能存在結(jié)結(jié)構(gòu)相似化化合物的區(qū)區(qū)別，并要要實驗驗紀紀。對一些些特殊品種種利用一過過三類方法法尚不能鑒鑒別卻證時時，可用其其他方法，，如X—射射線粉末末衍射法鑒鑒別礦物藥藥等。從各國藥典典如USP、BP正正文收載的的藥品鑒別別方法分析析，可表明明隨著時代代的發(fā)展，，科技水平平的提高和和儀器設(shè)備備的進步，，各國藥典典從總體上上跨越了藥藥品鑒別首首選化學鑒鑒別法，以以化學鑒別別法為主的的歷史發(fā)展展階段，步步入了以儀儀器分析為為主的時代代。在選用用儀器分析析鑒別法時時，USP重點選用用IR、HPLC、、和UV法法，而BP重點選用用了IR、、UV和HPLC法法，就色譜譜法而言，，USP選選用HPLC法較多多；BP選選用TLC較多，選選用UV法法較少。鑒別是為了了驗證已知知藥物的真真?zhèn)?，而不不是鑒別磺磺胺藥等原原料藥項下下的外觀和和物理常數(shù)數(shù)，能協(xié)助助鑒別真?zhèn)蝹?，因而可可作為“鑒鑒別”項下下的補充。。論證未知知藥物的組組成和結(jié)構(gòu)構(gòu)，只要選選用專屬性性較強的方方法，就可可以鑒別真真?zhèn)?，不宜宜羅列過多多條目，一一般選擇1–4個個。USP平均每個個品種只收收載1.72個，BP收載1.84個個。七、檢查檢查項目應(yīng)應(yīng)考慮有效效性，純度度要求和安安全性三方方面；藥品品按既定合合成工藝生生產(chǎn)和正常常貯藏過程程中可能產(chǎn)產(chǎn)生需要控控制的雜質(zhì)質(zhì)，因此要要結(jié)合生產(chǎn)產(chǎn)供應(yīng)和使使用實際，，突出重點點，制訂出出能真實反反映藥品質(zhì)質(zhì)量的雜質(zhì)質(zhì)控制項目目，以保證證藥品安全全有效。原料料藥藥品品中中所所含含雜雜質(zhì)質(zhì)為為工工藝藝雜雜質(zhì)質(zhì)、、降降解解物物、、異異物物體體和和有有機機殘殘留留溶溶劑劑等等，，雜雜質(zhì)質(zhì)從從結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)上上可可分分為為無無機機雜雜質(zhì)質(zhì)（（如如氯氯化化物物、、硫硫酸酸鹽鹽、、重重金金屬屬、、砷砷鹽鹽等等）），，有有關(guān)關(guān)物物質(zhì)質(zhì)（（系系指指有有機機物物，，如如中中間間體體、、降降解解產(chǎn)產(chǎn)物物、、副副產(chǎn)產(chǎn)物物、、有有機機殘殘留留溶溶劑劑等等））。。檢查查內(nèi)內(nèi)容容歸歸納納為為：：有有效效性性試試驗驗，，酸酸堿堿度度，，溶溶液液的的澄澄清清度度與與顏顏色色，，無無機機陰陰離離子子，，有有機機雜雜質(zhì)質(zhì)，，干干燥燥失失重重或或水水分分，，熾熾灼灼殘殘渣渣，，金金屬屬離離子子或或重重金金屬屬硒硒或或砷砷鹽鹽，，以以及及安安全全性性檢檢查查十十大大類類。。操操作作和和判判斷斷標標準準應(yīng)應(yīng)盡盡可可能能按按中中國國藥藥典典現(xiàn)現(xiàn)行行版版的的具具體體規(guī)規(guī)定定。。1、、有效效性性試試驗驗用于于這這方方面面的的檢檢查查有有：：⑴顆顆粒粒細細度度或或粒粒度度用用于于制制備備固固體體制制劑劑或或混混懸懸劑劑的的難難溶溶性性藥藥物物，，控控制制細細度度，，要要求求達達到到微微粉粉化化，，以以利利于于吸吸收收。。粒粒度度對對生生物物利利用用度度、、溶溶出出度度和和穩(wěn)穩(wěn)定定性性均均有有較較大大的的影影響響，，必必要要時時需需測測定定粒粒度度，，粒粒度度分分布布，，并并規(guī)規(guī)定定限限度度。。⑵結(jié)結(jié)晶晶性性中中國國藥藥典典列列入入附附錄錄《《結(jié)結(jié)晶晶性性檢檢查查法法》》，，在在偏偏光光顯顯微微鏡鏡下下檢檢測測，，用用以以檢檢查查是是否否為為晶晶體體，，但但不不能能區(qū)區(qū)別別晶晶體體。。