藥物化學(xué)第九章

第九章化學(xué)治療藥Chemotherapeuticagents人民衛(wèi)生出版社第九章化學(xué)治療藥Chemotherapeuticagents抗結(jié)核藥物

2抗病毒藥物

4磺胺類藥物及抗菌增效劑

33喹諾酮類抗菌藥31本章主要內(nèi)容抗真菌藥物5抗寄生蟲藥

67第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagentsPiromidicacid

ChloroquineNalidixicacid一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無作用。其活性中等，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征抗菌活性增強(qiáng)?？咕V也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽(yáng)性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的7位引入哌嗪基團(tuán)

和6位氟一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述cinoxacin

pipemidicacid

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents1980年，Kyorin公司的研究員將pipemidicacid中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（norfloxacin）。它顯示抗革蘭陽(yáng)性菌活性和高于先前藥物的革蘭陰性菌活性，但是由于在血清和組織中較低的濃度和組織中較低濃度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治療。第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，6位引入的氟原子后來被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述第三代喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述ciprofloxacinofloxacin

pefloxacinenoxacin

rufloxacin

fleroxacin

lomefloxacin

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述levofloxacintemafloxacinsparfloxacinbalofloxacin第三代第四代喹諾酮類抗菌藥物具有更新穎和更復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，這些藥物明顯的增加了抗革蘭陽(yáng)性活性，特別是抗厭氧菌活性，一些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征也有明顯的改善。

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents喹諾酮類抗菌藥通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓?fù)鋵W(xué)反應(yīng)，DNA回旋酶創(chuàng)建負(fù)超螺旋，這有助于在復(fù)制過程中穩(wěn)定DNA的分離、防止過量和非模版的雙連卷曲。細(xì)菌DNA回旋酶由四個(gè)亞A亞基，即兩個(gè)A和兩個(gè)B聚體組成，A亞基由基因gyrA控制，B亞基由基因gyrB控制。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagentsDNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA回旋霉與細(xì)菌的環(huán)狀DNA結(jié)合，DNA回旋酶的A亞基使DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產(chǎn)生正超螺旋的DNA，隨后在B亞基的介導(dǎo)下使ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負(fù)超螺旋，喹諾酮類抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，使DNA回旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制(A)DNA螺旋酶四聚體與DNA扭曲鏈結(jié)合，

A亞基(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中(B)在B亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這時(shí)在DNA中存在一個(gè)暫時(shí)雙連切斷(C)DNA片斷通過此切口(D)DNA通過后，切口被封上

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV兩者都屬于相同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV也由四個(gè)亞基組成，即兩個(gè)parC和個(gè)parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂

二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團(tuán)替代以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。（2）B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。1.結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents（3）1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。

1位N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)。（4）2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)1位和3位取代基立體構(gòu)象的要求所致。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents（5）5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛π鍵提供電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。（6）6位不同的取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents（7）7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。（8）8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系2.結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系

喹諾酮類藥物通常的毒性：①喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對(duì)婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用；②光毒性；③藥物相互反應(yīng)（與P450）；④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性，增加毒性（與GABA受體結(jié)合）、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒性都與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。

三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系2.結(jié)構(gòu)與藥物代謝的關(guān)系

（1）7位取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加。將8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高（2）食物能延緩其吸收，由于可與金屬離子絡(luò)合，因而此類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時(shí)服用。（3）多數(shù)喹諾酮類抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物。哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少。（4）喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其pKa在6~8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所有的pH范圍內(nèi)的脂水分配系數(shù)為2.9~7.6。

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物鹽酸環(huán)丙沙星ciprofloxacin化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物環(huán)丙沙星的合成

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物左氧氟沙星levofloxacinlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～128倍，levofloxacin較Ofloxacin相比的優(yōu)點(diǎn)為：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物1.異煙肼的發(fā)現(xiàn)

氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼1952年抗結(jié)核藥物研究的重點(diǎn)為合成具有—NH—CH＝S基團(tuán)的化合物。首先得到具有抗結(jié)核活性的藥物為氨硫脲（thioacetazone），由于對(duì)肝臟有一定毒性，將氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛縮氨硫脲）的氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲（isonicotinaldehydethiosemicarbazone），出乎意料地是其中間體isoniazid對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，并且為對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥物。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物2.異煙肼的衍生物異煙肼的肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性。R1上的氫取代有活性，若有取代基則無活性。R3和R2取代時(shí)應(yīng)保留活性。isoniazid與醛縮合生成腙。常見的isoniazid與醛縮合生成的腙藥用衍生物有異煙腙（isoniazone）、葡煙腙（glyconiazide）、丙酮酸異煙腙鈣（pyruvicacidcalciumftivazide）。其抗結(jié)核作用與isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能。異煙腙葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物3.對(duì)氨基水楊酸鈉的發(fā)現(xiàn)

對(duì)氨基水楊酸帕司煙肼1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的para-aminosalicylicacid。臨床上應(yīng)用其鈉鹽。對(duì)氨基水楊酸鈉（sodiumaminosalicylate）para-aminosalicylicacid，它的作用機(jī)制為與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖。當(dāng)para-aminosalicylicacid與isoniazid共服時(shí)，發(fā)現(xiàn)它能減少異煙肼乙?；磒ara-aminosalicylicacid作為乙?；牡孜?，這樣增加isoniazid在血漿中的水平，那些迅速乙?；幕颊?，para-aminosalicylicacid的這種作用顯得有實(shí)用價(jià)值。para-aminosalicylicacid的主要代謝物為氨基的乙?；镆约棒然c葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合體。para-aminosalicylicacid主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥物不耐受時(shí)使用?；诖它c(diǎn)將sodiumaminosalicylate與isoniazid制成復(fù)合物，為帕司煙肼（pasiniazid）。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物4.鹽酸乙胺丁醇的發(fā)現(xiàn)運(yùn)用隨機(jī)篩選方法得到抗結(jié)核藥物為鹽酸乙胺丁醇（ethambutolhydrochloride）。其分子中含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。ethambutolhydrochloride的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物，此反應(yīng)可用于鑒別。而且，ethambutolhydrochloride的抗菌機(jī)制則是可能與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA的合成。該藥在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原形由尿排出，僅10%~15%以代謝物形式排出。主要用于治療對(duì)isoniazid、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與isoniazid、鏈霉素合用。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物5.其他抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫異煙胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，因?yàn)槭菬燉０返目勾x產(chǎn)物，所以起到抗結(jié)核作用。盡管吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，因此吡嗪酰胺已經(jīng)成為不可缺少的抗結(jié)核藥物。乙硫異煙胺ethionamide為二線抗結(jié)核藥物，二線抗結(jié)核藥物一般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線藥物。ethionamide為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺（prothionamide），兩者對(duì)結(jié)核桿菌都具有較好的活性。ethionamide的作用機(jī)制與isoniazid類似，被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶——過氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。ethionamide可與isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。異煙肼isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼

4-pyridinecarboxylicacidhydrazide第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的理化性質(zhì)1.isoniazid可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；在pH7.5時(shí)，生成兩分子螯合物。2.微量金屬離子的存在可使isoniazid溶液變色，故配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的理化性質(zhì)3.在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。4.isoniazid分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?。本品與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的作用機(jī)制第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的代謝第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼（isoniazid）的合成isoniazid的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合得isoniazid。

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）鏈霉素（streptomycin）

卡那霉素（kanamycin）

利福霉素（rifamycins）

卷曲霉素（capreomycin）紫霉素（viomycin）

環(huán)絲氨酸（cycloserin）

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）1.利福霉素的基本結(jié)構(gòu)

利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）2.利福霉素的結(jié)構(gòu)改造

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）3.利福霉素的作用機(jī)制

利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶（DNA-dependentRNApolymerase，DDRP）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，從而在細(xì)菌合成RNA時(shí)，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸，此類抗生素的作用靶點(diǎn)為RNA多聚酶的β-亞單位。來自其他細(xì)胞的RNA多聚酶不與其結(jié)合，故對(duì)其RNA合成沒有影響。DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已經(jīng)表明，rifampin萘核π-π鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了rifampin對(duì)DDRP的鍵合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了rifampin對(duì)DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對(duì)RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性，其耐藥均在RNA多聚酶基因rpoB的507~503編碼突變。

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）4.利福霉素的構(gòu)效關(guān)系

（1）在rifamycin的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。（2）這些基團(tuán)在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物無活性。（4）在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。（5）將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。利福平rifampin第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的理化性質(zhì)1.鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末，經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的pH為4~6.5。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。2.rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪兩個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)。