⑶晶晶型型每每種種化化合合物物的的晶晶型型，，無無論論是是單單晶晶還還是是多多晶晶，，都都有有它它自自己己特特定定的的X射射線線衍衍射射圖圖，，晶晶型型的的改改變變?yōu)闉樗幩幬镂锏牡闹刂匾靥匦孕?。。晶型型確確定定可可通通過過熔熔點點、、紅紅外外光光譜譜、、粉粉末末X––射射線線衍衍射射、、熱熱分分析析等等方方法法進進行行檢檢測測，，并并應(yīng)應(yīng)與與國國外外文文獻獻圖圖譜譜/數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)或或國國外外上上市市原原料料藥藥比比較較，，不不能能用用國國外外上上市市制制劑劑提提取取得得到到的的原原料料藥藥作作對對照照。。USP19版版通通則則中中已已列列入入X––射射線線衍衍射射法法，，中中國國藥藥典典2000年年版版附附錄錄也也收收載載此此項項測測定定。。了了解解藥藥物物晶晶型型將將有有助助于于解解決決下下列列問問題題：：A、保證證在制備備和貯存存過程中中，藥物物在劑型型中物理理化學穩(wěn)穩(wěn)定性。。B、提高高藥物的的生物利利用度，，減少毒毒性，增增進治療療效果。。C、保證證每批生生產(chǎn)的藥藥物間的的等效性性。D、改善善藥物粉粉末的壓壓片性能能。E、防止止藥物在在制備或或貯藏中中產(chǎn)生晶晶型轉(zhuǎn)變變而影響響質(zhì)量，，如原料料藥為固固體藥物物，不易易溶于水水，制劑劑又為固固體制劑劑，就應(yīng)應(yīng)考慮晶晶型問題題。一般般規(guī)定一一、二類類藥必須須每批作作X––射線線衍射圖圖，四類類藥盡量量每批作作，以確確定新藥藥的晶型型歸屬，，并作為為基礎(chǔ)檔檔案資料料之一，，以便在在藥品由由于合成成工藝、、精制方方法、制制劑放置置過程中中的改變變而發(fā)生生生物利利用度不不同時進進行追蹤蹤研究。。鑒于晶型型不同，，有可能能影響生生物利用用度以至至藥效不不同或毒毒副反應(yīng)應(yīng)，凡已已知有晶晶型問題題，均應(yīng)應(yīng)制訂標標準。如如必須規(guī)規(guī)定有效效晶型時時，應(yīng)對對無效晶晶型進行行控制，，如甲苯苯咪唑存存在A、、B、C三種晶晶型，C晶型為為有效型型，A晶晶型為無無效型，，產(chǎn)品中中主要為為C晶型型，內(nèi)混混有A晶晶型，中中國藥典典采用IR方法法控制，，A晶型型不得過過1%。。又如吲吲哚美辛辛存在αα、β和和γ三種種晶型，，β型晶晶型不穩(wěn)穩(wěn)定，易易轉(zhuǎn)變αα和γ，，此二種種晶型溶溶解度和和溶出速速率不同同，α晶晶型毒性性大于γγ晶型，，故選用用γ晶型型藥用，，USP采用X–射射線粉粉末衍射射圖譜控控制該品品的晶型型，要求求與標準準圖譜一一致，中中國藥典典還未作作規(guī)定。。⑷異構(gòu)體立體異構(gòu)構(gòu)體是指指原子組組成和連連接方式式相同，，而其三三維空間間排列不不同的分分子。它它包括光光學異構(gòu)構(gòu)體、幾幾何異構(gòu)構(gòu)體（又又稱順反反異構(gòu)體體）、光光學異構(gòu)構(gòu)體又分分對映異異構(gòu)體及及非對映映異構(gòu)體體，其中中幾何異異構(gòu)體與與非對映映異構(gòu)體體在新藥藥研究中中一般作作為不同同的化合合物對待待，而對對映異構(gòu)構(gòu)體往往往當成一一個化合合物（消消旋體））處理；；光學歲歲映異構(gòu)構(gòu)體理化化性質(zhì)相相同，但但藥理毒毒理往往往差異很很大，如如新型苯苯哌啶類類鎮(zhèn)痛藥藥哌西那那朵的右右旋異構(gòu)構(gòu)體為阿阿片受體體的激動動劑，而而其左旋旋體則為為阿片受受體的拮拮抗劑；；又如驅(qū)驅(qū)蟲藥四四咪唑的的嘔吐不不良反應(yīng)應(yīng)即由右右旋體產(chǎn)產(chǎn)生，幾幾何異構(gòu)構(gòu)體不僅僅物化性性質(zhì)有所所不同，，有時藥藥理作用用也差別別懸殊，，如枸櫞櫞酸他莫莫昔分，，有E型型和Z型型二種構(gòu)構(gòu)型，Z型是研研究的抗抗癌藥物物，E型型卻是工工藝中帶帶來的致致癌雜質(zhì)質(zhì)，故對對這些異異構(gòu)體雜雜質(zhì)應(yīng)進進行嚴格格控制，，一般采采用手性性色譜法法和比旋旋度法。。鑒于光學異構(gòu)構(gòu)體的特殊性性，應(yīng)優(yōu)選出出合理的方法法來控制產(chǎn)品品的光學純度度，比旋度作作為手性化合合物的一個理理化常數(shù)，從從理論上說可可以反映其光光學純度，但但當產(chǎn)品中混混有旋光性雜雜質(zhì)時，情況況就更復雜，，很難單純從從比旋度的大大小來判斷產(chǎn)產(chǎn)品的光學純純度，就應(yīng)根根據(jù)其合成路路線及結(jié)構(gòu)來來選擇合適的的方法。如一一類新藥拉米米夫定，其分分子中有2個個手性中心，，因此存在4個立體異構(gòu)構(gòu)體，除所需需的產(chǎn)品外，，其他3個異異構(gòu)體均應(yīng)進進行檢測，通通過一系列方方法學研究，，最終確定除除采用倉度來來控制產(chǎn)品的的光學純度，，還用HPLC法來檢測測其中2個差差向異構(gòu)體，，而另一個對對映異構(gòu)體則則采用手性柱柱HPLC法法來定量控制制。順式或反式異異構(gòu)體，以及及控制異構(gòu)體體比例，統(tǒng)稱稱“異構(gòu)體””，大多采用用HPLC法法進行檢測，，（如枸櫞酸酸氯米芬）。。關(guān)于手性藥藥物的液相色色譜分析可參參考由安登魁魁教授主編的的“現(xiàn)代藥物物分析選編””。⑸制酸力為抗酸藥的主主要質(zhì)量指標標，在指定的的實驗條件下下，以每1g供試品消耗耗鹽酸滴定液液（0.1mol/L））的毫升數(shù)表表示，如硫糖糖鋁。⑹熱穩(wěn)定度度個別藥品由于于生產(chǎn)工藝的的不同，影響響成品對熱穩(wěn)穩(wěn)定性差異很很大，制訂本本項目以保證證其制劑的質(zhì)質(zhì)量，如二巰巰基丙醇、葡葡萄糖酸銻鈉鈉）。⑺吸著力吸水力或凝凍凍濃度，如藥藥用炭、瓊脂脂、明膠。⑻疏松度用以控制某些些藥物如硫酸酸鋇作為胃腸腸道造影劑所所應(yīng)具有的物物理性能。⑼錐入度如用作軟膏質(zhì)質(zhì)的黃凡士林林項下規(guī)定的的物理性能要要求。⑽特性粘數(shù)數(shù)或平均分子子量均為反映高分分子聚合物物物理性能的主主要指標。⑾含氟量和和氟用于控制有機機氟化物中的的含氟量，制制訂限度范圍圍一般控制在在理論值的90%—110%，，并采用二位位有效數(shù)字，，如諾氟沙星星。⑿含氯量測定含氯化物物中的含氯量量，相限度范范圍應(yīng)根據(jù)測測定方法和取取樣量，一般般控制在理論論值的90%—110%，并采采用二位或三三位有效數(shù)字字。如維生素素B。⒀含氮量用于含氮有機機藥品或蛋白白質(zhì)類生化藥藥品，可作為為含量的補充充，限度采用用三位有效數(shù)數(shù)字。如肝素素鈉。⒁乙炔基在含有乙炔基基的藥物中，，因乙炔基為為有效基團，，國外藥典常常用含量法測測定，我國藥藥典常采用電電位法。如炔炔諾孕酮。⒂吸收度或或雜質(zhì)吸收度度用指定濃度的的供試品溶液液在最大吸收收波長處的吸吸收度，作類類似于含量測測定的質(zhì)量控控制，可稱為為吸收度，而而用作檢查雜雜質(zhì)的，可稱稱為“雜質(zhì)吸吸收度”，如如青霉素鈉。。2、酸度、堿堿度或酸堿度度對于原料藥，，重點是鹽類類、酯類、酰酰胺類，或在在最后生產(chǎn)工工藝中經(jīng)酸或或堿處理藥品品，需進行此此項檢查，檢檢查方法有酸酸堿滴定法、、pH值法、、指示劑法。。酸堿滴定法以消耗酸、堿堿滴定液的毫毫升數(shù)作為限限度指標。在在方法中要規(guī)規(guī)定取樣量（（二位有效數(shù)數(shù)字）和選用用的指示劑，，并明確指示示劑的變色，，對于微溶或或不溶于水的的原料藥，除除采用中性有有機溶劑外，，也可規(guī)定加加水并經(jīng)處理理后制備供試試品溶液的方方法。