1.rifampin在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收。應(yīng)空腹服用。2.rifampin體內(nèi)主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成脫乙?；Ｃ顾?，它雖然仍有抗菌活性，但僅為rifampin的1/8~1/10。在尿中發(fā)現(xiàn)去乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物。rifampin的另一個(gè)代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比rifampin低。3.rifampin是酶的誘導(dǎo)劑，會(huì)增強(qiáng)代謝活性，促進(jìn)水解。因此，最初兩周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時(shí)間后，血藥濃度即能相對(duì)穩(wěn)定。4.代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的代謝化學(xué)第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的代謝化學(xué)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamideprontosilprontosilsoluble一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristssulfacetamidesulfathiazolesulfadiazinesulfamethoxazole二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields學(xué)說認(rèn)為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（p-aminobenzoicacid，PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用，PABA是葉酸（folicacid）的組成部分，folicacid為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridinephosphate）及谷氨酸（glutamicacid）或二氫蝶啶焦磷酸酯與對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamicacid，PABG）合成二氫葉酸（dihydrofolicacid，F(xiàn)AH2）。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸（tetrahydrofolicacid，F(xiàn)AH4），為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists三、磺胺類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists（1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基團(tuán)，否則無效。（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；?，也可以是芳香雜環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。四、藥物化學(xué)的抗代謝學(xué)說第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethalsynthesis），從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理（bioisosterism）。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中。四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶sulfadiazine化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

4-amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物磺胺嘧啶第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。與硝酸銀溶液反應(yīng)則生成磺胺嘧啶銀（sulfadiazinumargenticum），具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用。類似藥物還有磺胺嘧啶鋅（sulfadiazinezinc），用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。

磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅sulfadiazinumargenticumsulfadiazinezinc四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺甲zaozi002唑sulfamethoxazole化學(xué)名：N-（5-甲基-3-異zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺

（5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists甲氧芐啶trimethoprim化學(xué)名：5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺

5-[（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl]-2，4-pyrimidinediamine

四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物甲氧芐啶的合成第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs抗真菌抗生素1唑類抗真菌藥物

2其他抗真菌藥物

3

真菌在自然界大量存在，大多數(shù)存在于土壤或動(dòng)、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過程中起到重要的作用。真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、黏膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的黏膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。一、抗真菌抗生素第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs

抗真菌抗生素

12345非多烯類抗真菌抗生素

多烯類抗真菌抗生素

灰黃霉素（griseofulvin）西卡寧（siccanin）

制霉菌素（nystatin）兩性霉素B（amphotericinB）曲古霉素（trichomycin）

二、多烯類抗真菌抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs1.分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)，且連有一個(gè)氨基糖。2.多烯類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含碳數(shù)目為12～14及35～37的大環(huán)內(nèi)酯類，有獨(dú)特的親水和親脂區(qū)域。親水區(qū)包含幾個(gè)醇，一個(gè)羧酸，通常還有一個(gè)糖。親脂區(qū)包括由4～7個(gè)共軛雙鍵構(gòu)成的部分藥效團(tuán)。共軛雙鍵的數(shù)目與其在體外的抗真菌活力直接相關(guān)，而與它對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性成反相關(guān)。3.多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。因結(jié)構(gòu)中含有共軛多烯基團(tuán)，此類藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，可被光、熱、氧等迅速破壞。4.臨床使用的靜脈注射用amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴(yán)重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質(zhì)復(fù)合制劑后，其腎毒性已經(jīng)降低許多，具有很好的耐受性三、多烯類抗真菌抗生素的作用機(jī)制第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原體外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇競(jìng)爭(zhēng)多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，多烯類抗生素可以使其對(duì)含有麥角甾醇囊的親和力大于對(duì)含有膽固醇囊親和力的10倍。

四、多烯類抗真菌抗生素的典型藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs制霉菌素nystatin兩性霉素BamphotericinB

五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征分子中有含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子的一個(gè)五元芳香環(huán)。并通過N1連接到一個(gè)側(cè)鏈上，在側(cè)鏈至少含一個(gè)芳香環(huán)。依據(jù)分子中含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子1．咪唑類抗真菌藥物

克霉唑益康唑咪康唑噻康唑clotrimazoleeconazolemiconazolesertaconazole五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs咪唑類抗真菌藥物