pH值法常用于供制備備注射劑的原原料藥品種，，方法中要規(guī)規(guī)定供試液的的濃度或其制制備方法，pH限度可適適當參照其注注射液的規(guī)定定，對于水不不溶性藥品，，應(yīng)敘述供試試液的制備方方法。指示劑法方法簡便，限限度較寬，方方法中應(yīng)注意意所選用的指指示液必須是是供比色法測測定pH值用用的，以在指指示液的配制制中加有定量量的氫氧化鈉鈉，并規(guī)定指指示液的加入入量和呈現(xiàn)的的顏色。酸度凡凡檢查方方法中采用堿堿性滴定液進進行滴定，或或規(guī)定pH值值低于7.0。堿度凡凡檢查方方法中采用酸酸性滴定液進進行滴定，或或規(guī)定pH值值大于7.0。酸堿度檢檢查時時，先后用酸酸性滴定液和和堿性滴定液液分別進行滴滴定，或規(guī)定定pH值范圍圍為7.0兩兩側(cè)。3、溶液澄清清度與顏色溶液澄清度是是要求以水為為溶劑，將原原料藥制成一一定濃度的溶溶液，并與指指定的濁度標標準液比較，，根據(jù)藥物在在特定溶劑中中的溶解性能能，以控制微微量不溶性雜雜質(zhì)和呈色的的物質(zhì)。溶液的顏色是檢查以水為為溶劑制成供供試液的顏色色，并與標準準比色液比較較，或在可見見光波長范圍圍內(nèi)測定吸收收度，也可采采用儀器測色色的方法。溶液的澄清度度與顏色是指制成供供試溶液后后，既檢查查澄清度，，又檢查顏顏色，多用用于供制備備注射用原原料藥的質(zhì)質(zhì)量控制。。對于某些非非注射給藥藥的原料藥藥，由于要要求較寬，，在制成供供試液后，，允許有少少量不溶物物，可稱為為“××中中不溶物””，又可利利用某些雜雜質(zhì)在特定定溶劑中的的溶解性能能，通過蒸蒸發(fā)稱重，，進行雜質(zhì)質(zhì)檢查的，，稱為“×××中溶解解物”，常常用于無機機藥物和可可溶性鹽類類藥物。4、無機陰陰離子藥物中其他他無機陰離離子的混入入，大多來來自原材料料和生產(chǎn)工工藝，少數(shù)數(shù)為其降解解物，要根根據(jù)實際情情況有選擇擇地加以制制訂，如氯氯化物、硫硫酸鹽、硫硫化物、氰氰化物、磷磷酸鹽、溴溴化物、碘碘化物等，，操作均按按中國藥典典現(xiàn)行版方方法，但要要說明用的的第幾法，，并說明采采用方法的的原因和實實驗中產(chǎn)生生的現(xiàn)象及及解決辦法法。操作中中注意事項項可參照《《中國藥品品檢驗標準準操作規(guī)范范》。在檢檢驗時應(yīng)配配制不同濃濃度系列的的對照液，，考察多批批數(shù)據(jù)，確確定雜質(zhì)限限量。在資資料中列出出實測數(shù)據(jù)據(jù)，如50ppm，，70ppm等。5、有關(guān)物物質(zhì)主要是在生生產(chǎn)過程中中帶入的原原料、中間間體、降解解物、異構(gòu)構(gòu)體、聚合合物、副反反應(yīng)產(chǎn)物等等，對藥品品純度要求求，應(yīng)基于于安全性和和GMP兩兩方面考慮慮，允許含含限定量無無害或毒性性極低的共共存物，但但對有毒雜雜質(zhì)測定應(yīng)應(yīng)嚴格控制制，毒性雜雜質(zhì)的確認認主要根據(jù)據(jù)安全性試試驗的資料料或文獻資資料。當某某雜質(zhì)與已已知毒性雜雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相相似，但又又無法分離離時，也應(yīng)應(yīng)認為毒性性雜質(zhì)，應(yīng)應(yīng)搞清結(jié)構(gòu)構(gòu)，并嚴格格控制含量量限度。有關(guān)物質(zhì)檢檢查通常首首選采用專專屬性好，，靈敏度高高的色譜法法，可根據(jù)據(jù)有關(guān)物質(zhì)質(zhì)的性質(zhì)選選用薄層色色譜法、高高效液相色色譜法、氣氣相色譜法法等，有時時也可采用用顯色反應(yīng)應(yīng)等方法。。薄層色譜法法設(shè)備簡單單，操作簡簡便，但分分離效果較較差，影響響重現(xiàn)性和和精密度的的因素較多多，可作為為一般有關(guān)關(guān)物質(zhì)檢查查。氣相色色譜法可檢檢查揮發(fā)性性雜質(zhì)、有有機溶劑殘殘留量的測測定，一些些不揮發(fā)性性物質(zhì)也可可用于衍生生化試劑制制備成揮發(fā)發(fā)性衍生物物后進行測測定。紙色色譜法，柱柱色譜法和和電泳法等等，由于操操作時間較較長，分離離效果差故故采用不多多。毛細管管電泳法因因具有分離離效能高，，分析速度度快，樣品品用量少，，應(yīng)用范圍圍廣等特點點，也可采采用。各色色譜法均應(yīng)應(yīng)按中國藥藥典現(xiàn)行版版附錄《色色譜法》的的規(guī)定和《《中國藥品品檢驗標準準操作規(guī)范范》的規(guī)定定進行研究究。在用色譜法法檢查有關(guān)關(guān)物質(zhì)的方方法學研究究中應(yīng)考慮慮工藝雜質(zhì)質(zhì)及降解產(chǎn)產(chǎn)物的分離離度及能否否有效檢出出（檢向限限、響應(yīng)因因子）。首首先應(yīng)按藥藥典附錄要要求考察系系統(tǒng)適用性性試驗，主主要是考察察主成分與與雜質(zhì)的分分離及檢測測的靈敏度度，常用以以下方法進進行方法學學考察：A、如能獲獲得已知雜雜質(zhì)作對照照，可在原原料藥中加加入適量，，證明能達達到有效的的分離。B、如未知知雜質(zhì)，或或不能獲得得雜質(zhì)作對對照，則可可用含雜質(zhì)質(zhì)的供試品品，如未經(jīng)經(jīng)精制的原原料藥粗品品中的各雜雜質(zhì)峰的分分離度，并并進行粗品品中各雜質(zhì)質(zhì)峰的分離離度，并進進行粗品中中各雜質(zhì)峰峰的歸屬（（將可能存存在終產(chǎn)品品中的已知知工藝雜質(zhì)質(zhì)如反應(yīng)中中間體加入入粗品中））進行試驗驗，證明能能達到分離離。C、也可用用已精制的的原料藥經(jīng)經(jīng)光照或高高溫、高濕濕度（RH90%以以上）等影影響因素試試驗或經(jīng)酸酸堿加熱分分解、氧化化后的供試試品進行試試驗，證明明能達到分分離，在資資料中應(yīng)詳詳細列出上上述的破壞壞性條件。。用色譜法檢檢查時，應(yīng)應(yīng)優(yōu)選分離離條件，并并附代表性性圖譜，圖圖譜中應(yīng)盡盡量標明成成分的位置置，TLC法應(yīng)有實實物照片，，注明各斑斑點的RF值，應(yīng)有有檢測限（（TLC法法為最小點點樣顯示量量，UPLC法一般般為相當于于峰高三倍倍于基線噪噪音時的注注入供試品品量）。定定量限系指指被測物能能被定量測測定最低量量，一般以以信噪比為為10：1時相應(yīng)的的濃度或注注入儀器量量進行確定定。在分離離度試驗基基礎(chǔ)上如有有可能可進進行重復性性、中間精精密度、專專屬性、定定量限、線線性范圍、、耐用性、、測定溶液液穩(wěn)定性等等的研究。。薄層色譜法法用于已知知雜質(zhì)檢查查時，宜采采用與一定定量的已知知雜質(zhì)對照照品，同點點樣于同一一薄層板上上，展開后后檢測；用用于未知雜雜質(zhì)時，可可將供試品品溶液定量量稀釋后作作為對照溶溶液，但應(yīng)應(yīng)注意雜質(zhì)質(zhì)斑點與自自身對照的的呈色要有有可比性，，結(jié)果判斷斷除控制雜雜質(zhì)斑點數(shù)數(shù)與限度外外，可用兩兩種以上不不同濃度的的對照溶液液分別檢測測比較。高效液相色色譜法作雜雜質(zhì)檢查，，也可與含含量測定同同時進行，，所用色譜譜柱首先考考慮通用柱柱（十八烷烷基硅烷鍵鍵合硅膠，，硅膠及辛辛基烷鍵合合硅膠）。。如分離不不好，可選選用其他柱柱，但應(yīng)附附實驗數(shù)據(jù)據(jù)，說明理理由，如經(jīng)經(jīng)對比，必必須用指定定牌號的色色譜柱或填填充劑則應(yīng)應(yīng)注明，應(yīng)應(yīng)采用價廉廉易得的流流動相，應(yīng)應(yīng)首選甲醇醇一水系統(tǒng)統(tǒng)，如需用用少量酸堿堿調(diào)節(jié)流動動相的pH值，應(yīng)明明確規(guī)定pH值及范范圍，如為為堿性藥物物流動相的的pH值應(yīng)應(yīng)為7––8；如如為酸性藥藥物，流動動相pH值值應(yīng)為3––4。。