優(yōu)點(diǎn)：克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）和咪康唑（miconazole）體外有較高的活性，有廣譜的抗真菌病原體作用，對(duì)白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。缺點(diǎn)：雖然局部使用效果較好。但在體內(nèi)很快代謝失活，口服或靜脈注射給藥時(shí)，因口服生物利用度較低及較差的持續(xù)性血漿濃度，加之靜脈給藥時(shí)產(chǎn)生較高的毒副作用，另外該類藥物親脂性比較強(qiáng)，和血漿蛋白有較高的鍵合能力，從而造成血液中游離的活性藥物濃度比較低，使上述藥物難以治療深度真菌感染。措施：以提高代謝穩(wěn)定性、降低親脂性為目標(biāo)對(duì)該類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。對(duì)噻康唑（sertaconazole）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在其結(jié)構(gòu)中引入了含有極性基團(tuán)的烷基、苯基和雜環(huán)替代氯代噻吩結(jié)構(gòu)，以降低化合物的親脂性，得到第一個(gè)可口服的咪唑類抗真菌藥物酮康唑（ketoconazole）。五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs咪唑類抗真菌藥物

酮康唑ketoconazole

伊曲康唑itraconazoleketoconazole對(duì)代謝比較穩(wěn)定，口服生物利用度較好，親脂性也比較低，而產(chǎn)生較高的血濃度。但是大部分ketoconazole也還是被代謝，約有<1%的未變化的藥物從尿中排出，與血漿蛋白的鍵合能力比較高，僅有<1%的是游離形式。ketoconazole較其他咪唑類抗真菌藥物的優(yōu)點(diǎn)在于，既可以用于淺表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可治療真菌病又可治療內(nèi)臟真菌病。氟康唑（fluconazole），五、唑類抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs三氮唑類抗真菌藥物

氟康唑（fluconazole），具有廣泛的抗真菌譜，口服和靜脈注射對(duì)各種動(dòng)物真菌感染有效。體外無活性，但體內(nèi)抗真菌活性是ketoconazole的5~20倍。伊曲康唑（itraconazole）是繼氟康唑后上市的另一個(gè)三唑類抗真菌藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與酮康唑基本相似，但在體內(nèi)、外抗真菌作用酮康唑強(qiáng)。除了能治療芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病外，對(duì)煙曲霉也有抑制作用。伊曲康唑口服吸收好，脂溶性比較強(qiáng)，在體內(nèi)某些臟器，如肺、腎及上皮組織中濃度較高。但是與蛋白結(jié)合率較高。伊曲康唑在體內(nèi)半衰期約為20h。用藥2~4周后半衰期約為30h，在體內(nèi)代謝產(chǎn)生羥基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更強(qiáng)，但半衰期比伊曲康唑短。

氟康唑（fluconazole）五、唑類抗真菌藥物的作用機(jī)制第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs甾醇是構(gòu)成真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的重要成分，同時(shí)對(duì)細(xì)胞膜上酶和離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能執(zhí)行起著重要的作用。真菌與哺乳動(dòng)物之間的區(qū)別是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的甾醇是膽固醇，而真菌中則是麥角甾醇。所有的唑類藥物都通過抑制14α-去甲基化來抑制麥角甾醇的生物合成。唑類藥物的N原子可以與真菌CYP450酶的輔基亞鐵血紅蛋白上的亞鐵離子形成絡(luò)合鍵，唑類抗真菌藥的其余部分與輔基蛋白結(jié)合并相互作用，抑制了CYP450酶的脫14α-甲基過程，其結(jié)果是使聚集到真菌細(xì)胞膜的甾醇依然帶有甲基基團(tuán)。這些甾醇沒有正常的麥角甾醇所具有的準(zhǔn)確的形狀和物理特性，導(dǎo)致膜的滲透性改變，發(fā)生泄漏，并使膜中蛋白的功能失常，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。六、唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs（1）分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必需的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅蛋白鐵原子形成配位鍵，競(jìng)爭(zhēng)抑制酶的活性，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。比較咪唑和三氮唑類化合物可以發(fā)現(xiàn)三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。（2）氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。（3）Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的4位取代基有一定的體積和電負(fù)性，苯環(huán)的2位有電負(fù)性取代基對(duì)抗真菌活性有利。（4）R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大，其中活性最好的有兩大類——R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，該類藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但由于體內(nèi)治療時(shí)肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥；R1為醇羥基，代表性藥物為fluconazole，該類藥物體外無活性，但體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。（5）該類化合物的立體化學(xué)：氮唑類抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格，情況是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇類化合物中，（1R，2R）立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。

七、唑類抗真菌藥物的典型藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs化學(xué)名：a-（2，4-二氟苯基）-a-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇

a-（2，4-difluorophenyl）-a-（1H-1，2，4-triazol-1-ylmethyl）-1H-1，2，4-triazole-1-ethanol氟康唑fluconazolefluconazole是以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點(diǎn)。fluconazole對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。fluconazole對(duì)真菌的細(xì)胞色素P450有高度的選擇性，它可使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)蓄積，起到抑制真菌的作用。fluconazole在尿中大量以原形排泄，胃的酸性并不影響其吸收。fluconazole口服吸收可達(dá)90%?？崭狗?，1~2h血藥濃度達(dá)峰值，其t1/2約為30h，在所有體液、組織中、尿液及皮膚中的藥物濃度為血漿濃度的10倍，在唾液、痰、指甲中的濃度與血漿濃度相近，腦脊液中濃度低于血漿，為0.5~0.9倍。七、唑類抗真菌藥物氟康唑的性質(zhì)和藥代第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs七、唑類抗真菌藥物氟康唑的合成第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs八、其他抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs

萘替芬特比萘芬布替萘芬naftifineterbinafinebutenafine烯丙胺類抗真菌藥物對(duì)真菌的角鯊烯氧化酶有高度選擇性抑制作用，使真菌細(xì)胞膜形成過程中的角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)受阻，破壞真菌細(xì)胞膜的生成，進(jìn)而產(chǎn)生殺死或抑制真菌作用八、其他抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs1981年發(fā)現(xiàn)了萘替芬（naftifine）為烯丙胺類結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于clotrimazole和econazole，治療白色念珠菌病效果同clotrimazole。由于其良好的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特征，而受到重視。特比萘芬（terbinafine）抗真菌活性更高、毒性更低。與萘替芬相比，其抗菌譜更廣，抗真菌作用更強(qiáng)，安全、毒性低、副作用小，不僅可以外用，還可以口服。其藥物作用機(jī)制與萘替芬相同，都是角鯊烯環(huán)氧化酶的抑制劑。布替萘芬（butenafine）則對(duì)發(fā)癬菌、小孢子菌和表皮癬菌等皮膚真菌具有較強(qiáng)的作用。且經(jīng)皮膚、角質(zhì)層滲透迅速，潴留時(shí)間長(zhǎng)，24h仍可保留高濃度。八、其他抗真菌藥物第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs阿莫羅芬amorolfine

阿莫羅芬（amorolfine）對(duì)曲霉和青酶等非著色絲狀菌以外的所有致病真菌表現(xiàn)很好的抗菌活性，其中對(duì)皮膚真菌和糠秕馬色氏霉菌最為敏感（MIC為0.428μg/ml）。在涂抹指甲后很容易向指甲擴(kuò)散，并保持長(zhǎng)時(shí)間的抗真菌作用。托萘酯托西拉酯利拉萘酯tolnaftateolciclateliranaftate第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

1影響病毒核酸復(fù)制的藥物

2影響核糖體轉(zhuǎn)錄的藥物

3

病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體，病毒能利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖，病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)。病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，某些病毒又極易變異。理想的抗病毒藥物應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝，但遺憾的是至今還沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的。許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

1．金剛烷胺類

amantadine在臨床上能有效預(yù)防和治療所有A型流感毒株，尤其是亞洲流感病毒A2型毒株，另外對(duì)德國(guó)水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。在體外和動(dòng)物模型中，對(duì)人體不同亞型的原型A流感病毒也有抑制作用。一旦給予amantadine，在48h內(nèi)對(duì)由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，而對(duì)B型流感病毒引起的呼吸道感染則無效。該藥口服可很好地吸收，而且可通過血腦屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，約90%的藥物以原形從腎排泄，主要從腎小管排泄。此藥在胃功能正?；颊唧w內(nèi)t1/2為15～20h，至今尚無amantadine的代謝產(chǎn)物的有關(guān)報(bào)道。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒復(fù)制過程的關(guān)鍵酶。神經(jīng)氨酸酶可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其他的宿主細(xì)胞。流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過抑制NA，能有效地阻斷流感病毒的復(fù)制過程，對(duì)流感的預(yù)防和治療發(fā)揮重要的作用。