并盡可能能選用流動動相作為溶溶劑，如未未能選用，，應(yīng)說明原原因。檢測測器則應(yīng)首首選UV––可見光光檢測器。。HPLC法法用于測定定雜質(zhì)含量量時，參照照中國藥典典現(xiàn)行版附附錄的要求求，并根據(jù)據(jù)條件和可可能選擇：：⑴雜質(zhì)質(zhì)對照法，，⑵加校校正因子的的自身對照照法，⑶不不加校正正因子的自自身對照法法，由于不不同物質(zhì)響響應(yīng)因子可可能不同，，因此盡可可能采用⑴⑴⑵法法，當雜質(zhì)質(zhì)峰的響應(yīng)應(yīng)值與主成成分峰的響響應(yīng)值相差差太大時，，應(yīng)選用自自身對照法法，而不宜宜選用面積積歸一法，，檢測波長長選擇時應(yīng)應(yīng)選擇主成成分峰與雜雜質(zhì)峰響應(yīng)應(yīng)值盡量相相當?shù)牟ㄩL長，作為檢檢測波長。。氣相色譜法法的常用固固定相為SE系列、、OV系列列、PEG系列等，，擔體首選選白色并經(jīng)經(jīng)酸洗后硅硅烷化擔體體，也可選選用其他固固定相和擔擔體。檢測測器首選氫氫火焰離子子化檢測器器。如單憑色譜譜法檢查雜雜質(zhì)尚欠充充分時，可可用聯(lián)機技技術(shù)如HPLC/UV二極管管陣列，HPLC/MS或GC/MS對待測雜雜質(zhì)進行定定性和定量量分析。有關(guān)物質(zhì)的的限量，如如分離出有有幾個雜質(zhì)質(zhì)峰（或點點）可考慮慮制訂總雜雜質(zhì)限度和和單個最大大雜質(zhì)的限限度；或制制訂已知雜雜質(zhì)限度，，未知雜質(zhì)質(zhì)限度和單單雜質(zhì)限度度計算方法法可采用對對照品法加加校正因子子的自身對對照法，不不加校正因因子的自身身對照法或或根據(jù)不同同雜質(zhì)采用用不同方法法。6、有機溶劑殘留量基于某些有機溶劑具有致癌、致畸、致突變的性質(zhì)，應(yīng)避免或限制使用。人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會（簡稱ICH）根據(jù)毒性大小分類如下：A。第一類溶劑為毒性溶劑共計5種，在生產(chǎn)中應(yīng)盡量避免使用溶劑濃度限（ppm）備注苯2四氯化碳（Lcl4）41，2–二氯乙烷51，2–二氯乙烯81，1，1–三氯乙烯1500嚴重污染環(huán)境如在生產(chǎn)工藝中無法用其他有機溶劑代替，則報臨床時應(yīng)進行殘留量檢測，訂入標準；如已革除，應(yīng)提供詳細試驗資料。B.第二類溶劑為具有一定毒性溶劑，在生產(chǎn)中應(yīng)限制使用。溶劑PDE濃度限溶劑PDE濃度限

（mg/day)（ppm）（mg/day)（ppm）

乙腈4.1410已烷2.9290氯苯3.6360甲醇30.03000氯仿0.6602-甲氧基乙醇0.550環(huán)已烷38.83880甲基正丁基甲酮0.5501,2-二氯已烯18.71870甲基環(huán)已烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡咯烷酮48.448401,2-二醇二甲醚1.0100硝基甲烷0.550N,N-二甲替乙酰胺10.91090吡啶2.0200N,N-甲基甲酰啶8.8880環(huán)丁砜1.61601,4-二惡烷3.8380四氯化萘1.01002-乙氧基乙醇1.6160甲苯8.9890乙二醇6.26201,1,2-三氯乙烯0.880甲酰胺2.2220二甲苯21.72170PDE系指指每日允許許攝入量,其值是根根據(jù)動物試試驗中的最最大安全量量(NOEL)或最最小起效量量(LOEL)計算算所得。