雖然DANA與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合能力比唾液酸對(duì)神經(jīng)氨酸酶高約1000倍，但對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特異性很差，在流感病毒動(dòng)物模型中的研究效果也不理想。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

根據(jù)流感病毒神經(jīng)氨酸酶與唾液酸結(jié)合的X-衍射晶體結(jié)構(gòu)，并利用分子模型計(jì)算和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，得到了第一個(gè)上市的藥物扎那米韋（zanamivir）。zanamivir可以特異性地抑制A、B型流感病毒神經(jīng)氨酸酶，阻止子代病毒從感染細(xì)胞表面釋放，防止病毒呼吸擴(kuò)散，從而抑制流感病毒的復(fù)制。但是zanamivir由于分子本身的極性很大，口服給藥的生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。在zanamivir的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了全碳六元環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物奧司他韋（oseltamivir）。

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

扎那米韋奧司他韋

DANAzanamiviroseltamivir第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

磷酸奧司他韋oseltamivirphosphate化學(xué)名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽（3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylicacidethylesterphosphate

（a）唾液酸與NA的相互作用（b）GS4071與NA的相互作用唾液酸和GS4071與NA的相互作用

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

根據(jù)NA在水解神經(jīng)氨酸-糖蛋白復(fù)合物時(shí)，形成穩(wěn)定的趨于平坦的含正電荷的氧離子六元環(huán)過渡態(tài)的假說，考慮到含有氧正離子的六元環(huán)和環(huán)己烯環(huán)是電子等排體，zanamivir結(jié)構(gòu)中二氫吡喃羧酸的化學(xué)和酶穩(wěn)定性要比環(huán)己烯基羧酸差，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一類全碳六元環(huán)己烯羧酸的衍生物。在研究過程中發(fā)現(xiàn)，zanamivir的C4位連有一個(gè)胍基，有較強(qiáng)的親水性，口服生物利用度較差，只能鼻腔或吸入性給藥。因此在進(jìn)行新結(jié)構(gòu)類型化合物研究時(shí)，需要充分考慮親脂性和水溶性之間的平衡，用極性較小的氨基代替高極性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一個(gè)甘油基，這一基團(tuán)也是一個(gè)極性基團(tuán)，通過分析唾液酸和NA相互作用的模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，這一甘油基中C7位的羥基和酶之間沒有直接作用，而C8的碳原子與酶可以發(fā)生疏水性作用，因此用烷氧基來代替甘油基，一方面可以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度，使之與氧離子六元環(huán)過渡態(tài)更接近。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成得到新的NA抑制劑GS4071。唾液酸和GS4071與NA的相互作用。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

GS4071有較強(qiáng)的抑制NA的活性，但和zanamivir一樣口服生物利用度較低，將GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可達(dá)80%。oseltamivir口服后很容易經(jīng)腸胃道吸收，進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟經(jīng)酯酶的代謝迅速轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物GS4071，產(chǎn)生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前藥。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的典型藥物

奧司他韋的代謝

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

二、干擾病毒核酸復(fù)制的藥物

正常細(xì)胞被病毒感染后，成為病毒繁殖的場(chǎng)所，病毒的基因組和蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)大量地合成，從而導(dǎo)致全身性疾病。因此干擾病毒的核酸復(fù)制就可以抑制病毒的繁殖，這類藥物主要是通過選擇性地抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的RNA和DNA的合成。1．核苷類核苷類抗病毒藥物的作用是基于代謝拮抗的原理，主要有嘧啶核苷類化合物和嘌呤核苷類化合物

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類

阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷類抗病毒藥物。vidarabine是由鏈霉菌（Streptomycesantibioticus）的培養(yǎng)液中提取得到的天然化合物，也可以通過全合成制備。vidarabine具有抗單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）作用，臨床上用以治療單純皰疹病毒性腦炎和免疫缺陷患者的帶狀皰疹和水痘感染。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，可用其來治療病毒性乙型肝炎。

vidarabine經(jīng)靜脈滴注給藥，進(jìn)入體內(nèi)后迅速被血液中的腺苷脫氨酶脫氨生成阿拉伯糖次黃嘌呤。脫氨產(chǎn)物的抗病毒作用比vidarabine作用弱。鑒于腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而喪失活性。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗藥性等缺點(diǎn)，針對(duì)這些缺點(diǎn)制備aciclovir的前藥地昔洛韋（desciclovir）和伐昔洛韋（valaciclovir）。地昔洛韋在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進(jìn)入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為aciclovir。伐昔洛韋是aciclovir的纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內(nèi)經(jīng)腸壁或肝臟代謝生成aciclovir，繼而轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用，較aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類