如在生產(chǎn)工工藝中已使使用,在申申報臨床時時,應(yīng)自檢檢,根據(jù)測測定結(jié)果,如殘留量量達到一定定水平就應(yīng)應(yīng)規(guī)定相應(yīng)應(yīng)限度,報報生產(chǎn)時,將后三步步反應(yīng)中使使用此類溶溶劑訂入質(zhì)質(zhì)量標準中中。C.第第三類溶溶劑（低低毒性））丙酮、苯苯甲醚、、乙醇、、甲酸、、甲酸乙乙酯、異異丙苯、、醋酸、、異丁基基醋酸、、異丙基基醋酸、、醋酸乙乙酯、丙丙基醋酸酸、醋酸酸甲酯、、二乙基基乙醚、、二甲基基亞砜、、四氫呋呋喃、叔叔丁基甲甲醚、正正丁醇、、正丙醇醇、庚烷烷、戊烷烷、正戊戊烷、甲甲基異丁丁基甲酮酮、丁酮酮、3––甲甲基點––丁醇醇–1、2–甲甲基––丁丁醇––1。。生產(chǎn)工藝藝中如使使用了，，可具體體分析，，如產(chǎn)品品重結(jié)晶晶，臨床床劑量很很大，靜靜脈注射射，申報報臨床時時自檢，，報生產(chǎn)產(chǎn)時酌情情訂入質(zhì)質(zhì)量標準準。ICH未規(guī)規(guī)定它們們的PDE值，，可根據(jù)據(jù)生產(chǎn)實實際和GMP要要求，規(guī)規(guī)定限度度。D.第第四類溶溶劑（毒毒性依據(jù)據(jù)尚不足足）如石油醚醚等。有機溶劑劑殘留量量一般采采用氣相相色譜法法，對沸沸點低的的溶劑可可用頂空空法，沸沸點高的的溶劑可可用溶液液直接進進樣法，，操作可可參照中中國藥典典現(xiàn)行版版附錄或或美國藥藥典的方方法?？煽刹捎糜杏邢蘖亢秃投靠乜刂疲M盡可能定定量控制制，在進進行其方方法學研研究時，，應(yīng)注意意在所選選溶劑中中的溶解解性，應(yīng)應(yīng)能保證證藥物溶溶解，待待測有機機溶劑充充分溶出出，并應(yīng)應(yīng)進行色色譜條件件與系統(tǒng)統(tǒng)適應(yīng)性性的研究究，如檢檢測器、、色譜柱柱、載氣氣、固定定相、分分離度、、內(nèi)標物物、理論論板數(shù)等等；可根根據(jù)檢測測的內(nèi)容容和要求求分別選選用，按按質(zhì)量標標準分析析方法驗驗證的要要求，進進行線性性范圍、、回收率率、精密密度的考考察。。。在此基基礎(chǔ)上建建立檢測測方法。。7、干燥燥失重與與水分“干燥失失重”系系指在規(guī)規(guī)定的條條件下，，測定藥藥物中所所含能被被驅(qū)去的的水或其其他揮發(fā)發(fā)性物質(zhì)質(zhì)。水分分系指用用費休氏氏法或甲甲苯法測測得藥品品中的殘殘留水和和結(jié)晶水水的總和和，但不不包括其其他揮發(fā)發(fā)性物質(zhì)質(zhì)，為了了真實反反映含量量，一般般均應(yīng)加加以規(guī)定定，尤其其是對具具有吸濕濕性或含含有結(jié)晶晶水，以以及因含含水量高高將影響響其穩(wěn)定定性的藥藥品，更更應(yīng)訂入入質(zhì)量標標準中。。含結(jié)晶晶水的，，并因風風化失水水過多時時將影響響用藥劑劑量的藥藥物，應(yīng)應(yīng)制訂高高低范圍圍。遇熱熱易變色色破壞或或分解的的藥品宜宜采用費費休氏水水分測定定法或減減壓干燥燥法測定定。8、熾灼灼殘渣系指硫酸酸化灰分分，以轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化成硫硫酸鹽的的重量計計算，用用以考查查有機藥藥物中混混入的各各種無機機雜質(zhì)，，是控制制無機雜雜質(zhì)的一一種簡便便方法；；因取樣樣量大，，對用藥藥劑量小小而又價價格昂貴貴的藥品品，一般般可不訂訂入質(zhì)量量標準，，但應(yīng)提提供研究究的數(shù)據(jù)據(jù)。9、金屬屬離子和和重金屬屬藥物中對對某單一一金屬離離子的檢檢查，不不同于重重金屬檢檢查，是是有其針針對性的的，如鋇鋇鹽對人人體有毒毒，鐵鹽鹽能加速速藥物的的氧化、、降解；；因此根根據(jù)所用用原料和和生產(chǎn)工工藝，制制訂檢查查的內(nèi)容容和要求求。檢測測方法一一般可采采用原子子吸收分分光光度度法（如如鉀、鈉鈉、鈣、、鋅）、、比濁法法或比色色法（如如銅、鎳鎳、鉛等等）。重金屬系系指在規(guī)規(guī)定的實實驗條件件下，能能與硫代代乙酰胺胺試液或或硫化鈉鈉作用顯顯色的雜雜質(zhì)，用用以檢查查藥物是是否污染染上金屬屬離子；；要作本本項檢查查的除有有特殊要要求外，，應(yīng)局限限于每日日劑量在在0.5g或或以上，，并長期期給藥的的品種，，不要作作為對藥藥品質(zhì)量量的普遍遍要求。。一般有四四種測定定方法：：第一法為為最常用用的方法法，一般般用于水水溶性藥藥物；在在水中不不溶的可可改用乙乙醇。第二法適適用于不不溶于水水或乙醇醇的藥物物，或因因自身有有顏色，，可取熾熾灼殘渣渣項下遺遺留的殘殘渣進行行檢查。。第三法是在堿堿性條件下，，用硫化鈉試試液作為顯色色劑的檢查方方法，主要用用于溶解于堿堿而不溶于酸酸的有機藥物物的檢查。第四法為微孔孔薄膜法，可可避免供試品品原有顏色的的干擾，靈敏敏度高，含鉛鉛0.5––5ug的的梯度明顯顯，取用量中中的pb宜在在2–4ug，可推推廣應(yīng)用。10、硒或砷砷鹽硒和砷均為毒毒性雜質(zhì)，可可按中國藥典典現(xiàn)行版附錄錄規(guī)定的方法法，進行檢測測。硒一般需采用用氧瓶燃燒法法進行有機破破壞后，用分分光光度法，，與對照品溶溶液對照進行行檢測。砷鹽有二種測測定法，第一一法為古蔡氏氏法。對于具具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)構(gòu)的有機藥物物，因砷有可可能以其價鍵鍵結(jié)合在雜環(huán)環(huán)分子中，需需經(jīng)有機破壞壞后檢查，第第二法為二乙乙基二硫代氨氨基甲酸銀比比色法，不僅僅咳用于限度度檢查，也可可用作微量砷砷鹽測定。對對于一些外用用藥或藥量較較少的口服藥藥，可少用此此項檢查。11、安全性性試驗藥品中存在的的某些痕量雜雜質(zhì)，可對人人體產(chǎn)生特殊殊的生理作用用，抗生素藥藥品或供注射射用原料藥，，必要性應(yīng)檢檢查異常毒性性、熱原或細細菌內(nèi)毒素、、過敏性雜質(zhì)質(zhì)、降壓物質(zhì)質(zhì)與無菌等項項。綜上所述，藥藥品純度檢驗驗，包括的內(nèi)內(nèi)容眾多，在在進行藥品質(zhì)質(zhì)量研究時可可根據(jù)研制藥藥物的性質(zhì)及及要求，進行行擇要的考察察。除用文字字記述外，也也可列表說明明，如表4、、表5、表6。表4檢查項目測定數(shù)據(jù)

批號020115020116020117020118項目溶液澄清度澄清相當于1號相當于2號相當于1號標準比濁液標準比濁液標準比濁液酸度pH4.574.734.354.27氯化物100ppm120ppm80ppm50ppm熾灼殘渣0.9%0.02%0.05%0.08%吡啶100ppm50ppm80ppm60ppm干燥失重1.5%0.8%0.94%1.2%有關(guān)物質(zhì)0.83%0.45%0.67%0.33%(HPLC)表5異構(gòu)體分離的色譜條件篩選因素色譜柱流動項柱溫結(jié)果圖號1A手性色譜柱乙腈一水室溫拖尾因子(55:45)分別為0.4,0.5pH3.0分離度0.52A手性色譜柱乙腈一水15℃拖尾因子(60:40)分別為0.6,0.8pH3.0分離度0.93A手性色譜柱乙腈一水30℃拖尾因子(60:40)分別為1.0,1.2Ph3.0分離度1.9表6降解破壞性試驗測定結(jié)果條件降解方法結(jié)果圖號1A取供試品溶液2ml,加2%氫氧化鈉主峰與3個雜質(zhì)峰分離溶液10ml,室溫放置10小時2A取供試品溶液2ml,加1%鹽酸主峰與所有雜質(zhì)峰分離溶液10ml,室溫放置6小時3A取供試品溶液2ml,加濃過氧化氫主峰與5個雜質(zhì)峰分離2ml,室溫放置8小時4A供試品溶液5ml,于100℃水浴主峰與雜質(zhì)峰基本分離加熱4小時5A供試品溶液10ml,于紫外光主峰與3個雜質(zhì)峰分離254nm下照射18小時3.167