更昔洛韋（ganciclovir）可以看成是具有C3′-OH和C5′-OH的開環(huán)脫氧鳥苷衍生物。其作用機(jī)制和aciclovir相似。ganciclovir對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）的作用比aciclovir強(qiáng)，在抗腦脊髓炎和腸道炎方面療效顯著。本品對(duì)病毒胸苷激酶的親和力比aciclovir高，因此對(duì)耐aciclovir的單純皰疹病毒仍然有效。但是ganciclovir的毒性比較大，臨床上主要用于治療巨細(xì)胞病毒引起的嚴(yán)重感染。

噴昔洛韋（penciclovir）是ganciclovir的電子等排體，與aciclovir有相同的抗病毒譜。ganciclovir同樣也是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而發(fā)揮作用，該化合物的三磷酸酯穩(wěn)定性比aciclovir三磷酸酯的穩(wěn)定性高，且在病毒感染的細(xì)胞中濃度也較高。和aciclovir相比，ganciclovir在停藥后仍可保持較長(zhǎng)時(shí)間的抗病毒活性，而aciclovir停藥后其抗病毒活性會(huì)迅速消失。

泛昔洛韋（famciclovir）是penciclovir的前體藥物。盡管penciclovir對(duì)單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）以及水痘帶狀皰疹病毒有較高的活性，但其生物利用度較低。在尋找其高生物利用度藥物時(shí)，得到6-去氧噴昔洛韋的雙乙?；锓何袈屙f。famciclovir口服后在胃腸道和肝臟中迅速被代謝產(chǎn)生penciclovir，生物利用度可達(dá)77%第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋ganciclovirpenciclovirfamciclovir第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類西多福韋cidofovir

阿德福韋adefovir西多福韋（cidofovir）是合成的胞嘧啶非環(huán)狀核苷類衍生物，以單磷酸酯形式存在，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)宿主細(xì)胞的酶將其轉(zhuǎn)化為活化的西多福韋二磷酸酯而發(fā)揮作用。cidofovir對(duì)痤瘡病毒HSV-1、HSV-2、VZV、CMV及EBV有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)耐aciclovir的HSV病毒株和耐ganciclovir的病毒株也有效。cidofovir最大的副作用是會(huì)引起腎小管損傷而產(chǎn)生腎毒性。阿德福韋（adefovir）是腺嘌呤的非環(huán)狀核苷衍生物，對(duì)嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用，對(duì)lamivudine（3TC）耐藥的病毒變異株有較好的抑制作用，可補(bǔ)充或替代對(duì)3TC耐藥株的治療，且兩者之間不產(chǎn)生交叉耐藥性。臨床上用于治療慢性乙型肝炎，對(duì)晚期AIDS患者能延長(zhǎng)其存活時(shí)間，且無致畸、誘變、致癌及胚胎毒性。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物阿昔洛韋

aciclovir化學(xué)名：9-（2-羥乙氧基甲基）鳥嘌呤

2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy）methyl]-6H-purin-6-oneaciclovir作用于酶-模板復(fù)合物，在病毒和宿主之間具有很高的選擇性，是一個(gè)很好的抗病毒前藥靶向作用的例子。aciclovir只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷（在未感染的細(xì)胞中不被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化），而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式，才能發(fā)揮其干擾病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的細(xì)胞內(nèi)。由于它的部位專一活化，aciclovir對(duì)皰疹病毒有很高的治療活性，對(duì)腺病毒無活性，對(duì)未感染的宿主細(xì)胞僅有很低的活性。除部位專一活化外，靶向作用的另一個(gè)重要因素是生物轉(zhuǎn)化得到的三磷酸核苷有高極性，導(dǎo)致藥物駐留在作用部位。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

1．核苷類典型藥物aciclovir的代謝2．核苷類典型藥物aciclovir的合成第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林

利巴韋林ribavirin化學(xué)名：1-環(huán)丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺

1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林作用機(jī)制

咪唑酰氨核苷（AICAR）的類似物。與鳥苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性，若將本品的酰胺基團(tuán)旋轉(zhuǎn)后和腺苷的空間結(jié)構(gòu)也有很大的相似性。因此在細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化。利巴韋林一磷酸酯可以抑制單磷酸次黃嘌呤核苷（IMP）脫氫酶，從而抑制了GMP的生物合成。利巴韋林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鳥嘌呤化和末端鳥嘌呤殘基的N7甲基化，并且與GTP和ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制RNA聚合酶。

利巴韋林可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥苷（GMP）生物合成前體氨基第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林構(gòu)效關(guān)系①將結(jié)構(gòu)中的1，2，4-三氮唑雜環(huán)變?yōu)?，2，3-三氮唑雜環(huán)，或?qū)﹄s環(huán)進(jìn)行取代，或?qū)μ腔糠诌M(jìn)行修飾均會(huì)導(dǎo)致抗病毒活性降低或喪失。把糖基部分變成2′-脫氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基和5′-脫氧-5′-取代-b-D-呋喃核糖基都會(huì)導(dǎo)致活性喪失；②對(duì)3位伯酰胺基進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椏杀Ａ羝淇共《净钚?，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲?；难苌?、1，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，且體內(nèi)毒性降低；③利巴韋林-5′-單磷酸、利巴韋林-3′，5′-環(huán)磷酸酯、2′，3′，5′-三-O-乙?；苌镆脖憩F(xiàn)獨(dú)特的抗病毒活性，盡管2′，3′，5′-三-O-乙?；苌锏捏w外抗病毒活性較弱。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

2．非核苷類典型藥物利巴韋林合成其他非核苷類藥物

膦甲酸膦甲酸鈉膦乙酸phosphonoformicacidfoscarnetsodiumphosphonoaceticacid

PFA和PAA可看作是焦磷酸的類似物，直接結(jié)合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，還可以抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒，用于治療艾滋病的綜合征。三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋?。ˋIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當(dāng)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會(huì)利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病毒基因通過gag、pol、env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。這種gag和pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。1．逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（inhibitorsofreversetranscriptase）

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

逆轉(zhuǎn)錄酶是艾滋病病毒復(fù)制過程中的一個(gè)重要酶，在正常情況下，人類細(xì)胞中無此酶存在，而在動(dòng)物的研究過程中發(fā)現(xiàn)對(duì)該酶具有抑制作用的抑制劑，從而使研究以逆轉(zhuǎn)錄酶為作用靶的抗艾滋病藥物成為可能。

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

合成HIV的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）結(jié)合，抑制RT的作用，阻礙前病毒的合成。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

1964年齊多夫定（zidovudine）作為一個(gè)抗癌藥物首次被合成，后來被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。1984年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫缺陷病毒（humanimmuno-deficiencyvirus，HIV）有抑制作用。1987年被批準(zhǔn)作為第一個(gè)抗艾滋病病毒藥物上市。zidovudine為脫氧胸苷（dT）C3′-位的羥基被疊氮基取代的類似物，它由一對(duì)蘇型和赤型異構(gòu)體組成,由于蘇型異構(gòu)體不能進(jìn)行磷酸化，因而沒有活性。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖環(huán)上3′位的—CH2—被電子等排體—S—取代得到的硫代胞苷化合物。有β-D-（+）及β-L-（－）兩種異構(gòu)體，都具有較強(qiáng)的抗HIV-1的作用。但其β-L-（－）的異構(gòu)體對(duì)胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨基作用有拮抗作用。其作用機(jī)制和zidovudine相似，在細(xì)胞內(nèi)生成三磷酸酯而發(fā)揮活性。lamivudine對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用。本品抗病毒作用強(qiáng)而持久，且能提高機(jī)體免疫功能。本品還具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可達(dá)72%~95%。臨床上可單用或與AZT合用治療病情惡化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性比其他幾個(gè)核苷衍生物都小，這可能與其對(duì)線粒體DNA聚合酶抑制作用很小有關(guān)。但lamivudine的β-D-（+）異構(gòu)體骨髓毒性高出β-L-（－）異構(gòu)體10倍。第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

（1）核苷類：